Industria farmaceutica

1. Definitia Industriei farmaceutice, unitatea de productie farmaceutica ( CI, pg 1,3 )

-         industria farmaceutica

-         ramura a industriei;

-         preparare la scara mare

-         se obtin medicamente

-         prevenirea

-         diagnosticarea

-         curative

-         maladii

-         umane

-         animale(veterinare)

Intreprinderea farmaceutica (laborator de medicamente, uzina, fabrica)

-         Spatiul unde

-         un farmacist (persoana fizica)

-         o societate (persoana juridica)

-         prepara medicamente si produse parafarmaceutice

-         total

-         partial

-         3 categorii

-         fabrica total (partial) un medicament

-         conditioneaza un medicament

-         fabrica si conditioneaza un medicament

Unitatea de productie farmaceutica

ansamblu de spatii destinate

-         depozitare

-         fabricare

-         conditionare

-         ambalare

-         control

-         expediere

flux de materiale (calitate)

conditii

-         iluminate

-         aerisite

-         temperatura

-         umiditate

-         suprafete adecvate

-         speciale pentru toxice si stupefiante

2. Scopurile Industriei farmaceutice (CI, pg.1-2);

producerea de materii prime

-         sinteza chimica

-         fermentare

-         transformarea substantelor naturale

-         tehnici de inginerie genetica

purificarea si amestecarea substantelor

-         pentru obtinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice

-         control de calitate - inalt

prepararea de substante medicamentoase si auxiliare pentru obtinerea de produse finite

  medicamente care nu necesita conditii foarte riguroase de sterilitate

-         siropuri

-         comprimate

-         solutii

-         capsule

-         unguente

-         supozitoare

  medicamente care necesita conditii foarte riguroase de sterilitate

-         medicamente parenterale

-         colire

conditionarea si ambalarea produselor farmaceutice plecand de la productia "in vrac"

3. Caracteristicile Industriei de medicamente, conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca
unitatea de productie (CI, pg.2-3,4->conceptia globala);

Caracteristici ale industriei de medicamente

natura productiei (exigente de calitate)

-         comparabila cu industria nucleara si cea spatiala ca

-         nivel al criteriilor

-         complexitate a criteriilor

-         prepararea de:

-         medicamente

seruri, vaccinuri

-         pansamente (produse parafarmaceutice)

-         produse destinate diagnosticului

-         produse conform FR

intreprinderi autorizate de Ministerul Sanatatii (Ministerul Muncii, Industriei si Mediului)

materiile prime

  de natura animala (vegetala)

-         colectare

-         stocare

-         control

  substante chimice minerale

-         aprovizionare specifica minereurilor

  substante organice de sinteza

-         scumpe

-         frecvent periculoase

-         securitate

-         supraveghere (toxice, stupefiante)

forme de prezentare

  multiple cai de aplicare

  varsta

-         varsta ( copil, adult)

-         forme farmaceutice

  aparate si tehnologii diferite - complexitatea productiei

Productia de medicamente

  Ansamblu de operatii

  Transformarea materiilor prime si auxiliare in medicamente

  Forme farmaceutice pentru asigurarea

-         Activitatii

-         Tolerantei

-         Compozitiei constante

-         Stabilitate

Substantele auxiliare (rol important), influenteaza

-         Calitatea produsului

-         Efectul terapeutic

-         Biodisponibilitatea

-         Modifica modul de preparare

Materiale de conditionare

  Trebuie sa asigure

  Stabilitatea

  Conservarea

  Eficacitatea

  Capacitatea

-         Posologia

-         Durata tratamentului

  Specificitate individuala (diferita de cea a preparatului magistral)

-         Varsta

-         Maladie

-         Cronice - Timp indelungat

-         Model mic - verificarea tolerantei

-         Model mare - tratament de lunga durata

Rolul farmacistului in fabricarea si eliberarea medicamentului

Conceptia globala a unei Intreprinderi farmaceutice

Proiectarea este influentata de

  Reglementari - recomandari

-         Interne

-         internationale

  Tehnologiile

-         Numeroase

-         Complexe

-         Scumpe

-         Interdependente

  Calitatea medicamentului

  Randamentul

  Pretul de cost

  Echipamentul

  Tip

-         Automat

-         Semiautomat

  Determina alegerea

-         Postului de lucru

-         Circuitul de personal

-         Fluxul de materiale

-         Necesarul de fluide si energie

-         Conditiile de ambianta

-         Modalitatile de rezolvare a problemelor de securitate

-         Functionarea laboratoarelor de control

4. Etapele de conceptie ale unei uzine de medicamente (CI, pg.4-10);

Etapele de conceptie ale unei uzine de medicamente

Echipamentul de productie, modul de exploatare, de control, posturi de lucru

  Ce se va fabrica - echipamente - compartimentarea spatiului

-         Destinatia

-         Marimea

-         Modul de exploatare

  Posturile lucru si functionarea laboratoarelor de control

Organizarea administrativa tine cont de

  Ansamblul de procedee

  Sisteme de gestiune (nefinanciare)

  Circuitul personalului

  2 scheme

  1 atelier de asamblare (responsabilitate unica)

  ansamblu de mai multe ateliere

-         distincte

-         in functie de forma farmaceutica (moi, lichide, solide)

-         personal separat

Sistemul de logistica

  Rezolva problemele fluxului tehnologic

  Determina

  Gestiunea

  Manevrarea

  Sistemul de stocare

-         Rafturi (3-4 nivele, neinformatizat, 5000 m²)

-         sistemul Transtoker (15-20 nivele, automatizate, 1000 m²)

Necesarul de fluide, energie si conditii de ambianta

-         Ventilatie

-         Temperatura - 20°C±1°C

-         Umiditate - 40%±5%

-         Influenteaza pretul de cost

  Proiectarea cladirilor

  Fluxul de fabricare

  Caracteristicile formei farmaceutice

  Se intocmesc

-         Planuri

-         sectiuni

-         specificatii

  parametrii diversi

  norme de fabricare

  aspecte umane, sociale, ecologice

  securitatea industriala

-         sisteme speciale

- antifurt

- antifoc

- antiexplozie

-         asigurarea si intretinerea cladirilor

Elemente care genereaza calitatea medicamentelor

-         criteriile de calitate

-         definite in etapa de cercetare si dezvoltare - pilotul - ca cerinte industriale

 4 M

  Men (personal)

  Materials (materiale)

  Machinery (echipamente, instalatii, utilaje)

  Methods (procedee de fabricare)

 Personalul - organizare si formare

  Primordial

  Organigrama intreprinderii

  Principiile de organizare a serviciilor de

-         Productie

-         Marketing

-         Vanzare

  Stipuleaza in scris

-         Domeniile de responsabilitate

-         Campurile de activitate

Personalului i se aduce la cunostinta la angajare

-         definitia postului

-         functia

-         respectarea obligatiilor

  farmacistul responsabil de productie

-         sistem de formare a personalului prin cursuri periodice

Sectoarele de activitate ale unei uzine de medicamente

serviciul de contabilitate

  efectueaza

  evidenta

  calculul

  analiza

  controlul raporturilor de schimb intre

-         alocarea - finantarea

-         destinatia - provenienta

-         utilizarea - reproductia valorilor economice separate patrimonial concomitent cu prezentarea

-         situatiei

-         nete

-         financiare

  urmareste

  functionarea serviciilor

  avizeaza responsabilitatile lor

  contribuie la stabilirea planurilor de productie

  rezultatele obtinute

serviciul de logistica

  format din

-         sectia de aprovizionare

-         sectia de depozitare

  aprovizionarea

-         materiilor prime

-         articolelor de conditionare

  stocarea in zone de depozit

  stabileste planul de productie pentru serviciul de productie

  sectia de depozitare

-         livreaza materia prima (prin cantarire)

-         completeaza fisa de cantarire - pentru verificarea cantitatii livrate

-         a 2-a cantarire in sectorul de productie

serviciul de productie

  format din sectoare

-         de productie

-         de conditionare

  scop principal - organizarea buna a productiei prin respectarea tehnicilor si procedeelor pentru fiecare lot

  recomandari precise pentru

-         materia prima

-         articolele de conditionare

  alegerea furnizorilor

  receptia

  carantina

  controlul de conformitate

  stocajul

  punerea in lucru

  atelierul de productie

-         specific formei farmaceutice

-         in intregime automatizat

  atelierul de conditionare

  separat de cel de fabricare pentru evitarea erorilor datorate

-         varietatea operatiilor

-         numarul mare de produse

-         standardizarii

-         automatizarii

  exista numeroase recomandari in ceea ce priveste

-         conceptia articolelor (design-ul)

-         conceptia imprimatelor

-         fabricarea

-         receptia

-         stocarea

-         eliberarea in atelierele de conditionare

-         controlul permanent pe liniile de conditionare

-         identificarea

-         vizuala

-         electronica a recipientelor, flacoanelor, etichetelor

  organizarea sectorului

  ansamblu de stocare

  zona tampon stocaj/productie

  zona de productie

-         fabricarea

-         conditionarea

  anexe

  cladire pentru intretinere

  vestiar

  laborator de control

  birouri

  circuit al materiei

receptia materialelor descarcate

  operatii de control

  prelevarea probelor descarcate

  materiile prime - boxa de cantarire

  sistem similar pentru articolele de conditionare

  culoar prin care produsele finite intra in stoc

  de aici comenzile sunt pregatite si expediate

serviciul de asigurare a calitatii

  rol

  asigurarea calitatii in diverse servicii prin

-         organizare

-         coordonare

  redacteaza procedurile de analiza

  stabileste noi norme de calitate

  organizarea laboratorului de calitate - control

-         fizic

-         chimic

-         biologic

  principii ce stau la baza

  medicamentele sunt fabricate pe loturi (sarje) de fabricatie

-         fiecare lot

        operatie industriala

-        una singura

-         aceeasi serie de operatii industriale

        un anumit numar

        corespunde unei fise de fabricatie care cuprinde

-         toate etapele

-         toate controalele

-         materiei prime

-         produselor finite

        controlul lotului - statistic - pe un numar de esantioane grupate

-         pentru analiza

-         pastrate in esantionoteca

  o fiola - lot - numarul de lot - esantioane - fisa de fabricatie - materia prima

  controlul se executa la toate stadiile

-         sosirea

-         materiilor prime

-         articolelor de conditionare

-         pe produsul de fabricare la diverse niveluri ale procesului tehnologic

-         asupra lotului finit

  prelevarea probelor

-         3 persoane

-         materii prime

-         produsul in curs de fabricare si conditionare

-         articolele conditionate

-         etichete

-         colorate

-         oranj - "control in curs" - carantina

-         verde - "acceptat" - corespunde

-         rosie - "refuzat" - respins

-         contin

-         o litera - indica locul

-         2 cifre - ultimele 2 cifre ale anului

-         5 cifre - formeaza un numar de control

  aparatura de control

-         in functie de forma farmaceutica

-         aparatura moderna

-         rapid pentru a nu stagna productia

-         eliminarea tuturor erorilor posibile

  documente

-         fabricantul trebuie sa justifice oricand calitatea

-         materiilor prime

-         produselor fabricate si in curs de eliberare

-         dosar cu

-         rezultatele controalelor

-         transmis responsabilului cu controlul calitatii

-         pe baza lui se ia decizia de acceptare/refuz a produsului

serviciul de expeditie

  produs finit conditionat, controlat si depozitat in fabrica

-         expedierea cu evitarea tuturor confuziilor

-         sa permita reintoarcerea de la destinatar, cand este cazul

serviciul de reclamatii, retrageri si returnari de medicamente

  are rolul de optimizare a sistemului de asigurare a calitatii prin

-         examinarea reclamatiilor

-         retragerea de pe piata a unui lot

-         examinarea returnarilor

serviciul metodic

  rol consultativ

  privind metodele de lucru si mijloacele de comunicare interne

-         integrarea unor sisteme

-         aplicarea unor norme

  exercitat printr-o relatie permanenta cu

-         serviciul de productie

-         directia fabricii

serviciul tehnic

  functii

-         rezolvarea tuturor problemelor legate de intretinerea si depozitarea

-         materialelor

-         utilajelor

-         masinilor

  birou propriu de studii

-         estimarea valorii investitiilor

-         prevede

-         constructia

-         achizitionarea

-         modificarea unor spatii si cladiri

servicii generale

  cuprind

-         serviciul social

-         serviciul resurse umane

  au ca problematica

-         aspecte privind retributia

-         asistenta medicala

-          concediile etc.

5. Clasificarea medicamentelor dupa actiunea farmacologica (C2, pg.1-2);

  Actiunea farmacologica

  Medicamente alopate

       Substante care actioneaza asupra S.N.C.

         Anestezice generale

         Anestezice locale

         Hipnotice

         Analgezice

         Tranchilizante

       Substante care actioneaza asupra sistemului cardio-vascular

         Cardiotonice

         Vasoconstrictoare

         Vasodilatatoare

         Hipotensive

       Substante care actioneaza asupra tubului digestiv

         Colagoge

         Coleretice

         Purgative

         Laxative

       Substante antiinfectioase

         Antibiotice

         Sulfamide

         Antiseptice

       Substante care actioneaza asupra sangelui

         Anticoagulante

         Antianemice

       Substante antiparazitare

         Antimalarice

         Antiamibiane

         Antihelmintice

       Substante care actioneaza la alte niveluri

         Antispasmodice

         Antihistaminice

         Diuretice

         Analeptice

         Antipiretice

  Medicamente homeopate

6. Clasificarea materiilor prime dpdv al originii biologice (C2, pg.2-4);

Originea materiilor prime

  Conduce la obtinerea de produse

  Definite

  Nedefinite

       Reprezentate de

-         tesuturi animale sau vegetale

-         animale sau plante intregi

  Se poate clasifica

o  Materii prime de origine biologica

       Materii prime de origine vegetala

         Plante intregi sau parti de plante

-         Plante intregi

-         Parti de plante

-         Produse exudative ale plantelor

-     Gume

-     Rezine

       Preparate pe baza de plante - reducerea volumului

         Activitate slaba - cantitate mare

         Principii active putin solubile - ceaiuri ineficace

         Evitarea accidentelor in cazul plantelor otravitoare

-         Solutii extractive

(tincturi, extracte)

-         Produse obtinute prin presare (uleiuri vegetale)

-         Uleiuri volatile

-         Sucuri de fructe

-         Ape aromatice (hidrolate)

-         Alcoolate

       Substante chimice definite izolate din plante

  Materii prime de origine animala

(produse opoterapice - opoterapie)

       Organe, tesuturi, glande uscate

-         Tiroida

-         Splina

-         Ovar

-         Sangele cu elementele sale constitutive - plasma

-         Serurile terapeutice - antitetanic, antidifteric

       Extracte de tesuturi sau glande - mai rare

-         Extract de ficat

-         Extract total de ochi

       Componenti activi puri obtinuti prin extractie

         Hormoni

-         Insulina

-         Pancreatina

-         A.C.T.H.

         Enzime

  Materii prime microbiologice

       Se folosesc

-         Ciuperci inferioare

-         Bacterii

-         Protozoare

-         Virusuri

       Microorganismele

         ca atare

-         Levura de bere - stimulent al nutritiei

-         Bacteriile pentru fermentii lactici necesari in tulburarile digestive

         Vaccinurile

       Pentru realizarea de produse elaborate de microorganisme in medii lichide

-         Antibiotice

-         Vitamine - B12

-         Enzime

  Materii prime biologice folosite pentru biotehnologiile de tip ADN recombinat

o  Materii prime de origine minerala

  Folosite ca atare sau purificate

-         Talc

-         Sulf

-         Silice

  Produse elaborate, obtinute prin reactii chimice, din materii prime minerale

       Substante medicamentoase

-         Sulfat de sodiu

-         Sulfat de bariu

-         Sulfat de magneziu

-         Sarurile insolubile de bismut

       Substante auxiliare

-         Apa

-         Talc

-         Argile

-         Gaze lichefiate

o  Materii prime de sinteza

  Semisinteza

  Sinteza totala

7. Materiale folosite pentru constructia aparaturii folosite in industria medicamentelor,
conditii (C4, pg.l);

 materiale folosite pentru constructia aparaturii folosite in industria medicamentelor

pot fi

-         metalice

-         nemetalice

trebuie sa indeplineasca o serie de conditii

  fizice

  rezistenta la

-         presiune

-         temperatura

  conductibilitate termica

-         buna

-         rea

  rezistenta mecanica buna

  usor prelucrabile

  chimice

  rezistente la actiunea reactantilor

  inertie reactiva fata de proces­­­ele chimice

  pret de cost

Materiale metalice. Aliaje

-                 pur - necorespunzator

-                 rar ca atare -Al

-                 pur - scump

-                 duritate + rezistenta - imbunatatite

Aliajele

amestecuri sau combinatii dintre 2 sau mai multe metale sau dintre metale si nemetale, omogene in stare topita si produsele lor de solidificare.

Amestec - fizic (chimic - combinatii)

-         2 sau mai multe metale (metale + nemetale)

-         omogene

-         in stare topita

-         produsele lor de solidificare

cand metalele se dizolva intre ele in stare topita

-         Aliajele topite sunt solutii de metale

proprietati

-         proprietati fizice - mici cantitati schimba proprietatile

-         Proprietatile unui aliaj sunt influentate

-         Mai putin de compozitie

-         Mai mult de structura

  greutate specifica - intermediara

  Duritatea

-         Mai mare

-         Depinde de natura aliajului format

-         Compus intermetalic are duritate mai mare decat a componentelor

  Rezistenta mecanica

-         mai mare pana la o anumita compozitie apoi descreste

  Conductibilitate electrica

-         Functie de structura aliajului

-         Mai mica decat a elementelor (in special la solutiile de solide)

  Temperatura de topire

-         Mai mica pentru aliajele care formeaza eutectice

-         Influenteaza favorabil capacitatea de turnare

Proprietatile unui aliaj sunt mai mult influentate de structura - metalografia

structura aliajelor

-         natura metalelor componente

-         modul de solidificare

  4 categorii de aliaje

  I - metale nemiscibile dupa solidificare - amestec mecanic

-         Aliaje eutectice: Sb/Pb, Pb/Sn, Sn/Zn;

  II - metale partial miscibile dupa solidificare

-         Cu/Ag, Pb/Bi, Pb/Cu, Zn/Sn

  III - metale miscibile dupa solidificare in orice proportie

-         Aliaje solutii: Cu/Ni, Cu/Au, Fe/Ni, Fe/Co

       solutii solide de substitutie - Cu/Au

-         (1) - metale izomorfe cu atomi cu dimensiuni asemanatoare

-         atomii unui metal pot inlocui atomii celuilalt metal

       solutii solide de interstitiu (patrundere) - Fe/C

-         (2) - atomi mai mici care patrund in spatiile retelei cristaline

-         se caracterizeaza prin duritate mare

-         fonta

-         otelul

  IV - metale ce pot forma combinatii intermetalice

-         Cr, V, Ti, Vn, Mo

-         Aliaje dure (oteluri speciale, aliajele dure)

Metale feroase si aliajele lor

Fierul si aliajele

Fierul

-         cel mai folosit

-         Se gaseste usor

-         Cantitati mari

-         Tehnologii de prelucrare bine cunoscute

-         Proprietati mecanice bune

-         Mai ieftin

  Fierul pur

-         Putin rezistent

-         Moale

  Fier tehnic

-         Mici cantitati de C mai putin de 0,04%

-         Proprietati tehnice mai bune

-         rezista la

-         Ac. Sulfuric peste 80%

-         Ac. Azotic peste 95%

  Fierul se combina cu

-         Carbonul

-         Si

-         formeaza carburi care se dizolva in masa metalica

  Fierul este atacat de

-         HCl

-         Ac. Azotic rece sub 95%

-         Ac. Sulfuric dil.

-         Sulfuri alcaline

-         Alcali la temperaturi inalte

-         Clorura de amoniu

       Apa fierbinte (in timp)

         Datorita CO₂, O₂

         Protejare prin

-         Fierbere prealabila pentru degazeificare

-         Adaugarea a 1g carbonat de Na la 1L apa

-         foaie

-         Pb (5mm)

-         Al

-         Emailare, dar emailul crapa (fisureaza) dupa

-         Variatii de temperatura

-         Lovituri

-         Acizii corosivi patrund pe sub email

-         Control cu lupa

-         Emailul din silice pura fara oxizi metalici

-         Rezistent la toti acizii la cald (-HF)

Otelurile si fontele

-         Aliaje ale fierului si carbonului

-         Continutul in carbon

-         OT 0,12 - 1,7% (2%)

-         FT 1,7 - 5% (2 - 6%)

-         Oteluri si fonte nealiate: S, P, Si, Mn

-         Oteluri si fonte aliate: (Si, Mn) - mai mult, Cr, Ni, Mo, Vn, W

Proprietatile OT

-         Maleabile

-         Tenace

-         Se prelucreaza la cald

-         Se pot cali

-         Pret de cost mic

Proprietatile FT

-         nemaleabile

-         Fragile

-         Nu pot fi prelucrate la cald

-         Nu se pot cali

-         Prezenta C - FT rezista mai bine la acizi ca Fe

-         Pret de cost mic

Fonta

continut

-         Si 2 - 3%

-         Mn 0,5 - 1%

-         P 0,3 - 1,9%

-         S 0,02 - 0,06%

-         PT 1200°C buna pentru a fi turnata in forme

2 calitati

-         in functie de temperatura la care are loc topirea minereurilor de Fe

  Fonta alba

-         Folosita pentru prepararea OT

-         1300°C

-         dura

-         fragila

-         C - cementita (CFe₃)

-         Se foloseste pentru fabricarea otelului

  Fonta cenusie

-         1900°C

-         mai moale

-         mai tenace

-         C - grafit - culoare gri

-         Organe de masini

Fonta este

  atacata de

-         HCl

-         Ac. Azotic dil.

-         Ac. Sulfuric dil.

-         Ac. Acetic conc.

-         Solutii de NaOH, KOH

  Rezista

-         Vaporii de HCl fara condensare (pot fi chiar umezi, calzi)

-         Clor gazos

-         Amoniac

-         Ac. Sulfuric conc. peste 83%, oleum

-         util pentru realizarea de vase pentru concentrarea acestui acid

-         Ac. Azotic peste 90%

-         util pentru constructia aparatelor de nitrare, sulfonare

(apa mai putin de 20%)

-         Fonta smaltuita (cu un strat de gresie)

-         pentru ca au proprietati asemanatoare

-         maleabile

-         coeficient de dilatare asemanatoare

  P 0,4% o face mai rezistenta la

-         frecare

-         intindere

  Cr, Ni, Mo, W

-         cresc rezistenta mecanica

-         in cantitate mai mare genereaza rezistenta la coroziune

  Si 10 - 17%

-         dura

-         friabila

-         confera rezistenta la

-         ac. Sulfuric dil.

-         Ac. Azotic dil.

-         Ac. Ac.

  Mo (peste 4%) in fonta silicoasa

-         Anticlor Duriclor (15%)

-         Rezistenta la HCl, Clor

  Cr continut mare (25 - 30%)

-         Rezistenta la temperaturi inalte la

-         Ac. Azotic

-         Ac. Sulfuric

-         Ac. Fosforic

-         Acizi organici

-         Solutii de saruri

Otelurile

-         Mai putin C, S, P, Si, Mn

2 categorii

-         otel carbonic (obisnuite)

-         oteluri speciale

Otel carbon

-         Fe + C (+ Mn, Si, S, P)

-         Aparate fara conditii speciale

-         Suport pentru captuseli, placi, emailari

Rezistent

  Medii gazoase uscate

-         Cl

-         HCl

-         HF

-         SO₂

  Ac. Sulfuric

-         La peste 78% pana la 80°C

  alcali

-         pana la 45°C

  oxigenul si umiditatea o corodeaza usor

otelurile speciale

-         (+) Si, Mn, Cr, Ni, Mo, Vn, W, Co, Be

Ni

-         Rezistenta mecanica

-         30% confera rezistenta la

-         alcali

-         ac. Sulfuric dil.

-         HCl

-         Numai cu Ni

-         Rezista la ac. azotic mai putin decat cele cu Cr

Cr

-         carbura de Cr.

-         Duritate mare

-         Rezista la ac. azotic

Oteluri Cr/Ni oteluri inoxidabile (inoxuri)

-         Cr - creste rezistenta

-         Solutie solida cu Fe

-         Pelicula protectoare de oxid de Cr

-         Afinitate pentru oxigen

-         Numai in proportie de peste 12%

-         Ni - creste ductibilitatea

-         rezistent la

-         coroziunea acida

-         oxidare

  otelurile din grupa VA [18/8 Cr-Ni]

-         O grupa de familii de VA

-         V2A - 3 calitati toate cu un continut de Cr de 17-19%

-         Normal - 8-10% Ni

-         Superior - 9-10% Ni

-         Extra

-         9-10% Ni

-         + Ti, Niobiu

-         Mo - V4A (superior, extra), V8A extra

-         Determina rezistenta la ac. sulfuric concentrat la cald

-         + Vn - inox rezistent si la HCl

  inoxurile nu rezista la Clor uscat, cloruri, fluoruri

  Ti, Tantalul, Niobiul

-  Creste

-         efectele anticorosive pentru temperaturi mai ridicate

-         proprietatile mecanice

Metalele neferoase si aliajele lor

Cu

-         Conductibilitate

-         Termica foarte buna

-         aparate pentru distilare, refrigerente, serpentine, conducte

-         Electrica

-         Tenace

-         Rezistent

-         Maleabil - Usor de lucrat

-         Costisitor

  Atacat de

-         Agentii oxigenati

-         Halogenuri

-         Bioxid de sulf

  Rezistent

-         la agentii atmosferici

-         compusi organici -util pentru aparatele din industria solventilor

-         acizi neoxigenati

-         solutii de alcali

  aliajele

  Bronzurile

-         Cu/Sn (sub 10%)

-         Zn, Pb, Al, Ni

-         Duritate buna

-         Rezistente

-         Pot fi turnate

-         Rezistenta buna la coroziune

-         Combinatii ternare (cuaternare)

-         Si, Mn, Zn, Fe, Al

-         bronz fosforat - P (0,1%)

  Alame

-         Cu/Zn

-         Fe, Mn, Al, Ni, Sn

-         Nu rezista la coroziune

-         Cu-Ni-Zn - rezistenta la acizi, mai ales la cei organici

Pb

-         Rezistenta la coroziune

-         Proprietati mecanice slabe

  2 varietati

       Pb ordinar

-         + Fe, Zn, Sb, Cu - modificandu-i rezistenta la coroziune

-         Casant

       Pb moale - 99,9%

  Rezista

-         Rezistenta chimica proportionala cu puritatea

-         Ape dure

  rezistent la acidul sulfuric diluat si alti acizi diluati

         datorita peliculei de sulfat Pb

-         nu il protejeaza de HCl, ac. azotic diluat

-         insolubila

-         Ac. Sulfuric dil.

-         Acizi diluati

-         Acid sulfuric concentrat peste 80%

-         Ac. Acetic

-         Solubila

-         HCl

-         Ac. Azotic dil.

  Nu rezista

-         Alcali

-         Amoniac

-         Saruri anorganice

  Util pentru captusirea

-         aparatelor

-         turnurilor

-         rezervoarelor

-         conductelor

  aliaje

       + Sb (12%)

-         Pb tare

-         pentru executarea etanseizarilor

Al

  proprietati

-         Aluminiul pur - fara adaos de Fe, - Cu, - Si - foarte bun

-         Unul din cele mai rezistente metale la coroziune

-         Strat protector de oxid - aer

-         Inhibare anodica a coroziunii

-         Format

-         Natural

-         Ingrosat prin electroliza

-         Foarte usor - d 2,65 - 7,86 - Fe

-         conductibil Al pur - fara adaos de Fe, Cu, Si - foarte bun

-         ductil

-         laminabil

-         maleabil

-         netoxic

-         industria alimentara

-         industria farmaceutica

(instalatiile de fabricare a Vitaminei C)

-         industria cosmetica

  rezistent

-         apa rece sau calda

-         CO₂

-         Ac. Azotic conc.

-         Ac. sulfuric peste 90%

-         Ac. grasi

-         Grasani

-         H₂S

  Atacat

-         HCl

-         dil

-         conc

-         HF

-         Ac. fosforic

-         Alcali

-         Carbonati

-         La rece

-         La cald

  Util

-         Aparat de distilare

-         Refrigerente

-         Percolatoare

-         Extractoare

-         Reactoare (vitamina C)

-         Acoperirea pieselor de Fe

-         Operatia de calorizare prin procedeul de cementare

-         Reducator in sinteza organica

  aliaje

-         aluminiul pur este moale

-         Cu - creste rezistenta la rupere

-         Mg - creste rezistenta la coroziunea

-         agentilor alcalini

-         Apa de mare

-         Si (12-14%)

-         Silumin

-         mai rezistent la acizi decat aluminiul pur

Ni

  proprietati

-         Ductil

-         Maleabil

  Rezista la

-         Agenti atmosferici - nichelare

-         Mecanica

-         Ac. Azotic conc.

-         Coroziune + oxidare

-         Oxizii asigura protectia

-         1250°C - gaze reducatoare

-         1050C°C - atmosfera obisnuita

-         400C°C - gaze sulfuroase

  Atacat

-         Acizi diluati

  Utile

-         Cu un continut scazut de carbon

-         Rezista la baze la cald + rece

-         aparate pentru prepararea alcalilor

-         Nichelarea obiectelor de

-         Otel

-         Alama

-         Prepararea inoxurilor

-         Catalizator

-         Fin pulverizat (absoarbe gaze - H₂)

  Aliaje

-         Scumpe, dar mult mai ieftine ca metalele nobile

-         inlocuiesc prin proprietati metale nobile - scumpe

       Cu

-         Constantan 40% Ni / 60% Cu

-         Monel 65-70% Ni + 25-30% + 0,1-1,6% Si + 3-4% Mn, Fe

         Rezista

-       Presiuni mari

-       Agenti atmosferici

-       Apa marii

-       Solutii neutre

-       Solutii de baze

-       HCl

-       HF

-       Compusi organici

-       Gaze uscate

-       ATC

-       Clor umed

-       Br

-       SO₂

       Cr

-         Nimonic 25% Cr

         Rezista

-         Temperaturi mai mari decat inoxurile

(peste 1000°C)

-         HF

       Mo

         Rezista

-         Aliajul tip Hastelloy - Ni/Mo

-         Medii foarte corosive - HCl

Zn

  proprietati

-         la aer umed Zn se acopera cu hidrocarbonat de Zn

-         il protejeaza de alterarea in profunzime

  Atacat

-         Alcali

-         Acizi

  Rezista

-         Fenoli - instalatii pentru prepararea lor

  Utilizare

-         Rol secundar in construirea de instalatii

-         Acoperirea Fierului pentru protejare

Sn (cositor)

  proprietati

-         Moale

-         Ductil

  Nu este alterat de aer la temperatura normala

  Atacat - Lent

-         HCl dil.

-         Ac. azotic rece

  Utilizare

-         Aliaj pentru antifrictiune - lagare

Sb (antimoniu)

  proprietati

  Rezista

-         HCl rece

-         HCl la temperaturi usor crescute

  Utilizare

-         Aliaj cu Pb

Pt

  proprietati

  Rezista

-         O₂

-         HF

-         HCl

-         Ac. azotic

-         Ac. sulfuric

  Atacata

-         HCl/azotic 3:1

-         Alcali

-         la temperaturi inalte

-         numai in prezenta oxidantilor puternici

Metale speciale

-                 Maresc eficacitatea proceselor catalitice

-                 Permit obtinerea unor produse foarte pure

-                 Foi - protejare

Tantal

  proprietati

  Rezista

-         Acizi - la temperaturi mari - pana la 300°C

-         Medii puternic oxidante

-         Compusi organici

-         Halogenuri

-         Ac. azotic conc.

-         Alcali - numai pana la 100°C

  Atacat

-         HF

-         Ac. Sulfuric conc

-         Proprietati asemanatoare sticlei

-         Mai flexibil

-         Proprietati mecanice foarte bune

- nu se sparge

- se prelucreaza usor

  Utilizare

-         Medii

-         foarte corosive

-         temperaturi foarte mari

-         presiuni foarte mari

-         repararea defectelor de email

-         anod in unele procese electrochimice

-         concurat de Ti

Niobiu

  proprietati

-         fata de coroziune - asemanatoare tantalului

-         mai bune decat ale tantalului in ceea ce priveste rezistenta filmului anodic

Zirconiu

  proprietati

  Rezista

-         Acizi (+ HF, HCl, ac. sulfuric)

-         Medii reducatoare

-         Medii Oxidante (fara cloruri)

-         Solutii alcaline puternice (-NaOH)

Beriliul

  Proprietati

  Rezista

-         Ac. azotic conc.

  Atacat

-         Ac. azotic dil.

-         Ac. sulfuric

-         Ac. fosforic

-         HX

-         Solutii de hidroxizi alcalini - industria chimica mai putin

Titanul

  Proprietati

-         Greu fuzibil

-         Proprietati mecanice bune

-         Greutatea specifica mica

-         De 2 ori mai mica ca otelul

-         Maleabil

-          Sudat

  Rezista

-         datorita formarii unei pelicule de oxid de Ti

-         Coroziune mai mare decat VA

-         mecanica buna (-200°C - +650°C)

-         aburi (presiuni mari)

-         ac. azotic

-         ac. cromic

-         ac. percloric

-         ac. lactic

-         cloruri

-         hipocloriti

-         apa de mare

-         clor umed

-         oxizi de clor

-         atmosfere poluante

-         urbane

-         industriale

-         coroziune de oboseala

-         coroziune sub tensiune

  Rezista

-         Medii reducatoare

-         Hidrogen - + 400°C - casant

  Utilizare

-         Titanizare [Metalizare (placare)]

-         Mai mici de 1 mm (foi)

-         Aparate din titan sunt mai scumpe, dar cu durata de functionare mai mare

Molibden

  Rezista

-         Solutii acide

  Utilizare

-         Ca aliaj - pentru medii clorhidrice

-         Tevi schimbatoare de caldura, site

Materiale nemetalice

  Metale

-         deficitare

-         costisitoare - cheltuieli mari

  Nemetale

-         Rezistenta chimica buna

-         Ieftine

  Tipuri

-         Materiale anorganice

-         Naturale

-         Fabricate prin amestecarea unor materiale naturale

  Proprietati

-         Dure

-         Fiabile

-         Puncte de fuziune mari

  Rezista la medii

-         Acide

-         Oxidante

-         Nu prezinta coroziune electrochimica

  Folosite ca

-         materiale de constructie a unor aparate

-         strat de protectie

Materiale nemetalice anorganice

carbon

-        grafit

-        carbune

-      cocs

-       util

-       umplerea turnuri de reactie

filtre de absorbtie

-       temperaturi de prelucrare a cocsului

-       1400°C - materiale de carbune

-       peste 2000°C - structura cristalina a carbonului - grafit

-       RZ

-       Halogenuri (-F)

-       Solutii alcaline

-       Solutii saline

-       Rezistenta

-       Chimica

-       Termica

-       Material refractar

-       ATC

-       Ac. azotic conc.

-       Conducator

-       Termic

-       Electric

-       Util

-       Placi pentru captusiri antiacide

-       Caramizi refractare

-       Schimbatoare de caldura

Compusi naturali ai Si

-       Dupa O₂ cel mai raspandit ca si combinatii

-       Bioxidul de siliciu + silicati

Cuart

-       Bioxid de siliciu

-       Cristalin

-       Amorf

-       Mai multe modificatii ale bioxidului de Si

-       Transparent UV (sticla)

-       Stabilitate termica (coeficient de dilatare termica mic)

-       RZ

-       Fata de acizi (- HF, boric, formic)

-       ATC alcali

-       Util

-       Conducte pentru Clor

-       Material de umplutura pentru turnuri

-       Bioxidul de Si amorf

-       Kiselgur (pamant de infuzorii)

-       Material filtrant

-       Izolator termic

-       Dinamita

-       Sapun

Silicati naturali

Azbest

-       Silicat dublu de Ca si Mg

-       Cancerigen

-       Ignifug

-       Rz

-       Acizi

-       Alcali

-       Util

-       Tesaturi

-       Hartie, carton (termoizolant)

-       Panza de filtrare

-       Acizi

-       Baze

-       Mortar special (+ var + ciment)

Mica

-       100 silicoluminati K, Fe, Mg

-       RZ

-       Temperatura

-       Transparenta

-       Util

-       Ferestre

-       Material de izolatie

Produse ceramice

-       Silicati - argila, caolin

-       Plasticitate

-       Materiale de constructie + protectie

Portelan

-       Aluminosilicati proveniti din arderea unui amestec

-       Argila refractara

-       Caolin

-       Cuart

-       Feldspat

-       Poate fi mai dur ca

-       Sticla

-       Otel

-       RZ

-       La acizi (-HF)

-       Mai putin la alcali

-       Util

-       Palnii, mori cu bile, valturi, filtre, bai

-       Vase de laborator

Gresie

-       Semanatoare cu portelanul ca si compozitie

-       Cenusiu, Cafeniu - impuritati - Fe

-       Smalt silicat dublu de sodiu

-       Estetic

-       Scade permeabilitatea

-       RZ

-       Chimica asemanatoare portelanului

-       Util

-       Tuburi de condensare

-       Conducte

-       Acizi corosivi

-       Filtre

-       Captusirea antiacida a pieselor de Fe, otel, beton

Pardoseala

-       ATC (ca si portelanul)

-       Nu rezista la soc

-       termic (+120°C)

-       mecanic

-       Util

-       Vase cu pereti grosi, smaltuiti

Caramizi speciale

-       RZ

-       Temperaturi mari

-       Agenti chimici

Caramizi refractare de samota

-       Preparate prin arderea

-       Argila refractara

-       Samota (argila)

-       30% oxizi de Al + 2% oxid de titan

-       RZ

-       Chimica la temperaturi mari

-       Soc termic

-       mecanica

-       util

-       captusire - 1750°C

Caramizi antiacide (dinas)

-       bioxid de siliciu 90-97%

-       RZ

-       Acida

-       Soc termic

Caramizi semiacide

-       Bioxid de siliciu 65%

-       Mai putin RZ la soc termic

Caramizi refractare bazice

-       Medii puternic bazice

-       Materii prime

-       Talc

-       oxid de magneziu

-       prezenta a mai mult Mg - temperatura mai mare

-       tendinta de fisurare - cromit

Produsi pe baza de silicati

roci topite (diabaz, bazalt), sticla pe baza de silicati, sticle de cuart, emailuri)

-       RZ

-       Abraziune

-       Acizi

-       (-HF)

-       alcali

-       saruri

Sticla

-       bioxid de siliciu + silicati

-       sticla obisnuita

-       opaca la radiatii UV

-       Fuzibila

-       RZ

-       Agenti chimici

-       Acizi (-HF)

-       ATC

-       Alcali

-       Util

-       aparate industriale

-       statii pilot

Sticla de bioxid de siliciu topit (sticla de cuart)

-       Soc termic - temperaturi mai mari de 800°C

-       Oxidul de bor imbunatateste stabilitatea chimica si termica

-       Piran, Duran, Jena (10% - 13%) - stabilitate chimica

-       Util

-       Vase

-       Aparate

-       Vizoare

-       Filtre

-       Fibre

-       Vata

-       RZ

-       Temperatura mare

-       Acizi

-       Tesaturi - filtre pentru acizi, substante corosive

Emailuri (smalturi)

-       Strat de sticla usor fuzibila (glazuri)

-       Acelasi coeficient de dilatare cu al suportului

Glazurile

-       Amestecuri in care predomina

-       bioxidul de siliciu

-       Oxizii de plumb

-       Borax

-       Alti oxizi

Emailul

-       Glazura opaca

-       Amestec topit

-       Bioxid de siliciu

-       Carbonat de sodiu

-       Carbonat de potasiu

-       Oxizi de plumb

-       Alti oxizi metalici

-       Util

-       Acoperirea aparatelor

-       Metalice

-       Gresie

Email de grund

-       Pentru

-       Fonta

-       Otel

-       Are o mai buna aderenta

-       Compenseaza tensiunile

-       Termice

-       Mecanice

-       Apoi un strat de email propriu-zis pentru protectia fata de mediul coroziv

-       Compozitia

-       Cuart

-       Feldspat

-       Borax

Emailuri antiacide

-       compozitia

-       oxizi acizi de

-       Si

-       Ti

-       Calitati mecanice (oteluri)

-       Rezistenta chimica (sticla)

-       ATC

-       Acizi anorganici (10-20%)

-       Acizi diluati

-       Descrescator - Sulfuric, HCl, azotic, oxalic, tartric, citric, lactic, fosforic, acetic

Emailuri rezistente la alcali

-       Compozitie

-       Oxizi bazici

-       Oxid de calciu

-       Ox. De bariu

-       Ox. De magneziu

Emailuri refractare

-       Oxizi de aluminiu

-       Ox. de zirconiu

-       Ox. de crom

Defecte ale emailului

-       In functie de marimea defectului

-       Compromis pe suprafete mari

-       se da tot emailul jos

-       Mai mari de 1-10 mm

plombari cu chituri speciale pe baza de rasini furanice

-       De 1-5 mm

dopuri filetate din tantal

-       0,1-0,3 mm

dopuri de aur pur

8. Definitia coroziunii (C5, pg.l->dezavantaje);

Coroziunea; definitie, clasificare

Coroziunea - distrugerea

-   superficiala

in adancime a

-         metalelor si aliajelor datorata

-         reactiilor chimice

-         reactiilor electrochimice

-         dizolvare fizica

-         dintre metal si mediul inconjurator

 Dezavantaje

-   alegerea materialelor pentru construirea aparatelor

-   anual 1/10 din cantitatea totala de fier extrasa pe pamant este distrusa

costul mijloacelor de productie

  cheltuieli de intretinere

  inlocuirea

-         utilajelor

constructiilor metalice

  pretul folosirii unor materiale metalice mai rezistente - scumpe

conduce la

-         explozii

-         incendii

-         intoxicatii

-         produse farmaceutice impure

ca urmare

-         aliaje noi

-         studierea cauzelor coroziunii

-         posibilitati de protectie

eroziune

-         distrugeri

-         mecanice

-          fara reactii chimice

coroziune transforma materialele de constructie in materialele initiale

-         fierul se obtine prin reducerea oxizilor sai

-         coroziunea - fenomen invers al procesului de reducere a minereurilor

-         tendinta metalelor de a reveni la starea de energie libera mai mica

-         tendinta de a trece dintr-o forma elementara intr-o forma combinata

9. Tipuri de coroziune-dupa punctul de atac (C5, pg.2-3);

 tipuri de coroziune

  dupa punctul de atac

  coroziune uniforma (continua, generala)

       viteza de atac a agentului coroziv este aceeasi pe toata suprafata metalului

-         cea mai usoara - vizibila

-         se exprima - grosimea stratului corodat in functie de timp (mm/an)

-         dizolvarea metalelor in acizi sau baze

-         HCl - unele oteluri inoxidabile

  coroziune neuniforma (locala)

       procesul decurge cu viteze de atac diferite

-         foarte periculoasa datorita manifestarii sale locale

-         se exprima - grame de metal corodat pe unitatea de suprafata in functie de timp (g/m²/an)

-         coroziunea atmosferica a unor oteluri

       mai multe tipuri

         Coroziunea in pete

-         Portiuni mari

-         Adancime relativ mica

-         Coroziunea in apa a unor oteluri

         Coroziunea in plagi

-         Distrugeri mai adanci decat petele

-         Localizate pe suprafete relativ mari

         Coroziunea perforanta (in cratere, in ciupituri, piting)

-         O varianta extrema a coroziunii neuniforme

-         Localizat intr-un singur punct

-         Se exprima prin numarul si adancimea craterelor formate pe unitatea de suprafata, in functie de timp

-         Corodarea Al in anumite medii

  Coroziunea intercristalina

-         La limita cristalelor metalului

-         Puncte mai slabe

-         Compusi mai sensibili la atac

-         Coroziunea anumitor aliaje tratate termic unde fenomenul de cristalizare a fost perturbat

  C. selectiva

-         Asupra unuia din elementele unui aliaj care este mai slab

-         Dezincarea alamei Cu/Zn - lasand neatacat Cu

  C. fisuranta

-         Transcristalina

-         Desface cristalul

-         Unele oteluri in solutii de cloruri

10. Coroziunea metalelor in diferite medii-tipuri de coroziune in functie de mediu
(C5, pg.3->coroziunea eh);

Coroziunea metalelor in diferite medii

 Tipuri de coroziune in functie de mediu

  C. la imersiune totala

-         Cand metalul cufundat complet in lichid

  C. atmosferica

-         Se datoreaza atmosferei bogate in

-         Oxigen

-         Vapori de apa

-         CO₂

-         Poluanti ai microclimatului regiunilor industriale

-         H₂S

-         SO₂

  Coroziune in sol

-         Datorata

-         Umiditatii

-         Oxigenului

-         Infiltrarea de solutii chimice in sol

  C. biologica

-         Datorita produsilor de dezasimilatie ai unor microorganisme

  C de aerare

-         Este o coroziune electrochimica

-         Datorita aerarii neuniforme a suprafetei metalului

11. Caracteristicile coroziunii chimice (C5, pg. 5);

Caracteristicile coroziunii chimice

  produsii de coroziune raman pe suprafata metalului

-         pe locul de contact intre metal si agentul agresiv

  peliculele

-         relativ protectoare

-         cresc in functie de posibilitatea difuzarii agentului coroziv prin pelicula

  unele metale formeaza

-         o pelicula foarte subtire din oxidul metalului

-         in prezenta

-         oxigen din aer

-         temperatura obisnuita

  grosimea peliculei

-         natura metalului

-         natura mediului

-         temperatura

  pelicula protejeaza restul metalului datorita faptului ca este

-         continua

-         nu este poroasa

-         nu se dizolva

-         are o buna aderenta

-         coeficient de dilatare termica apropiat de al metalului

-         Al - Fe (rugina)

-         Pelicula poroasa

-         Aderenta slaba

-         Usor atacabila

-         Nu are actiune protectoare

12. Biotehnologie-definitie, clasificare-in functie de domeniul in care isi gasesc aplicatii
produsele (C6, pg.l-2->tabel);

-       domeniul in care isi gasesc aplicatii produsele

-       biotehnologii industriale

-       farmaceutice

-       producerea de biomasa proteica

-       biosinteza antibioticelor

-       productia de acizi organici

-       aminoacizi

-       probiotice

-       polizaharide

-       hormoni

-       vitamine

-       alimentare

-       procedee industriale de prelucrare

-       legume

-       fructe

-       lapte

-       produse lactate

-       carne

-       aspecte fermentative ale acestora

-       depoluante

-       epurarea biologica a

-       apelor uzate (poluate)

-       aerului

-       solurilor degradate

-       extractia minereurilor cu ajutorul microorganismelor

-       biotehnologii agricole

-       vegetale

-       rezistenta plantelor la atacul factorilor patogeni

-       toleranta fata de factorii de mediu defavorabili

-       multiplicarea speciilor horticole

-       obtinerea de noi hibrizi sexuati

-       animale

-       in zootehnie

-       nutritia animala

-       cresterea rezistentei animalelor la atacul factorilor patogeni

-       reproductia artificiala

-       predeterminarea sexului la animale

-       conservarea resurselor genetice animale

-       medical-veterinare

-       crearea unor sisteme de diagnostic rapid al

-       maladiilor

-       dereglarilor functionale

-       sisteme biologice de combatere a bolilor

-       anticorpi monoclonali

-       vaccinuri

-       bacterii antagoniste

13. Etapele elaborarii tehnologiilor de biosinteza (C6, pg. 4-7->procedee de biosinteza); /

Etapele elaborarii tehnologiilor de biosinteza

-         cuprinde mai multe faze

-         Laborator

-         Micropilot

-         Statii pilot

-         Productie industriala

-         Faza de laborator cuprinde 2 etape

-         Etapa I

-         Izolarea, selectarea si testarea microorganismului producator

-         Tehnici specifice pentru fiecare microorganism

-         Metode folosite pentru izolarea si testarea microorganismului

-         Tehnica dilutiilor

-         Microorganismele

-         preluate din diferite habitate

-         cultivate pe medii

-         solide

-         lichide

-         initial se urmareste realizarea unei culturi pure

-         tehnici microbiologice specifice

-         epuizarea ansei

-         dilutii succesive

-         apoi se stabileste o metoda de triere (screening)

-         microorganismul cultivat pe placi Petri pe medii de agar-agar

-         se fac teste de identificare

-         calitative

-         cantitative

-         De ex. - Enzime

-         includerea substratului specific pentru enzima dorita

-         amidon/amilaze

-         cazeina/proteaze

-         celuloza/celulaza

-         enzimele difuzeaza in gelul de agar-agar

-         daca nu se poate aplica un test calitativ

-         coloniile izolate se cultiva pe medii specifice

-         extractul (lichidul) de biosinteza

-         prelevat

-         prelucrat

-         dozarea compusului

-         spectrofotometric

-         fluorimetric

-         tritrimetric

-         polarimetric

-         se retin numai cateva tulpini care au dat cele mai bune rezultate

-         Intretinerea culturilor producatoare

-         lucrari de caracterizare a microorganismului dupa criterii

-         morfologice

-         biochimice

-         fiziologice

-         imunologice

-         toxicologice

-         inregistrarea tulpinii

-         intr-o colectie de microorganisme

-         sub un numar de identificare

-         Selectia unui mutant inalt producator

-         Lucrari de selectie

-         Naturala

-         Artificiala (mutageneza)

-         Conservarea

-         Tulpini parentale

-         Tulpini mutante

-         Prin

-         metode speciale

-         la temperaturi scazute

-         Liofilizarea

-         Conservarea in azot lichid

-         Cultura stoc

-         Cultura de la care se porneste procesul de biosinteza

-         Tulpinile din colectie utilizate in lucrarile de biosinteza

-         Metodele de intretinere a culturilor sunt specifice fiecarui microorganism

-         Conditii de pastrare

-         La frigider

-         Pe geloza nutritiva

-         In tub inclinat

-         punctul de plecare pentru prepararea unei culturi inocul de laborator

-         cultura inocul

-         constituie

-         cultura microbiana in curs de multiplicare

-         materialul de insamantare a mediului de biosinteza in etapa urmatoare

-         conditii de dezvoltare

-         format pe un substrat nutritiv corespunzator

-         pH

-         Temperatura

-         Agitare

-         Aerare

-         Transvazarea inoculului

-         In mediul de biosinteza

-         Conditii aseptice

-         Dupa o perioada de dezvoltare bine stabilita si definita prin

-         Varsta

-         Cantitate

-         Aspect microscopic

-         Aparatura

-         Placi Petri

-         Tuburi test

-         Flacoane Ehrlenmeyer

-         Faza de laborator

-         Etapa a II-a

-         Stabilirea parametrilor optimi de cultivare

-         Mediul de cultura

-         pH

-         Temperatura

-         Agitare

-         Aerare

-         Aparatura

-         Flacoane Ehrlenmeyer

-         Agitatoare rotative

-         Faza de micropilot

-         stabilirea conditiilor de cultivare

-         pH

-         temperatura

-         consum de O dizolvat

-         turatie

-         debit de aer

-         aparatura

-         bioreactor de laborator - 10 L

-         Faza de statie pilot

-         A - stabilirea parametrilor

-         de cultura

-         biosinteza

-         aparatura

-         instalatii de capacitate medie

-         bioreactoare 100 - 1000 L

-         B - stabilirea conditiilor de lucru la nivel semiindustrial

-         aparatura

-         bioreactoare 5000 - 10.000 L

-         sterilizarea

-         precede operatiile de insamantare - vitamina C

-         aparaturii

-         mediului

-         mediul de cultura

-         sterilizat

-         racit la temperatura optima de cultivare

-         cultura intermediara

-         treapta intermediara de cultivare

-         apare atunci cand raportul de inoculare

-         cantitatea de inocul/cantitatea de mediu de fermentatie

-         nu permite pregatirea culturii inocul in laborator

-         moduri de cultivare

-         A - culturi de suprafata

-         B - submers

-         mediu lichid

-         agitat

-         aerat

-         adoptat

-         in functie de fiziologia producatorului

-         rentabilitate

-         Productia industriala

-         initial - faza experimentala industriala

-         apoi obtinerea industriala a medicamentelor

-         bioreactoare 10.000 - 100.000 L

14. Microorganisme utilizate in biotehnologie (C6, pg.lO-12->metabolismul microbian);

Microorganisme utilizate in biotehnologie

-         microorganismele

-         diversitate

-         morfologica

-         activitate biologica

-         pozitie sistematica

-         caractere comune

-         dimensiuni microscopice

-         organizare micelara (in general)

-         structura interna relativ simpla

-         grup format din

-         bacterii

-         drojdii

-         fungi

-         alge microscopice

-         protozoare

Bacteriile

-         organizare celulara

-         de tip procariot

-         unicelular

-         perete celular rigid

-         ac. Mureinic

-         ac. Teichoic

-         ac. Diaminopimelic

-         multiplicare prin diviziune directa

-         mare variabilitate explicata prin

-         fenomene

-         de recombinari genetice

-         mutatii

Levurile (drojdiile)

-         fungi microscopici

-         unicelulari

-         organizare celulara de tip eucariot

-         dimensiuni mari

-         aspect

-         monoforme

-         sferice

-         ovale

-         alungite

-         dimorfe

-         polimorfe

-         perete celular

-         gros

-         format din

-         polizaharide

-         glucani

-         manani

-         nucleu

-         bine definit

-         inconjurat de o membrana nucleara tipica

-         reproducerea

-         asexuata

-         inmugurire

-         diviziune

-         sexuata

-         prin conjugarea a doua celule sexuale

-         putine ca numar (350 de specii)

-         importante datorita numeroaselor utilizari practice, industriale

Fungii filamentosi

-         microorganisme eucariote

-         metabolism de tip chimiorganotrof

-         corp - hife - miceliu

-         filamente

-         tubulare

-         microscopice

-         lungi

-         subtiri

-         perete celular

-         semirigid

-         chitina asociata cu celuloza

-         reproducerea

-         spori asexuati

-         formati prin derivare din celule vegetative

-         sporangiospori

-         conidiospori

-         spori sexuati

-         rezultati din incrucisarea intre 2 celule polarizate sexual

-         ascospori

Metabolismul microbian

-         totalitatea reactiilor biologice implicate in activitatea biologica prin intermediul carora energia, elementele de mediu nutritiv sunt utilizate pentru biosinteze, crestere si alte activitati celulare;

-         cai metabolice

-         catabolism

-         reactii exergonice (elibereaza energie)

-         furnizeaza energie - ATP

-         anabolism

-         reactii endergonice (consum de energie)

-         sinteza de noi constituenti prin folosirea energiei stocate din primul proces

-         bioelemente

-         majore

-         conc. mari

-         10^-4 M

-         C, O, H, N, S, P, K, Mg, Ca

-         Minore

-         Cantitati foarte mici

-         Zn, Mn, Mo, Co, Cu, W

-         Tipuri de metabolism dupa natura sursei de energie

-         Microorganisme fototrofe - energia radianta

-         Microorganisme chimiotrofe - energia din reactii chimice oxidative la intuneric

-         Capacitatea de a biosintetiza metaboliti esentiali

-         Autotrofe

-         Au capacitatea de a sintetiza toti constituentii celulari

-         pornind de la surse anorganice simple

-         de C - CO₂,

-         de azot - NH₃

-         Heterotrofe

-         incapabile de a sintetiza metabolitii esentiali

-         necesara adaugarea lor in mediu ca

-         substante organice

-         anorganice

-         necesara

-         o sursa de C

-         hidrati de C

-         acizi organici

-         o sursa de N

-         aminoacizi

-         proteine

-         saruri anorganice de amoniu

-         biotehnologie - heterotrofe

-         factori de crestere

-         André Lwoff

-         Substante necesare pentru dezvoltarea microorganismelor

-         substante pe care un organism este incapabil sa le sintetizeze

-         in absenta carora multiplicarea este imposibila

-         aminoacizi naturali care intra in compozitia proteinelor

-         bazele purinice

-         bazele pirimidinice

-         vitaminele hidrosolubile - B

15.Influenta pH-ului asupra cineticii proceselor de biosinteza (C7, pg.7);

Efectele pH-ului asupra cresterii microorganismelor

-       Cateva directii de influentare

-       Domeniul optim de pH

-       Drojdii 4-5 ---- 2; 8.

-       Valori mici ale pH (3-4) - risc scazut de contaminare

-       Efectul pH asupra randamentului de conversie a substratului

-       Domeniu foarte strict de pH

-       Ac. Citric

-       < ------ ac. citric

-       > ------ ac. oxalic, gluconic

-       deviatii ale pH de la valoarea optima

-       efecte nedorite

-       datorate

-       consumarea unui nutrient

-       producerea unui acid de catre microorganism

-       corectarea abaterii

-       adaugarea unor substante chimice

-       pH sub cel optim

-       NaOH

-       KOH

-       Amoniac gazos

-       Amoniac solutie

-       Ioni de Na, K

-       pH peste cel optim

-       HCl

-       Ac. sulfuric

-       Ac. azotic

-       ion Clorura

-       saruri greu solubile

-       corectia poate determina coroziune

-       pH-ul determina efecte de disociere a acizilor si bazelor

-       actioneaza la nivelul suprafetelor celulei

-       modifica proprietatile

-       de aderare la diverse materiale

-       de floculare

16. Proprietatile farmacologice si farmacocinetice ale antibioticelor-clasificarea antibioticelor
(C8, pg.2-3);

1.1.Proprietatile farmacologice si farmacocinetice, clasificarea, posologia, efectele adverse ale antibioticelor

Numarul mare de antibiotice cunoscut in prezent a pus problema clasificarii acestor produse. S-au propus mai multe criterii de clasificare in functie de originea microorganismelor producatoare, structura chimica a antibioticului, actiunea antibacteriana, biogeneza si actiunea lor farmacologica.

A. Dupa originea microorganismului producator:

antibiotice produse de bacterii (gramicidina,bacitracina, polimixinele)

antibiotice produse de actinomicete(streptomicina,neomicina, kanamicina, nistatina)

antibiotice produse de fungi (penicilina, griseofulvina)

Clasificarea in functie de microorganismul producator nu e concludenta pentru ca acelasi microorganism poate produce mai multe antibiotice diferite ca structura si prioritati fiziologice.

B. Dupa constitutia chimica:

antibiotice cu structura alifatica: Alicina

antibiotice cu structura aromatica: acid glacliolic, cloram fenicolul antibiotice cu structua chinonica: fumigatina, ftiocolul

antibiotice cu cicluri de piran si furan: acid penicilic

antibiotice heterociclice cu N in molecula: acid aspergilic

antibiotice heterociclice cu N si S in molecula: peniciline   

antibiotice cu structura polipeptidica: gramicidina

antibiotice cu structura complexa: macrolidele

antibiotice cu structura nedeterminata : viomicina

C. Dupa biogeneza:

antibiotice derivate din aminoacizi, unitati asemanatoare:

examicina

azaserina,

cloramfenicolul

peniciline

bacitracine

antibiotice derivate partial sau total din acetat: griseofulvina,

tetraciclinele, macrolide, poliene

antibiotice derivate din glucide simple: streptomicina, kanamicina;

antibiotice diverse: novobiocina, vancomicina.

Clasificarea dupa geneza permite explicarea mai usoara a mecanismului biochimic de formare a antibioticului.

D. Dupa actiunea farmacologica:

• antibiotice cu actiune antibacteriana
• antibiotice cu actiune tuberculostatica
• antibiotice cu actiune antivirotica
• antibiotice cu actiune anticanceroasa
• antibiotice cu actiune antifungica
• antibiotice cu actiune antiprotozoarica.

Prin urmare antibioticele nu exercita aceeasi actiune antimicrobiana asupra tuturor germenilor patogeni; ele au spectru antibacterian caracteristic determinat de rezistenta specifica a microorganismului patogen.

Clasificarea antibioticelor cu nucleu betalactamic (C8, pg. 3-4->alta clasificare a AB

betalactamice);

2. Tehnologia obtinerii antibioticelor cu nucleu β- lactamic.

CLASIFICARE

Includ penicilinele, cefalosporinele, imipenemi, aztereonami. Penicilinele sunt preparate prin modificari chimice ale penicilinelor naturale. Rezulta medicamente ce sunt clasificate in concordanta cu spectrul lor antimicrobian de activitate.

A. Dupa spectrul de activitate antimicrobian:

Peniciline naturale cu spectru ingust de activitate

Benzatin penicilina G

Penicilina G potasica

Procain penicilina G

Penicilina G sodica

Penicilina V potasica (fenoximetilpenicilina)

Peniciline penicilinaz - rezistente

Cloxacilina Dicloxacilina

Meticilina

Nafcilina

Oxacilina

Aminopeniciline

Amaxicilina

Ampicilina

Bacompicilina

Peniciline cu spectru larg:

Azlocilina

Carbenicilina

Mezlocilina

Piperacilina

Ticarcilina

B. Alta clasificare a antibioticelor b-lactamice:

Dibactami

Peniciline sau penami

Benzilpenicilina si alte peniciline asemanatoare

Peniciline antistafilococice (izoxozoli-penicilinice)

Peniciline cu spectru largit (aminopeniciline)

Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline, ureidopeniciline)

Peniciline active fata de enterobacteriacee (amidinopeniciline)

Cefalosporine sau cefeme

Cefalosporine de generatia 1

Cefalosporine de generatia 2

Cefalosporine de generatia 3

Cefalosporine de generatia 4

Carbapenemic (imipenemi si altii)

Monobactami (aztreonam si altii)

18. Structura penicilinelor de biosinteza-formula, explicatii (C8, pg.4-5);

2.1. Structura penicilinelor de biosinteza

Penicilinele de biosinteza sunt substante chimice produse de diferite specii de microorganisme din clasa Penicillium si Aspergillus.

Din studiile intreprinse prin metode chimice si fizico-chimice indeosebi cu ajutorul razelor x, s-a demonstrat ca penicilinele au comun un sistem biciclic trazolidin-b-lactamic, care rezulta prin inlantuirea biogenetica a doi aminoacizi si anume L-cisteina si L-valina.

Structura biciclica tiazolidin-b-lactamica e mai sensibila decat structura β-lactamica simpla la actiunea agentilor nucleofili,electrofili si oxidanti.

Din lichidul de cultura a microorganismelor producatoare de peniciline s-au separat si identificat mai multe tipuri de peniciline care difera prin natura radicalului R al catenei laterale si prin activitatea antibacteriana.

In practica terapeutica a fost introdusa penicilina G sub forma de sare de sodiu, potasiu, saruri de amine si penicilina V sub forma de acid liber sau sare de sodiu si potasiu.

19. Sinteza benzilpenicilinei-schema (C8, pg.9);

Dupa Schema 1, sinteza nucleului de baza a penicilinei, acidul 6-aminopenicilinic, ar rezulta din acidul a-aminoadipic, I-cisteina si I-valina, trecand prin faza tripeptidei δ-amino-adipil-cistenil-valina. In ultima etapa se formeaza Penicilina G, prin schimb de grupare acil sau acid 6-aminopenicilinic, prin pierderea gruparii acil.

20. Sinteza generala a penicilinelor-schema (C8, pg.10); i 21)

21.Proprietati farmacologice ale penicilinelor (C8, pg.23-26);

2.5.2. Proprietati farmacologice

Penicilinele au actiune antibacteriana. Traditional s-a crezut ca inhiba ultima etapa a sintezei de mucopeptida din peretele celulei bacteriene. Studii recente sugereaza un mecanism de actiune mult mai complex. Mecanismul exact de actiune al penicilinelor nu este complet elucidat.

Au fost descrise:

legarea antibioticului de anumite proteine membranare specifice.

inactivarea unor enzime - transpeptidaze - care intervin in

formarea celulelor bacteriene

activarea unor enzime autolitice - autoliziene, mureinhidrolaze.

Aceste trei fenomene care pot fi in interrelatie contribuie la actiunea bactericida.

Proteinele membranare care servesc drept receptori specifici PBP ('penicillin binding proteins') sunt de mai multe tipuri si au greutatea moleculara cuprinsa intre 40000 si 120000; prezenta si tipul lor variaza la diferite bacterii. Anumite asemenea proteine inglobeaza transpeptidaze, intervenind in formarea peretelui bacterian, sunt importante pentru mentinerea formei celulelor bacteriene si pentru formarea septului in cursul diviziunii.

Alte tinte moleculare sunt transpeptidazele, enzime care intervin in consolidarea peretelui celulelor bacteriene prin formarea unei retele de legaturi incrucisate. Datorita analogiei structurale cu portiunea terminala D-alanil - D-alanina a pentapeptidei, penicilinele cupleaza transpeptidazele, de care se leaga covalent, blocandu-le si impiedicand formarea legaturilor transversale, care asigura soliditatea peretelui.

In plus penicilinele favorizeaza functia unor enzime autolitice, posibil prin inlaturarea unui mecanism inhibitor, ca urmare a actionarii proteinelor membranare receptoare. Peretele deficitar si procesul litic fac ca celulele bacteriene situate in mediul izoton sa devina vulnerabile la fortele osmotice (mediul intracelular este hiperton la aceste microorganisme) ceea ce explica actiunea bactericida.

In cazul cocilor gram-pozitivi si gram negativi si al bacililor gram pozitivi, receptorii penicilinei de pe membrana citoplasmatica sunt disponibili pentru moleculele de antibiotice, ceea ce explica sensibilitatea la actiunea sa toxica.

Bacilii gram-negativi poseda o membrana fosfolipidica suplimentara situata la suprafata exterioara peretelui celular, care constituie o bariera pentru patrunderea penicilinelor clasice pana la receptorii de pe membrana citoplasmatica - asa se explica rezistenta naturala a acestor microorganisme la penicilinele respective.

Spectrul antibacterian poate fi influentat si de tipul de receptori actionati.

O serie de bacterii prezinta o rezistenta naturala sau pot deveni rezistente la diferite peniciline datorita capacitatii de a forma betalactamaze, respectiv penicilinaze, enzime capabile sa desfaca legatura amidica din inelul b-lactamic, inactivand molecula de antibiotice.

Enzima litica produsa de stafilococul auriu este o peniciliaza inductibila, mediata plasmidic, care este secretata extracelular. Majoritatea tulpinilor de stafilococ - circa 80% - au devenit

penicilinazo-pozitive, inactivand benzilpenicilina si penicilinele cu spectru larg.

Unele bacterii gram-negative rezistente la peniciline, poseda beta-lactamaze in spatiul periplasmic, intre membranele exterioara si interioara. Aceste enzime au fost grupate in 5 clase.

Cele mai frecvente sunt:

beta-lactamazele din clasa a 3-a, care sunt enzime constitutive, mediate plasmatic, sintetizate de Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae si Pseudomonas aeruginosa.

beta-lactamazele din clasa a 4-a sunt enzime constitutive, mediate cromozomial, secretate de Klebsiella.

Buna parte dintre beta-lactamaze pot fi inhibate de anumiti compusi naturali - acid clavulanic, sulbactam, tazobactam.

Rezistenta la peniciline se poate datora si altor mecanisme si anume datorita inaccesibilitatii sau modificarii unor receptori specifici, incapacitatii antibioticului de a activa enzimele litice.

In afara rezistentei propriu-zise, o serie de factori pot micsora eficacitatea penicilinelor.

Fermentatia biochimica-definitie, etape, factorii care determina eficienta proceselor de
biosinteza (C9, pg.5->faza de crestere);

3. Fermentatia biochimica

Fermentatia este principala operatie a procesului de biosinteza si cuprinde totalitatea proceselor biochimice prin care microorganismele isi procura energia, elaboreaza metaboliti si se multiplica. Scopul biosintezei este producerea de metaboliti.

Fermentatia biochimica este etapa urmatoare in fluxul tehnologic ce se realizeaza in trei trepte:

fermentatia in inoculator ;

fermentatia in intermediar;

fermentatia in regim.

Aceste trepte corespund anumitor stadii de dezvoltare a microorganismelor. Astfel, in inoculator se realizeaza aclimatizarea microorganismelor la noile conditii de dezvoltare, in intermediar are loc acumularea de masa celulara, iar in regim se desavarseste procesul de crestere a masei celulare si de elaborare a penicilinei. Aceasta etapizare este putin idealizata deoarece elaborarea de penicilina incepe din intermediar, ca rezultat al distributiei varstelor microorganismelor.

Eficacitatea procesului de biosinteza este determinat de urmatorii factori :

conformatia genetica a tulpinii producatoare de penicilina (curent se utilizeaza tulpina P. crysogenum Q 176);

folosirea unui echilibru rational intre componentii mediului de cultura;

dozarea corecta a raportului dintre glucoza (sursa de energie pentru cresterea masei celulare) si lactoza (sursa de energie pentru elaborarea penicilinei);

dozarea corecta (cantitativ si in timp) a precursorului (fenilacetamina sau acid fenilacetic pentru penicilina G si acid fenoxiacetic pentru penicilina V);

asigurarea necesarului de substante minerale;

asigurarea necesarului de oxigen;

mentinerea temperaturii si pH-ului la valorile prescrise.

Faza de crestere se caracterizeaza prin acumulare de masa miceliana si utilizarea intensiva a componentelor mediului de cultura. Glucoza e asimilata foarte rapid atat pentru formarea materialului celular, cat si pentru furnizarea energiei necesare. Cerintele de oxigen sunt maxime in aceasta perioada, iar activitatea respiratorie caracterizata prin degajare de CO₂ este ridicata.

Faza de producere a penicilinelor se caracterizeaza prin incetinirea cresterii miceliului - fie datorita epuizarii constituientilor usor asimilabili, fie altor conditii existente - scaderea consumului de oxigen, mentinerea pH-ului la 6,8 -7,5 si acumularea de penicilina. In aceasta faza lactoza e folosita lent de catre miceliu si furnizeaza energia necesara proceselor de biosinteza sau pentru formarea constituientilor celulari.

Faza autolitica corespunde stadiului in care microorganismele, se epuizeaza ca urmare a activitatii metabolice prelungite, iar sursele de carbon din mediu sunt consumate. Continutul in azot al miceliului descreste considerabil si incepe procesul de autoliza al acestuia cu eliberarea de amoniac si cresterea pH-ului peste 8.

Producerea penicilinei inceteaza si apare un proces de hidroliza alcalina a penicilinei formate. In practica industriala nu este permisa prelungirea fermentatiei pana la aparitia autolizei.

Din datele existente in literatura se poate conchide ca pH-ul afecteaza vitezele reactiilor enzimatice, permeabilitatea membranei celulare si gradul de ionizare al sarurilor.

Pentru faza de crestere a masei celulare pH-ul optim este de 4,5 - 5,0 iar pentru faza de producere a penicilinei este de 7,0 - 7,5. Prin urmare, procesul va trebui condus in cele 2 etape in regim diferit. Nu se recomanda depasirea pH-ului de 7,5, deoarece incepe procesul de autoliza insotit de degradarea penicilinei formate. Daca fermentatia penicilinei se realizeaza prin proces continuu, atunci realizarea regimului optim de pH pentru faza de crestere a microorganismelor si pentru faza de elaborare a produsilor este usor de realizat. Pentru procese discontinui pH-ul este cuprins intre 6,4 - 7,0.

Brown si Peterson studiind faza de producere a penicilinei de catre microorganisme, demonstreaza ca mentinerea pH-uiui la valoarea 7 in ultima parte a ciclului de fermentatie asigura valori ridicate pentru viteze de respiratie si elaborare de peniciline.

Regimul optim de temperatura este de 25±1° C , iar necesarul de aer, deoarece procesul este aerob, este de 1 - 1 ,5 l aer/ 1 mediu.min. la turatia agitatorului elicoidal de 110 - 140 rot./ min.

Viteza de dizolvare a oxigenului creste cu turatia agitatorului, dar aceasta nu poate depasi anumite limite, deoarece se ajunge la deteriorarea mecanica a biomasei.

Mecanismul de transfer al oxigenului din bila de aer la celula in sistem eterogen gaz - lichid - solid implica urmatoarele etape:

difuzia oxigenului molecular prin filmul de aer;

dizolvarea oxigenului la interfata gaz - lichid;

difuzia oxigenului solvit prin filmul de lichid ;

difuzia oxigenului solvit in intreaga masa;

difuzia oxigenului solvit prin filmul de lichid de la suprafata

microorganismelor;

difuzia oxigenului prin membrana celulei ;

reactia de consum a oxigenului.

Prima fabricatie industriala a penicilinei a fost facuta prin fermentare 'de suprafata' pentru a asigura mucegaiului aerul necesar. Cum stratul de cultura e doar de cativa centimetri si miceliul se dezvolta doar la suprafata, gradul de folosire al spatiului era mic si suprafetele necesare imense. Astazi se lucreaza 'in profunzime' printr-o agitare energica si aerare corespunzatoare in intreaga masa a mediului din fermentator. Aerarea se face cu aer steril de anumita temperatura, lipsit de ulei, care trece in fermentator prin orificiile practicate in bratele multiple ale agitatorului gol in interior sau ale unui distribuitor de aer plasat pe fundul fermentatorului.

Aerul utilizat in procesele de biosinteza trebuie sa fie perfect steril, iar sterilizarea lui se face prin filtrare pe material fibros in filtrul general si filtrul individual montat la intrare in fermentator.

Parametrii procesului de sterilizare a aerului sunt:

temperatura punctului de roua a aerului comprimat;

temperatura aerului dupa filtrul individual si la iesire din barbotor (in interiorul fermentatorului).

Deoarece filtrele umectate isi pierd capacitatea de a steriliza, se impune determinarea parametrilor aerului in procesul de sterilizare in functie de continutul de umiditate din atmosfera. (schema instalatiei de sterilizare a aerului in ANEXA 3).

Eliminarea spumei se face prin reglarea debitului de aer,oprirea agitarii si mai ales folosirea unor uleiuri antispumante - ulei de floarea soarelui, ulei partial hidrogenat, grasime de porc, care sunt consumate in decursul biosintezei. Se pot utiliza uneori si uleiuri minerale sau siliconice, dar acestea nu sunt transformate de microorganisme si impurifica atat miceliul cat si produsele separate.

Prin cantitatea de CO₂ si acizi carboxilici rezultati din metabolismul oxidativ, mediul de cultura devine acid, nociv culturii dezvoltate. Eliminarea aciditatii in continua crestere cu pastrarea pHului la valori optime se realizeaza ori prin introducerea continua de NaOH 30 -40 %, amoniac 25 %, sau gazos, ori prin introducerea in faza de preparare a mediului de cultura a carbonatului de calciu precipitat (doar cel preparat din Ca(OH)2 si CO₂ de fermentatie).

Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in procesul de biosinteza, deoarece, in dezvoltarea lor, microorganismele au nevoie de surse de hidrati de carbon, azot, substante minerale si precursori. Biosinteza unei molecule atat de complexa, ca penicilina , necesita un flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind endoterm se poate realiza numai daca se desfasoara simultan si procese de oxidare a hidratilor de carbon care constituie sursa principala de energie. Oxidarea hidratilor de carbon elibereaza insa o cantitate de energie mai mare decat este necesar procesului de biosinteza propriu-zis, astfel incat pe ansamblu, procesul de fermentatie este exoterm, eliberandu-se in exterior, in perioada de crestere a masei celulare 1600 kJ/ mol glucoza, iar in perioada de elaborare a penicilinei 66 kJ/ l mediu de cultura.

Cum viteza de utilizare a hidratilor de carbon se inscrie in ordinea glucoza , acid lactic , lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei se consuma lactoza. Prin urmare, mediul de cultura trebuie sa asigure necesarul de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului proces de biosinteza.

Necesarul de azot pentru formarea grupelor aminice si biosinteza aminoacizilor este asigurat prin saruri de amoniu si aminoacizii si peptidele din extractul de porumb.

Prezenta substantelor minerale este vitala in procesul de crestere a masei celulare, deoarece ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si activeaza sistemele enzimatice (ex. KH₂PO₄ ofera K+ pentru activarea unor sisteme enzimatice si P043- pentru fosforilare si formarea moleculelor macroenergetice de tip ATP si ADP).

Jarvis si Johnson au determinat experimental, pentru tulpina P crysogenum Q 174, necesarul de substante minerale pentru fazele de crestere a masei celulare si elaborarea de peniciline.

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor substante care sunt inglobate in catena laterala a penicilinei si poarta numele de precursori. Precursorii se adauga in portiuni deoarece in concentratii mai mari de 0.1 - 0.2% sunt toxici pentru microorganism.

Procesul de fermentatie a penicilinei fiiind aseptic, sterilizarea aparaturii si a mediului se face cu abur viu la 124° - 125° C., iar mentinerea sterilitatii in timpul procesului este asigurata de suprapresiunea creata prin barbotarea aerului steril nesesar biosintezei.

Procesul de fermentatie se realizeaza in fermentatoare cilindrice verticale construite din otel inoxidabil, echipate cu agitator pentru aerare, dispozitive sparge - val, teaca termocuplu, filtru individual de aer si rezervor cu antispumant. Fundurile fermentatoarelor sunt sudate pentru a asigura un grad sporit de securitate impotriva infectiilor, iar stuturile au garnitura metalica pe toata suprafata flanselor de legatura.

Trebuie mentionat faptul ca temperatura de 26 ± 1° C. este o valoare de compromis, deoarece ea nu corespunde nici vitezei maxime de formare a penicilinei si nici celei de crestere a masei celulare. Studiile termodinamice au evidentiat faptul ca energia de activare la cresterea masei celulare este Ea = 34.400 J/mol, iar la producerea penicilinei este Ea = 112.000 J/mol. Din aceste valori ale energiilor de activare rezulta ca temperatura optima pentru cresterea masei celulare este 30° C., iar pentru elaborarea penicilinei 24° C. In practica insa este foarte greu de separat aceste faze, mai ales in procesele discontinue, fapt pentru care s-a adoptat valoarea de 26 + 1° C.

Fermentatia dureaza 120 - 125 h si se considera terminata atunci cand continutul de zahar scade la 0,2 - 0,6%, iar concentratia in penicilina este de 1 - 1,8%. [2] .Controlul procesului de fermentatie se realizeaza prin determinarea sterilitatii mediului, a gradului de dezvoltare morfologica a ciupercii, a pH-ului mediului, a activitatii lichidului de cultura si a consumului de zahar. Probele se iau la interval de 4 - 6 ore, iar procesul se considera terminat atunci cand concentratia solutiei ramane aproape constanta intre doua determinari.

23. Perspective in dezvoltarea productiei de antibiotice (C9, pg.17-18);

7. PERSPECTIVE IN DEZVOLTAREA PRODUCTIEI DE ANTIBIOTICE

Directiile de dezvoltare a productiei de antibiotice sunt:

1. Screening-ul unor diverse surse de microorganisme pentru detectarea unor antagonisme folositoare;

2. Selectarea unor mutanti cu productivitate imbunatatita, determinarea conditiilor optime de mediu si nutritie; dezvoltarea unor procedee convenabile pentru izolarea antibioticului din mediul de cultura;

3. Directionarea sau introducerea formarii unor metaboliti secundari doriti, specifici;

4. Modificarea unor metaboliti de fermentatie prin manipulari chimice sau biologice pentru a obtine substante cu activitate antibiotica ridicata;

5. Dezvoltarea procedeelor pentru sinteza chimica totala a antibioticului.

Este important de remarcat faptul ca datorita complexitatii structurii majoritatii antibioticelor, cei mai multi compusi se obtin prin fermentatie sau semisinteza (folosind ca materie prima o substanta obtinuta prin biosinteza), chiar daca a fost pusa la punct o metoda sintetica de obtinere a produsului. De obicei calea chimica este mult mai costisitoare din punct de vedere economic.

Multe dintre detaliile caii de biosinteza au fost elucidate in ultimii ani. Metodele moderne de analiza, folosirea atomilor de carbon si hidrogen marcati, au permis clarificarea multor aspecte ale mecanismului de biosinteza a penicilinelor.

Aceste noi informatii au confirmat prima ipoteza de biosinteza conform careia biosinteza penicilinelor porneste de la acidul a- aminoadipic, I - cisteina si I - valina.

Acesti aminoacizi se condenseaza sub actiunea ACV, sinteza formandu-se intr-o prima etapa o tripeptida ( -amino-adipil-cisteinilvalina). Aceasta tripeptida este precursorul izopenicilinei N, compus care se formeaza sub actiunea izopenicilin N sintetazei. Cercetarile au aratat ca in procesul de formare a izopenicilinei N sunt eliminati 4 atomi de hidrogen din tripeptida si anume: un atom de hidrogen legat de carbonul legat de gruparea tiol, un atom de hidrogen legat de N aminic al restului valina si un atom de hidrogen de la atomul de carbon legat de cele doua grupari metil.

Epimerizarea catenei laterale conduce la formarea penicilinei N, epimerizare produsa sub actiunea unei epimeraze.

Penicilina N este precursorul comun pentru peniciline si cefalosporina C (materia prima pentru cefalosporinele de semisinteza). In continuare, pentru biosinteza penicilinelor, Penicilina N sub actiunea unei acil tranferaze si in prezenta acidului fenil acetic (sau fenil acetamidei) este scindata la nivelul legaturii amidice iar restul acil este inlocuit cu acidul fenil acetic rezultand astfel Penicilina G.

In procesul de biogeneza al cefalosporinei C, Penicilina N sub actiunea unei sintetaze (DAOC sintetaza) formeaza dezacetoxicefalosporina C, substanta in care ciclul tiazolidinic este J.N. transformat in ciclu dihidrotiazinic, caracteristic cefalosporinelor.

Modificarea ulterioara a grupei metil de pe acest ciclu conduce la obtinerea cefalosporinei C, materia prima pentru obtinerea cefalosporinei utilizate in terapie.

Progresele realizate in domeniul biologiei moleculare au permis izolarea si studierea multor enzime care intervin in schema de biosinteza a penicilinei precum si a genelor care codifica sinteza acestor enzime.

Un mare progres a fost facut prin modelarea proceselor biotehnologice utilizand microorganisme filamentoase.   

Stabilirea posibilitatilor terapeuticii in domeniul antagonismului penicilinei inainte de 1940 a fost stimulata prin eforturi intensive care au culminat la un nivel ridicat al dezvoltarii curentului 'antibiotic'.

Numeroase cai pentru productie si utilizare a antibioticelor au coincis in trecut si consideratiile practice biologice, chimice si economice ale fabricilor vor merge pe cai similare indubitabil si in viitorul apropiat.

24. Ingineria genetica-definitie, tipuri (Cil, pg.l);

1. Ingineria genetica si biotehnologiile moderne

-         Ingineria genetica

-         ansamblu de tehnici de

-         "modificare a structurii genetice a unui organism prin introducerea de gene noi apartinand unui organism din aceeasi specie sau din specii diferite, prin inserarea de gene sintetizate artificial sau prin reorganizarea materialului genetic propriu".

-         plasata in centrul biotehnologiilor moderne,

-         instrumentul principal al biotehnologiilor

in prezent exista numeroase procedee sau tehnologii de inginerie genetica:

a)     tehnologia ADN recombinat (tehnologia clonarii genelor);

b)    hibridarea celulara;

c)     transferul de gene mediat de microcelule;

d)    transferul de gene mediat de cromozomi;

e)     transferul de gene mediat de ADN.

25. Elementele constitutive ale tehnologiei ADN recombinat (Cil, pg.3-4->endonucleaze);

3. Elementele constitutive ale tehnologiei ADN recombinat

3.1. Prezentarea elementelor constitutive

Tehnologia ADN recombinat se bazeaza, in principal, pe utilizarea unor elemente descrise anterior.

I.     Un set de enzime care intervin in metabolismul acizilor nucleici, in general

- si in mod special in tehnologia ADN recombinat.

- doua tipuri de enzime sunt esentiale pentru obtinerea de ADN recombinat:

-        endonucleaze de restrictie

-        ADN-ligaze.

II.        Vectorul de clonare (vehiculul)

-         o structura alcatuita din ADN,

-         care are poate fi acceptata intr-un organism gazda

-         care are capacitatea de a se replica autonom.

-         prin insertia genelor de interes in vehicul

-         se realizeaza transferul genelor de la un organism la altul.

III.     Gena de interes

-         un fragment de ADN ce cuprinde

-         secventa de nucleotide corespunzatoare produsului polipeptidic a carui sinteza se urmareste.

-         dupa insertia in vector este clonata odata cu acesta.

IV.            Receptorul este reprezentat de regula de celule bacteriene

-         care au rolul de a accepta ADN recombinat

-        asigurand exprimarea genelor adica sinteza unui produs specific

-         in cantitati proportionale cu ritmul de diviziune a celulei

26.Efectele biologice ale insulinei (C12, pg.3->procedee de obtinere a insulinei).

5. Efectele biologice ale insulinei

5.1. Descrierea efectelor biologice ale insulinei

Efectele biologice la nivel celular ale insulinei sunt de o diversitate impresionanta:

stimularea captarii in celule a hexozelor;

stimularea captarii in celule a ionilor;

stimularea captarii celulare a aminoacizilor;

modificarea activitatii unor enzime prin defosforilare

reglarea expresiei genelor pentru unele enzime reglatoare (glucokinaza, fosfoenopiruvat carboxikinaza);

redistribuirea unor proteine membranare ca:

transportorii de glucoza;

receptorii transferinei;

promovarea cresterii celulare, actionand ca factori de crestere.