MedicatiA hormonala

Hormonii sunt biocatalizatori endogeni eliberati de catre glandele endocrine si care au rol in reglarea functiilor organismului. Sistemul endocrin este subordonat hipofizei care la randul sau este dependenta de scoarta cerebrala prin hipotalamus. Sistemul nervos si hipofiza alcatuiesc impreuna sistemul neuro-hormonal.

Hipotalamusul controleaza activitatea functionala a hipofizei anterioare prin sinteza si eliberarea hormonilor specifici cu actiune de stimulare si inhibare a eliberarii hormonilor hipofizari care sunt transportati catre hipofiza pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar.

Hormonii de eliberare sunt sintetizati de neuronii hipotalamici, iar activitatea neuronilor implicati in sinteza acestor hormoni se afla la randul sau sub influenta neurotransmitatorilor (adrenalina, noradrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina, acetilcolina si histamina). De asemenea, si alte substante, ca de exemplu enkefalinele, endorfinele, prostaglandinele, sunt implicate in eliberarea hormonilor hipotalamici, precum si in functionarea hipofizei.

Hormonii nu intra direct in reactii biochimice, ci dirijeaza aceste reactii, ei dirijand metabolismul pe o perioada de timp mai indelungata. Factorii de mediu, atat cei externi cat si cei interni, influenteaza controlul exercitat de sistemul hipotalamo-hipofizar asupra gonadelor.

Insuficienta hormonala sau lipsa hormonilor se caracterizeaza prin tulburari care pot fi eliminate doar prin hormonoterapie. Pe langa substantele naturale exista si substante sintetice care au formule chimice apropiate si care au efecte mai puternice decat cele naturale. In medicina veterinara, hormonii si preparatele endocrine sunt utilizate nu numai in disendocrinii, ci si pentru activitatea de electie (asupra uterului - ocitocina, asupra cordului - adrenalina), putand reprezenta o alternativa in tratamentul afectiunilor neendocrine.

1. Hormonii sferei genitale

I. Gonadotrofine extrahipofizare

- gonadotrofina corionica

- gonadotrofina serica

II. Hormonul hipotalamic de eliberare a gonadotrofinelor

III. Hormonii gonadici ( sexuali )

hormoni estrogeni

hormoni gestageni

hormoni androgeni

IV. Prostoglandine

V. Ocitocina

1.1. GONADOTROFINE EXTRAHIPOFIZARE

Inca in urma cu 50 ani s-a constatat ca in hipofiza, sange, urina si placenta la primate si solipede exista substante care stimuleaza functia de reproductie. Izolarea acestor substante a fost dificila, dar s-a reusit ca ele sa fie caracterizate riguros, atat in ceea ce priveste structura, cat si actiunea fiziologica.

Toti hormonii gonodotropi au doua fractiuni, alfa si beta, care sunt cuplate la nivelul ribozomilor celulelor hipofizare. Cele doua fractiuni alfa si beta se elibereaza impreuna, in urma actiunii luliberinelor hipotalamice, dar in raporturi diferite, ce variaza in functie de faza ciclului, ziua ciclului si de etapa de functionalitate a gonadei.

Sunt reprezentate de hormoni gonadotropi care actioneaza favorizant in sfera genitala in cazul ambelor sexe. Nu influenteaza animalele castrate,nu au specificitate de sex sau specie,actioneaza la fel atat la femele cat si la masculi. Acesti hormoni sunt constituiti din doua subunitati polipeptidice, in care acidul sialic este prezent in cateva puncte specifice ale fiecarei subunitati. Pentru o activitate biologica corespunzatoare sunt necesare ambele subunitati.

Hormoni gonadotropi controleaza ciclul estral la femele si influenteaza functionarea testiculelor la masculi. La femele, FSH este responsabil de maturarea finala a foliculilor si productia de estradiol. LH –ul este responsabil de maturarea finala a foliculilor si de ovulatie. Pe masura ce foliculii cresc, este marita si productia de estradiol, cu un efect de feedback pozitiv asupra eliberarii de LH si FSH. Acest fenomen are loc in apropierea perioadei estrale si are o durata scurta.

LH-ul se leaga la celulele luteale si stimuleaza steroidogeneza, rezultand o crestere a productiei de progesteron. La masculi, LH se leaga de celulele Leydig sau de celulele interstitiale din stroma testiculara si stimuleaza secretia de hormoni androgeni. Unii hormoni androgeni patrund in circulatia generala si au efecte de tip feedback negativ asupra secretiei de gonadotropine, in timp ce alti hormoni difuzeaza in tubii seminiferi, fenomen important pentru spermatogeneza. O parte a androgenilor sunt convertiti la estradiol in celulele Sertoli, prin legarea de FSH.

Datorita vietii biologice scurte, FSH si LH sunt eliminati rapid, astfel incat trebuie sa se obtina forme cu eliberare lenta.

LH-ul se utilizeaza inducerea ovulatiei, pentru stimularea luteinizarii chistilor foliculinici, pentru inducerea cresterii foliculare si a ovulatiei.

FSH-ul se foloseste mai rar, pentru inducerea superovulatiei si in viitor, poate, pentru cresterea numarului de produsi la anumite specii.

FSH – ul la femele evita atrezia foliculara in primele stadii de dezvoltare, regleaza activitatea endocrina a foliculilor, in ceea ce priveste productia de estrogeni si androgeni; aduce estrogenii la nivelul foliculului in crestere , care la randul lor , prin feed-back negativ, opresc secretia de FSH si induc eliberarea LH – ului. Stimuleaza sinteza enzimelor, ce transforma androgenii prin aromatizare, in 17 – beta estradiol. Singur nu poate produce ovulatia dar mareste numarul de receptori ai granuloasei pentru LH si stimuleaza maturarea foliculilor tertiari; creste nivelul lichidului folicular si daca este administrat la monotocice, produce superovulatie.

LH – ul este al doilea hormon gonodotrop hipofizar si este produs de catre celulele bazofile gamma din adenohipofiza sau chiar de catre celule cromofobe, concomitent cu FSH – ul .

LH – ul pregateste foliculul ovarian pentru ovulatie, produce luteinizarea celulelor granuloasei contribuind la organizarea corpului galben, stimuleaza secretia de progesteron, favorizeaza maturarea ovocitei in folicul, iar la mascul, stimuleaza celulele interstitiale si productia de testosteron si joaca un rol important in dezvoltarea glandelor anexe ale aparatului genital.

LTH-ul sau Prolactina stimuleaza lactatia. Eliberarea acestor trei gonadotrofine din adenohipofiza este controlata si dirijata de doua secretii hipotalamice, hormonul de eliberare (luliberina, Gn RH) si factorul de inhibare a prolactinei (PIF=prolactine inhibiting factor).

Gonadotrofina corionica (HCG, Human corion gonadotrophin, Pregnancy Urine Hormon, Prolan B).

A fost descoperita in urina femeilor gravide, are propietati luteinizante, iar locul secretiei este citrofoblastul embrionar. Are o actiune asemanatoare LH-ului , dar se deosebeste de acesta prin cantitatea de hexoze din structura chimica.

Este dozabil incepand cu ziua a 8-a de graviditate, atinge varful in a 62-a zi dupa menstruatie, ca apoi sa scada si sa creasca din nou dupa ziua 200-a pana la nasterea copilului.

O productie marita de HCG s-a constatat la maimuta.

Actiune farmacoterapeutica

Gonadotrofina corionica are o actiune asemanatoare LH-ului : pregatirea ovulatiei si ovulatie, formarea corpului galben, producerea de progesteron.

Stimuleaza celulele Leydig in producerea de testosteron, iar la femele stimuleaza eliberarea LH-ului endogen, care contribuie la retroficizarea ovarelor.

Dozarea

Gonadotrofina corionica se dozeaza in unitati internationale prin mai multe metode: bioproba modificarilor aparatului genital la soricioaice impubere, bioproba provocarii spermatogenezei la broscoiul in repaus, bioproba greutatii prostatei si veziculelor seminale la sobolanii masculi impuberi.

Indicatii terapeutice

Sunt asemanatoare LH-ului si se foloseste in terapia caldurilor anovulatorii, a celor prelungite, ca si in caz de ovulatie intarziata. Se mai foloseste in tratamentul chistilor ovarieni, iar la animalele gestante in prevenirea avortului, atunci cand se banuieste existenta unei insuficiente luteale.

De asemenea se foloseste in tratamentul hipo si agalaxiei in asociere cu gestageni, corticosteroizi si insulina. La masculi, in cazul criporhidiei timpurii, in urma administrarii acestui hormon se provoaca coborarea mezoului si a testiculelor spre pungile testiculare.

La vaca si iapa, inaintea tratamentului cu gonadotrofina corionica este necesar un examen transrectal amanuntit pentru precizarea diagnosticului si excluderea animalelor cu afectiuni lezionale ale aparatului genital.

Doze si mod de administrare

In functie de preparat, gonadotrofina corionica se poate injecta subcutanat, intramuscular sau intravenos. Dozele in care se utilizeaza sunt diferite in fuctie de specie, afectiune, scopul urmarit:

- chisti foliculari, nimfomanie : 2500-5000 U.I. intravenos sau 2000-10000 U.I. subcutanat;

- agalaxie : 500-1500 U.I. subcutanat,3 zile sau 5000 U.I. subcutanat cu repetare la 24 ore;

- calduri linistite 1000-2000 U.I. intravenos, o singura administrare;

- calduri prelungite (ovulatie intarziata) : 1500-3000 U.I. subcutanat cu repetare dupa 8 zile daca corpul galben este prea mic;

- calduri repetate : 2000 U.I. intravenos in ziua insamantarii (cu repetare la 11 zile) sau 1500-3000 U.I. subcutanat saptamanal in primele 4 saptamani dupa insamantare.

La catele, doza este 20-50 U.I./kg. La masculi se administreaza 1500-5000 U.I. la taur si armasar, 500 U.I. la berbec si vier,100-500 U.I. la caine si cotoi zilnic timp de 4 saptamani.

Preparate comerciale

- Gonaprorom, flacoane a 3000 U.I. gonadotrofina corionica si 150 mg progesteron pulbere liofilizata, flacoane 5 ml.

- Gonabion, flacoane cu 500 U.I. si 2000 U.I.

- Prolan-Ol, flacoane 25 ml solutie uleioasa cu 200 U.I./ml sau 500 U.I./ml

- Prolan E-Ol este Prolan Ol plus vitamina E

- Chorionic gonadotrophin solutie injectabila flacoane cu 30000 U.I. si 5 ml solvent

- Chorulon flacoane cu pulbere liofilizata sau solutie uleioasa

- Nimphalon, flacoane cu 3000 U.I. HCG si 125 mg progesteron

- Gonacor (Pregnyl, Glanduantin) contine hormon gonadotrop din urina femelelor gestante, este titrat la 500 000U.I. iar prepararea solutiilor se face ex tempore. Se foloseste in caldurile anovulatorii, chisti ovarieni, hipogalaxie, nimfomanie in doza de 5 000 U.I. la animalele mari si 200U.I la caine.

- Prolan A este un preparat mai bogat in FSH care se administreaza in caz de absenta sau insuficienta caldurilor in doza de 1500U.I. la vaca si 700U.I. la scroafa.

- Prolan E, pe langa concentratii mari de LH contine si vitamina E.

- Prolan S contine in loc de vitamina E, benzoat de estradiol.

Gonadotrofina serica (PMSG, SIG)

A fost descoperita in 1930 de catre Cole si Hart, in plasma sanguina a iepelor gestante. Este o glicoproteina cu proprietati asemanatoare FSH-ului, cu o greutate moleculara de 53000 si are in structura chimica 46 aminoacizi.

Gonadotrofina serica ecvina este formata din molecule mari, ceea ce explica de ce nu trece prin filtrul renal. Este produsa de cupele endometrului iepei gestante incepand cu ziua 30-40-a de la instalarea gestatiei, creste intre ziua 50-70-a, ca apoi sa scada spre ziua a 100-a a gestatiei. Perioada optima de recoltare a sangelui de la iepele gestante, este cand titrul SIG-ului este cel mai ridicat (intre ziua 50-120-a zi de gestatie). In cantitati mici se gaseste in sangele magaritei, zebrei, girafei si elefantului femel.

Actiune farmacoterapeutica

Este asemanatoare FSH-ului si mai putin LH-ului:

- stimuleaza activitatea secretorie a placentei;

- protejeaza impreuna cu alti hormoni placentari, embrionul si fatul, neutralizand anticorpi anti-embrionari si antifetali, mentinand gestatia pana la termenii caracteristici fiecarei specii;

- controleaza dezvoltarea foliculilor ovarieni si secretia lor, fiind implicata in transformarea androgenilor in estrogeni;

- pregateste foliculul dominant sau foliculii dominanti la politocice, pentru ovulatie;

- daca se administreaza la monotocice produce poliovulatia; utilizarea acestui hormon in terapie este foarte extinsa, deoarece fata de FSH-ul extras din hipofiza naturala, care este foarte scump, SIG-ul este ieftin si are titruri ridicate la iapa.

Momentul optim de administrare la vaca este in a 16-a, a 17-a zi a ciclului sexual.

La masculi, gonadotrofina serica stimuleaza dezvoltarea gonadelor accesorii ale aparatului genital, spermatogeneza, calitatea si cantitatea spermei.

Dozarea

Gonadotrofina serica se dozeaza in unitati internationale. Dozarea se face pe sobolance impubere, prin cantarirea ovarelor, iar lotului martor i se administreaza o substanta etalon.

Factorii care influenteaza concentratia gonadotrofinei din sangele iepelor gestante sunt numerosi. Un prim factor este marimea iepei : iepele mici au titruri hormonale mai mari decat iepele de talie mare. Anotimpul influenteaza titrul, astfel ca primavara nivelul hormonal creste. Iepele de rasa pura au titruri mai mari decat iepele metis. Pastrat la temperatura camerei 3 zile poate sa piarda jumatate din valoarea lui hormonala.

Prelucrarea serului se poate face astfel:

- se adauga 0,5 % fenol si se obtine ,,ser brut”;

- dupa fenolare se face precipitarea partiala a proteinelor si se obtine ser deproteinat;

- dupa deproteinare se liofilizeaza.

Indicatii terapeutice

- in inducerea si sincronizarea caldurilor;

- in provocarea poliovulatiei, in caz ca se face experimental transferul embrionar;

- in tratamentul inactivitatii ovariene, a hipotrofiei ovariene, a caldurilor silentioase si a anestrului dupa fatare;

- la masculi - pentru imbunatatirea ejaculatului.

Doze si mod de administrare

Se utilizeaza scheme terapeutice diferentiate pe specii si afectiuni. De exemplu, la vaca:

- in anestru dupa fatare :1500-3000 U.I. subcutanat si intramuscular;

- in persistenta corpului galben : 1500-3000 U.I. subcutanat, intramuscular si intravenos;

- in infantilism genital, la juninci sub 18 luni injectii a 500 U.I., cu repetare la 48 ore.

Masuri de precautie

Cand se utilizeaza serul brut la vaca, se efectueaza initial o proba de toleranta desensibilizare, injectand subcutanat 1-2 ml asteptand circa 2 ore timp in care se observa cu atentie animalul. Daca se observa edem local, neliniste, accelerarea pulsului si a respiratiei, colica, nu se mai face tratamentul. Inainte de administrare, este bine sa fim pregatiti pentru a combate o eventuala reactie de tip anafilactic avand la indemana substante antihistaminice, cortizon, adrenalina, calciu injectabil si analeptice cardio-respiratorii.

Serul de iapa gestanta

Se utilizeaza adesea pentru provocarea caldurilor in extrasezon la oaie. O schema de tratament consta in administrarea subcutanata de 2 ori la intervale de 3 zile a cate 50 mg progesteron, urmata la 1-2 zile de 750 U.I. gonadotrofina serica subcutanat sau intramuscular.

La catele si pisici pentru provocarea caldurilor se administreaza intramuscular zilnic 50 U.I./kg la catele, 10 mg/kg la pisici timp de 8 zile. Ulterior pentru declansarea ovulatiei se face o singura injectie cu gonadotrofina corionica.

Preparate comerciale.

1. - Ser gonadotrop (SIG) flacoane de 250 ml ser brut;

2. - Folistim, solutie injectabila cu gonadotrofina serica;

3. - Foligon fiole a 1000 U.I. pulbere liofilizata;

4. - Gonadotrophine serique Roussel fiole a 800 si 1000 U.I. pulbere liofilizata;

5. - Prolan A Ol solutie uleioasa.

Combinatii ale gonadotrofinei serice cu gonadotrofina corionica

Gonadotrofina serica stimuleaza dezvoltarea foliculilor, iar gonadotrofina corionica determina ovulatia si formarea corpului galben. Caldurile apar in decurs de 3-6 zile. Se utilizeaza in special in anestru la scroafa.

Preparate comerciale

1. PG 600 - contine 400 U.I. gonadotrofina serica si 200 U.I. gonadotrofina corionica (Olanda)

2. Suidan - cu aceeasi compozitie (Austria)

3. Praedyn contine pe langa LH si FSH si se foloseste in anafrodizie, 2-3 zile cu repetare la 3-4 zile, iar la iepe si vaci poate induce procesul de luteinizare in nimfomanie.

1.2. HORMONUL HIPOTALAMIC DE ELIBERARE

A GONADOTROFINELOR

Acest hormon se numeste Gonodotropin – Peleasing Hormon (Gn–Rh) sau Luliberin, este un decapeptid descoperit de Schally si Yallow in 1971 la porc iar in 1977 , de catre Guillemin, la oaie. Luliberin nu are specificitate de specie, circula doar in sistemul hipotalamo – hipofizar, fiind retinut de receptorii celulelor anterohipofizare ce sintetizeaza hormoni gonadotropi .

In anul 1973 s-a reusit sa se sintetizeze acest hormon .

Administrat la animale, are un efect asemanator LH–ului, deci si asemanator gonadotrofinei corionice. Fata de gonadotrofinele extrahipofizare are avantajul ca nu este asa de alergogen , avand o greutate moleculara redusa .

Produsul este descompus prin hidroliza la nivelul ficatului si rinichiului.

Decapeptidul sintetic se numeste Gonadoreline si ulterior a fost sintetizat si un nonapeptid cu efect de 100 ori mai puternic decat decapeptidul, denumit Buserelin .

Administrarea GnRH in doze crescute, la vaci si juninci se face numai in momentul in care a fost detectat chist foliculinic. Prin aceasta se va provoca o mai mare eliberare de LH si FSH, conducand la luteinizarea chistului si la secretia de progesteron de catre structura luteinizata, care insa se va reduce in urmatoarele 14-18 saptamani. La majoritatea animalelor tratate se manifesta estrul si ovulatia se produce la trei saptamani de la administrare.

Pentru a grabi aparitia estrului la aceste animale, dupa ce se administreaza GnRH, la 7zile se poate administra PGF_2α, astfel estrul apare la 10 zile.

In practica se prefera folosirea unor implanturi cu eliberare lenta sau a preparatelor retard care sunt eficiente cateva zile. Administrarea la bovine a unei doze unice maxime, in zilele 14-16 ale ciclului estral, va duce la cresterea secretiei de progesteron si poate favoriza cresterea ratei de conceptie la estrul urmator.

GnRh-ul stimuleaza eliberarea de FSH si LH si la masculi si poate fi utilizat in cazul animalelor cu o capacitate redusa de a produce sperma.

Indicatii terapeutice si doze

Gonadorelina se administreaza cu scopul:

- de a reduce frecventa aparitiei chistilor ovarieni;

- pentru a se reduce intervalul dintre parturitie si urmatoarea insamantare artificiala;

- pentru inducerea ovulatiei la iepuroaice;

Se administreaza la vaca in doza de 0,25 – 0,59 mg / kg iar la iepuroaica 10 mcg / animal i.m sau i.v .

Buserelina se administreaza:

- in chisti ovarieni si anestru la vaca si iapa;

- pentru cresterea numarului de fetusi la iepuroaica;

- pentru intreruperea caldurilor la catele in ziua a 10 – 12 a caldurilor .

Dozele sunt la vaca 10 – 20 mcg / animal, la iapa 20 – 40 mcg / animal, la iepuroaica si catea 0,8 mcg/ animal intramuscular, subcutanat sau intravenos .

Preparate comerciale

- Cystorelin (Gonadorelin);

- Fertagyl (Gonadorelin);

- Receptal (Buserelin).

1.3. HORMONII SEXUALI

Hormonii gonadici naturali, estrogeni, gestageni si androgeni au structura steroidica si deriva din colesterol .

Hormonii steroidici au la baza o structura chimica comuna formata din 3 inele sau cicluri hexagonale si unul pentagonal , respectiv sistemul inelar ciclopentanofenantrenic descris de Rosenheim in 1932.

A. Hormonii estrogeni

Denumirea de estrogen vine de la „oestrus”‚ care inseamna calduri si „gennad”, care inseamna a forma. Din punct de vedere chimic , au la baza un ciclu aromatic din care lipseste gruparea metil de la carbonul 10 iar la carbonul 3 are o grupare OH .

Primul estrogen animal extras , in stare pura a fost Estrona sau Foliculina care are formula chimica C₁₈H₂₂O₂. Prin hidrogenarea acesteia s-a obtinut dihidrofoliculina sau 17 beta estradiolul care este cel mai activ hormon natural. Prin hidratarea estronei se obtine hidratul de foliculina sau Estriolul.

La nivelul organismului femel, estrogenii sunt produsi in ovar de celulele granuloasei foliculului, prin aromatizarea androgenilor, de celulele interstitiale ale corticalei si medularei ovarului, de fostele celule tecale ale ale foliculului ovarian , dupa formarea corpului galben si de catre placenta .

La mascul, sunt produsi de catre celulele Sertoli din testicul, iar la ambele sexe de corticosuprarenala in zona reticulata si chiar de catre tumori.

In organism sunt produsi mai multi hormoni estrogeni, cu activitati biologice diferite cu privire la mentinerea caracterelor secundare femele. Modificarile minore in structura lor pot avea efecte majore asupra activitatii lor biologice. Estrogenii influenteaza caracterele secundare femele, cresterea in greutate, sinteza proteica secretiile la nivelul oviductelor, uterului, cervixului si vaginului precum si dezvoltarea glandei mamare. Ei induc comportamentul sexual la femele, au efecte asupra metabolismului general, asupra distributiei grasimilor la nivelul organismului,metabolismului mineral, cresterii oaselor si sintezei proteice in diverse tesuturi; au influenta asupra secretiei de gonadotropi iar in concentratii reduse au efect de feedback negativ aspra hipotalamusului, in timp ce in doze mari si in absenta progesteronului au efect de tip feedback pozitiv, la femele producandu-se valul preovulator de gonadotropine.

Estrogenii steroizi naturali sunt: estradiolul, estrona si estriolul.

Estrogenii steroizi sintetici includ benzoatul sau valerianatul de estradiol, care prin hidroliza elibereaza molecula de baza.

Estrogenii non- steroizi cu afinitate crescuta pentru receptorii estradiolului sunt stilbenele. Intrucat unii dintre acestia sunt considerati carcinogeni, in unele tari nu se utilizeaza in medicina veterinara. Exista si compusi cu activitate antiestrogenica ce sunt folositi pentru a reduce dimensiunile tumorilor estrogen-dependente la animale.

Estrogenii naturali si semisintetici au urmatoarele efecte:

- asupra cailor genitale au efecte importante datorita bogatiei in receptori;

- sub actiunea lor celulele endometrului prolifereaza, acumuleaza substante, se balonizeaza si secreta in faza activa a ciclului mucusul translucid, filant. Vasele uterine se hiperemiaza, producand edemul caracteristic fazei estrogenice si care ingroasa endometrul;

- asupra miometrului estrogenii au o actiune de sensibilizare a celulelor musculare netede, care devin excitabile si pregatite pentru a raspunde prin contractie la actiunea prostaglandinelor F₂ si ocitocinei;

- gatul uterin, sub actiunea estrogenilor, se infiltreaza, se edematiaza si se deschide datorita contractiei fibrelor longitudinale ale coarnelor uterine, ce au insertia posterioara pe fibrele muschiului cervical;

- la nivelul epiteliului vaginal estrogenii stimuleaza sinteza de ARN si de proteine, cresc mitozele celulare, in asa fel incat straturile celulare se multiplica, epiteliul devenind pluristratificat, iar celulele superficiale se cheratinizeaza;   

- impreuna cu alti hormoni estrogenii stimuleaza cresterea si dezvoltarea glandei mamare pana la declansarea lactatiei pe care in doze mici o stimuleaza iar in doze mari o depreseaza;

- asupra metabolismului au o influenta benefica, lucrand sinergic cu tiroxina stimuland absorbtia de substante nutritive si minerale, si au efect hipoinsulinic provocand hiperglicemie;

- stimuleaza fagocitoza, activitatea sistemului reticulo-endotelial si puterea de autoaparare locala;

- regleaza sinergic cu testosteronul comportamentul sexual, iar lipsa lor duce la atrofia aparatului genital;

- stimuleaza cresterea in volum si greutate a ovarelor;

- stimuleaza productia de ACTH, prolactina, parathormon, dezvoltarea aparatului genital, grabind maturitatea sexuala;

- cresc libidoul printr-o actiune directa asupra SNC;

- daca se administreaza dupa fecundatie, modifica motilitatea oviductului, incat oul fecundat ajunge prea repede sau prea tarziu in uter obtinandu-se astfel un efect anticoceptional;

- la masculi estrogenii au un efect antiandrogenic, diminuand instinctul sexual (castrare hormonala);

- stimuleaza formarea osului si osificarea cartilajelor de crestere a oaselor lungi incetinind cresterea in inaltime;

- produc retentie de apa si sodiu in organism.

Indicatii terapeutice

Estrogenii naturali sunt indicati ori de cate ori se constata o insuficienta hormonala:

- pentru intensificarea caldurilor la femele, in cazul caldurilor linistite, la inducerea eliberarii gonadotropinelor hipofizare si la provocarea ovulatiei cu doze mici;

- in inactivitatea ovariana (anestrus adevarat), in corpul galben persistent pentru provocarea luteolizei, ca si pentru deschiderea gatului uterin in caz de fat macerat, fat mumifiat;

- in endometrite se asociaza terapiei cu antibiotice deoarece stimuleaza autoapararea locala;

- in combinatie cu androgenii se folosesc in diagnosticul precoce al gestatiei la vaca (Fecundan) si la scroafa (Gravignost);

- la catea se mai administreaza pentru impiedicarea nidatiei (avort hormonal), pentru suprimarea lactatiei si in afectiunile cutanate pe baza endocrina;

- la caine si cotoi se trateaza libidoul exagerat;

- la scroafe se obtine castrare hormonala.

Reactii adverse se observa mai ales la catele la care pot apare tulburari hematopoietice mai ales la nivelul maduvei osoase (anemie, trombocitopenie).

Farmacocinetica

Hormonul nativ este Estradiolul, iar metabolitii acestuia sunt Estriolul si Estrona care se pot identifica in urina.

La cabaline metabolitii se numesc equilenina si hipulina.

La nivelul foliculilor, estrogenii se cupleaza cu acidul glucuronic si acidul sulfuric forme conjugate sub care circula in organism. In organele tinta sunt decuplati si dupa ce isi fac efectul sunt metabolizati rezultand metabolitii.

Metabolizarea estradiolului se face rapid in ficat, iar metabolitii urmeaza un ciclu entero-hepato–enteric, fiind eliminati odata cu bila in vezica biliara de unde ajung in duoden, o parte fiind resorbiti ca atare, nemodificati. Prin acest mecanism, ca si prin esterificarea lor, organismul se apara impotriva cresterii peste limite a estrogenilor aflati in circulatie.

Transformarile estradiolului si estronei au loc in principal in ficat dar si in placenta femelelor gestante, iar metabolitii au efectele organice cele mai bune in producerea de feed–back. Estrogenii se gasesc liberi sau legati in proportie de 50% pana la 70% de gamaglobuline, forma de vehiculare fiind complexele lipoproteice, Eliminarea lor se face in proportie de 5-10% prin urina sub forma conjugata, ca esteri ai acidului sulfuric si glucuronic.

In tara noastra este legiferata o perioada de asteptare de 5 zile de la ultima administrare a estrogenilor pana la sacrificare.

Doze si mod de administrare

Unul dintre preparatele utilizate in mod curent este „Sintofolin”‚ de uz veterinar, solutie uleioasa 4 %o de hexestrol diacetic fiole 5 ml . Se administreaza subcutanat sau intramuscular la vaca 20-25mg , la iapa 20-25mg , la scroafa 3-5mg , la oaie 2-3mg . In vederea diagnosticului precoce al gestatiei la iapa , se administreaza 0,5-0,6ml / animal subcutanat in ziua a 16-a sau a 17-a dupa monta .

Iepele gestante raman linistite iar la cele negestante dupa 1-6 zile apare un estru ovulator si inseminabil .

La oile sterpe, pentru provocarea lactatiei, se administreaza 0,5 – 0,8 ml de 5-6 ori la 3 zile.

La catele, pentru provocarea avortului hormonal, se administreaza 0,5-1ml in prima zi, apoi 0,5-4 comprimate de uz uman, o data pe zi, in urmatoarele 5-7 zile dupa monta nedorita. O alta schema pentru provocarea avortului la catea consta in administrarea intramuscular timp de 3 zile a cate o fiola de Estradiol. O data cu ultima administrare se injecteaza in punct separat o fiola de Ergomet. Acest tratament trebuie insa efectuat in primele 12 ore de la monta nedorita.

Preparate comerciale

- Estradiolul solutie uleioasa injectabila ce contine 2,5 mg de 17 beta estradiol., fiole de 1ml.

- Ginosedol B solutie uleioasa care contine estradiol undecilat 10mg 25mg.

- Etinilestradiol comprimate care contin etinil – estradiol 0,02mg sau 0,5mg pe comprimat. Este un estrogen semisintetic, eficace pe cale orala, fiind mai activ ca estradiolul.

Alte preparate: Lynoral, Ovestrin, Estrolent, Presomen.

Estrogenii sintetici sau artificiali se obtin prin sinteze chimice, fiind derivati ai stilbenului asa cum sunt Stilbestrolul si Dietilstilbestrolul, sau derivati ai hidrocarburilor aromatice, asa cum sunt Dienestrolul, Hexestrolul sau Benzestrolul. Sunt utilizati sub forma de comprimate, solutii uleioase injectabile sau implante.

Estrogenii sintetici, datorita efectului lor mai puternic decat ai celor naturali, se folosesc in doze mici deoarece ficatul nu-i metabolizeaza rapid si au restrictii in terapie.

Astfel, nu sunt indicati in blocarea axului hipotalamo – hipofizar, deoarece produc chistizarea ovarelor si a glandelor endometrului, de asemenea in sincronizarea caldurilor si inducerea de feed–back–uri.

Sunt utilizati la deschiderea gatului uterin , in caz de fat mumifiat sau macerat, in tratamentul inactivitatii ovariene si a hipo- si agalaxiei (dar in doze mici), fiind deosebit de activi asupra ovarelor.

Asupra secretiei lactate, pot determina prin intermediul hipofizei anterioare actiune antilactagoga si pot provoca calduri la cateva zile de la utilizare.

Sunt cei mai practici antagonisti ai hormonilor sexuali masculini putand provoca la vieri si la masculii speciilor de pasari, castrare hormonala.

In acelasi timp se pot utiliza cu bune rezultate in tratamentul tumorilor testiculare.

Estrogenii sintetici prezinta avantajul ca au efecte de zeci de ori mai mari decat cei naturali, pot fi administrati si pe cale orala, raman mai mult timp in organism, deoarece metabolizarea lor este lenta.

- Sintofolin de uz uman fiole a 1ml solutie uleioasa ce contine 1 mg diacetat de Hexestrol si de uz veterinar, fiole de 5 ml ce contin 20 mg solutie uleioasa de diacetat de exestrol.

- Dietilstilbestrolul sub forma de comprimate ce contin 1 mg substanta activa pe comprimat.

- Crestar solutie injectabila si implant ce contine norgestomet estradiol care se utilzeaza in controlul estrului la bovine.

- Mesalin Olanda) solutie injectabila ce contine 0,2 mg estradiol benzoat.

B. Hormonii gestageni

Hormonii se pot clasifica in hormoni naturali (progesteronul) si hormonii sintetici medroxiprogesteron, acetoxiprogesteron etc.).

Hormoni gestageni naturali

Sunt substante hormonale secretate de corpul galben, foliculii preovulatori, glanda interstitiala a ovarului (la unele specii), placenta (la unele specii), placenta in ultimele doua treimi ale gestatiei, corticosuprarenala si celulele Sertoli ale testicolului.

Efectele fiziologice si functii biochimice

Efectele fiziologice ale hormonilor gestageni constau in actiunea lor specifica asupra sistemului nervos central – hipotalamus, hipofiza, a tractului genital femel si cu precadere a cailor genitale si glandei mamare.

La nivelul Hipotalamusului, polarizeaza celulele neurosecretorii, care se desensibilizeaza si blocheaza legatura intre Hipotalamus si Hipofiza, permitand activitatea de acumulare si sinteza a neurosecretiilor si hormonilor gonadotropi. Aceasta blocada se mentine atata timp cat nivelul progesteronului este ridicat.

La nivelul hipofizei exista un mare numar de receptori pentru gestageni, care au si un rol trofic. Ovarul este protejat de estrogeni, iar sub actiunea progesteronului se formeaza corpii galbeni suplimentari si se regleaza activitatea ovarelor. Gestagenii pregatesc mucoasa uterina pentru nidatie care este in prealabil pregatita de hormonii estrogeni.

Progesteronul scade numarul receptorilor pentru estrogeni specifici si determina trecerea activitatii uterine din faza proliferativa, in cea secretorie.

Progesteronul intensifica secretia oviductului si uterului, care este bogata in mucosubstante, scade cantitatea mucusului cervico-vaginal, careia ii creste vascozitatea si astfel, ii dispare proprietatea de a fi penetrat de spermatozoizi. Cervixul se inchide ermetic, orificiul vaginal se acopera cu mucus vascos.

Asadar asupra cailor genitale, gestagenii au efecte spectaculoase producand hipertrofie celulara, hipersecretie si linistea uterina. Hormonii gestageni scad sensibilitatea miometrului fata de ocitocina, adrenalina, histamina, excitatii mecanice si electrice.

Influenteaza dezvoltarea glandei mamare, a sistemului canaliculo-alveolar si lactogeneza si blocheaza eliberarea de hormoni gonadotropi adenohipofizari.

Dupa suprimarea administrarii de progesteron are loc ,,efectul de destindere” sau ,.Rebound” cu eliberare masiva de hormoni gonadotropi (apar caldurile in 2-4 zile). Aceste efecte stau la baza sincronizarii caldurilor in extrasezon la oaie.

Asupra glandei mamare, progesteronul actioneaza sinergic cu estrogenii si cu LTH-ul, concentratiile mai mari produc un efect secretor si aparitia de colostru, iar concentratiile mici determina o dezvoltare a acinilor glandulari si in mod deosebit a sistemului alveolar.

Actioneaza asupra sistemului nervos central, scazand excitabilitatea produsa de estrogeni. In general produc hiperglicemie, provoaca retentie de electroliti si favorizeaza anabolismul proteic.

Hormonii gestageni sintetici

Denumiti progestagene, progestive, gestagene, sunt substante de sinteza derivate din progesteron, testosteron, stereoizomerii progesteronului, precum si din compusii nesteroizi, cu actiune antigonadotropa si antiovulatorie de 100 ori mai puternica decat progesteronul natural.

Cu ajutorul progesteronilor se poate controla ciclul estral la animale, stand la baza biotehnicii reproductiei. Administrate oral, parenteral si vaginal sau sub forma de implante introduse subcutanat, progestinele blocheaza axul hipotalamo-hipofizo-ovarian si in consecinta eliberarea de FSH si mai ales de LH si ca urmare femela nu manifesta calduri si nu are loc ovulatia.

In urma suprimarii terapiei, are loc o descarcare masiva de hormoni gonadotropi antehipofizari, incat in decurs de 5-7 zile femele vor manifesta calduri.

Indicatiile terapeutice se bazeaza pe efectul antiestrogenic si de mentinere a gestatiei:

- mortalitate embrionara la vaca, iapa, scroafa, catea;

- iminenta de avort la vaca si iapa;

- evitarea avortului in urma unor interventii traumatizante la femelele gestante;

- stari de hiperfoliculinemie determinate de chisti ovarieni;

- la oaie pentru inducerea caldurilor in extrasezon;

- la catele si pisici pentru prevenirea sau oprirea caldurilor, pentru mentinerea gestatiei.

Farmacocinetica

Progesteronul nu poate fi administrat per os intrucat este distrus de sucurile digestive. Principala cale de metabolizare se realizeaza la nivelul ficatului, organ in care acest hormon este mai intai hidrogenat in pregnadiona si apoi in pregnenolona; aceasta este transformata in hidrogenat de pregnandiol, care fie ca trece in bila, de unde este resorbit la nivelul intestinului, fie ca este eliminat, sub forma legata de acid glucuronic.

Cea de a doua cale are loc in organele sexuale. Enzimele care participa la aceste procese de catabolizare au fost izolate din tesuturile capabile sa sintetizeze hormonul gestagen.

Din punct de vedere metabolic, progesteronul este vehiculat in organism sub doua forme izomere (alfa si beta), prin intermediul proteinelor plasmatice.

Metabolizarea hormonilor progesteroni, ca de altfel si a altor hormoni steroizi la nivelul organelor si tesuturilor receptoare, are un rol important in reglarea locala a concentratiei hormonilor activi si a metabolitilor activi.

Astfel, convertirea progesteronului in metaboliti complet inactivi din punct de vedere hormonal prezinta o importanta deosebita pentru animale, deoarece in acest mod organismele limiteaza concentratia hormonilor activi.

Eliminarea din organism a hormonilor gestageni se realizeaza, in mare masura sub forma de metaboliti, prin fecale si lapte, iar una dintre forme este acidul pregnandiolglucuronic, care este solubil in apa.

Concentratiile importante de progesteron constatate in lapte (de 2 ori mai mari decat in plasma) sunt imaginea difuziunii progesteronului din sange in materiile grase, locul de stocaj preferat al acestui hormon.

Preparate farmaceutice pe baza de hormoni gestageni sintetici sub forma de bureti, spirale, implante, pentru calea orala sau injectabila:

1. Chrono-Gest – spongi vaginali impregnati cu Chronolone si Acetat de fluorogeston.

2. Agelin, SPOFA – spongi de 40, 20, 10 mg Chorsuperlutin (derivat halogenat).

3. Prid (Abbovestrol) – spirale cu benzoat de estradiol.

4. Clormadinon : comprimate cu 2 mg Acetat de clormadinon

5. Bovisynchron : 1 ml solutie uleioasa, contine 10 mg Acetat de clormadinon, flacoane 200 ml.

6. Suisynchron, premix : pachet de 4 kg cu 80 g Metalibure cu zinc in peamestec 1%.

7. Medroxiprogesteron – comprimate

8. Acetoxiprogesterona – comprimate

9. Gestafortin, 1ml solutie uleioasa, contine 10 mg acetat de clormadinon, flacoane de 25 ml.

10. Covinan (Olanda) suspensie injectabila de proligeston 100 mg / ml utilizat la carnivore pentru prevenirea estrului, intreruperea estrului, pseudogestatie, hipersexualitate si lactatie nervoasa.

12. Megestrol acetat - comprimate de 5 mg si 20 mg, indicat la caini si pisici in prevenirea estrului la femele, in dermatita granulomatoasa si eoznofilica la pisica.

13. Pilkan 5 (Franta) – zahar medicamentat anticonceptional ce contine megestrol acetat (5 mg) cu actiune asemanatoare progesteronului, antiestrogenic si antiovulator folosit pentru prevenirea sau intreruperea ciclului estral la catele si pisici.

14. Progesteron plus Vitamina E – se utiliteza in chisti ovarieni si pentru prevenirea avortului.

15. Norgestometul se administreaza vacilor si vitelelor sub forma de implant auricular pentru controlul sau inducerea ovulatiei. Majoritatea animalelor intra in estru la 36-60 ore de la extragerea implantului, fertilitatea fiind normala la estrul detectat consecutiv inseminarilor efectuate la 48 si 72 ore de la extragere.

16. Alil-trebolona este utilizata pentru controlarea estrului la suine si cabaline, prin administrari orale. La scroafe se administreaza 12-15mg/zi timp de 18 zile. Peste 90% din animale vor intra in calduri la 3-6 zile dupa tratament, fertilitatea este normala.

La iepe, doza este de 0,04 mgkg.,timp de 14-18 zile, estrul apare la 3-6 zile iar fertilitatea este normala.

17. Proligestonul este un progestagen cu potenta joasa, utilizat pentru controlul estrului la catele. Se administreaza subcutanat in doza de 30mgkg la rasele mici si 10mgkg la rasele mari indiferent de momentul ciclului estral. Preparatul este eficient pentru suprimarea sau amanarea estrului la catele.

Exista si preparate care se utilizeaza in medicina umana precum: Progesteron retard, Linestrenol (Endometril, Orgametril), Aliestrenol.

C. Hormonii androgeni

Hormonii androgeni sunt steroizi cu 19 atomi de carbon, gruparea metil legata la C₁₀ si C₁₃ o legatura cetonica in C₃ si o grupare OH la C₁₇ (testosteronul): C₁₉H₂₇O₂.

Androgenii, fiziologic se produc atat la mascul, cat si la femela. Reprezentantul cel mai important al grupei este tesosteronul, ceilalti androgeni fiind considerati metaboliti: androstendion, 5 alfa dehidro-testosteron, epitestosteron, androsteron etc.

Testosteronul ca atare, nu are efect hormonal. Abia la nivelul receptorilor nucleari si plasmatici ai celulelor tinta se produc derivati cu efect testosteronic (5 alfa-dehidrotestosteron). Se pare ca acesta din urma este forma intracelulara cea mai activa.

Sursa principala in sinteza si elaborarea androgenilor este la mascul testiculul, respectiv celulele Leydig, de unde ei ajung in circulatie. Androgenii produsi in celulele Sertoli sustin activitatea celulelor germinale. La femela, stroma ovarului, foliculii si tesutul luteal produc androgeni.

Testosteronul a fost izolat pentru prima data in stare pura din testicule de taur in 1935, in acelasi an s-a obtinut si pe cale sintetica. In comert exista o serie de derivati ai testosteronului, din care propionatul si metiltestosteronul au efect scurt (cateva zile), iar fenilpropionatul, isocaproatul, decanoatul, enantatul, valerianatul, undecilatul si altele au efect de 2-4 saptamani.

Testosteronul este transformat in dihidrotestosteron, cu activitate biologica in testicule si estradiol cu rol in inducerea libidoului la masculi.

La masculi androgenii stimuleaza spermatogeneza, cresterea, dezvoltarea, aparitia caracterelor secundare la masculi, dezvoltarea musculara.

La femele sunt principalii precursori ai sintezei de estrogeni ‚si prin feedback negativ controleaza LH-ul si FSH-ul. La animale hormonii androgeni se utilizeaza destul de putin pentru controlul functiei de reproductie.

Eliminarea testosteronului se realizeaza prin urina sub forma de androsteron.

Androgenii favorizeaza retentia sodiului, ceea ce va conduce la o retentie de lichide suficient de mare pentru a agrava ulterior insuficienta cardiaca. De asemenea este posibila virilizarea nedorita a femelelor, efect secundar care poate fi reversibil in cazul retragerii androgenilor. Androgenii exacerbeaza hipertrofia prostatei.

Actiune farmacologica

a) Asupra sferei genitale

Efectul androgenilor se traduce prin determinarea caracterelor fenotipice specifice masculine, stimuleaza dezvoltarea organelor sexuale mascule, caracterele sexuale secundare.

La sexul femel, o productie crescuta de androgeni duce la virilizare.

Androgenii pot avea un efect de feed-back pozitiv si negativ, in eliberarea gonadotropinelor. Efectul de feed-back pozitiv se manifesta prin eliberarea de FSH, facand sa creasca numarul foliculilor maturi. In dezvoltarea timpurie a foliculilor coopereaza cu estrogenii. In sinergism cu estrogenii regleaza, la ambele sexe, comportamentul sexual. Au un rol important in producerea de feromoni la reproducatorii masculi. In cantitati mari opresc producerea de gonadotropine, fara insa a avea efect de castrare.

Androgenii au efect trofic, mentin si regleaza activitatea organelor anexe ale aparatului genital, eliminarea de acid citric si fructoza la nivelul prostatei.

La nivelul aparatului genital femel, androgenii au pana la un moment dat, un efect sinergic cu estrogenii, dar se comporta mai mult ca progesteronul.

In doze mici androgenii stimuleaza spermatogeneza iar in doze mari o inhiba.

b) Asupra altor organe si sisteme

Efectul anabolic al androgenilor naturali provine din potentarea efectului STH, tiroxinei si insulinei si este in raport direct cu gradul activitatii neuro-endocrine. Acest efect este mult mai intens, daca la nivelul sistemului neuro-endocrin intervin estrogenii. Sub influenta androgenilor creste nivelul ionilor de P+, Ca2+, K+, Fe3+, scade cantitatea totala de proteina si valoarea azotului, creste productia de colesterina la nivelul pielii, scade sinteza lipoida. Se presupune ca hormonii androgeni se fixeaza pe cromatina nucleara, stimuleaza sinteza ARN ribozomal si prin aceasta sinteza de proteine.

Favorizeaza absorbtia calciului din intestine si depunerea lui in oase si astfel stimuleaza cresterea periostului si formarea tramei proteice a osului (efect anabolic osos).

Indicatiile terapeutice ale testosteronului sunt destul de rare in medicina veterinara.

- la masculi in caz de epuizare sexuala, imbatranire prematura si debilitate dupa castrare;

- la tauras si manz in criptorhidie;

- la vaca in vederea depistarii vacilor in calduri prin androgenizare;

- la caii batrani in adipozitate si alopecie;

- la catele si pisici pentru pregatirea animalului in vederea ablatiei tumorilor mamare, pentru suprimarea caldurilor, a pseudogestatiei si a lactatiei;

Nu se utilizeaza la masculii cu hipogonadism si oligospermie si in caz de cancer si adenom de prostata.

Doze si mod de administrare

Testosteronul propionat se utilizeaza in urmatoarele doze: armasar 100-300 mg, taur 100-300 mg, berbec, tap, vier 25-50 mg, caine 5-30 mg, intramuscular de 3 ori pe saptamana.

Preparate comerciale

- Testosterone propionate fiole de 1 ml cu 25 mg in solutie uleioasa;

- Testolent (testosteron fenilpropionat fiole de 1 ml cu 100 mg);

- Metiltestosteron comprimate sublinguale cu 10 mg;

- Testosterone, implante BVC (Olanda), implant steril, tub inchis a 25, 60, 100 mg.

1.4. PROSTAGLANDINELE

Inca din anul 1930 s-a evidentiat in lichidul seminal o substanta, care poate declansa contractii uterine si poate diminua tensiunea arteriala.

Denumirea de prostaglandine a fost data de Von Guler. In anul 1957, se reuseste cristalizarea si purificarea lor precum si separarea in doua grupe E si F. Astfel se realizeaza sinteza chimica completa, iar apoi sinteza analogului biologic.

La baza structurii biochimice sta acidul prostanoic, cu 20 de atomi de carbon in molecula avand un nucleu pentagonal si doua lanturi colaterale nesaturate.

Cele 4 grupe de prostaglandine (A, B, E, F) se diferentiaza dupa pozitia si natura gruparilor de la nivelul nucleului pentagonal si dupa gradul de saturare al nucleului. Astfel prostaglandinele grupei F se caracterizeaza prin prezenta la C₉ si C₁₁ din inelul pentagonal al unor grupari OH; grupul E printr-o grupare cetonica la C₉ si hidroxil la C₁₁. Cifrele care urmeaza litere (ex F₂) indica prezenta uneia sau mai multor duble legaturi. Litere grecesti alfa sau beta precizeaza daca, gruparea carboxil este situata deasupra sau dedesubtul planului median al inelului pentagonal.

Efectele prostaglandinelor

a) Asupra sferei genitale

Distributia prostaglandinelor in tesuturi variaza de la o specie la alta. Au fost gasite in: veziculele seminale, creier, maduva spinarii, tiroida, medulosuprarenala, rinichi, pulmon, cordonul ombilical, lichidul amniotic. Prostata este destul de saraca in prostaglandine, dar organele genitale sunt bogate in prostaglandine, astfel incat la nivelul aparatului genital se intalnesc intr-o cantitate si o concentratie mai mare decat in alte tesuturi. Actioneaza in stransa interrelatie cu hormonii sexuali astfel ca nu poate fi exclusa participarea lor la sintezele hormonale. De asemenea, bogatia aparatului genital in fibre musculare netede permite sa se presupuna ca prostaglandinele intervin si in stimularea musculaturii netede, in asa fel incat motilitatea si contractilitatea organelor genitale este dependenta si de prostaglandine.

In organism, prostaglandinele se formeaza la nivelul reticulului endoploasmatic, din celulele endometriale, in veziculele seminale si in pulmon.

Prostaglandinele ce prezinta importanta din punct de vedere clinic sunt din grupele E₂ si F_2α, dar in reproductie intereseaza in mod deosebit PGF_2α.

Prostaglandinele au fost puse in evidenta la vaca, oaie la nivelul ovarelor, unde ele intervin in procesele de metabolism steroidic.

PGF_2α intervine si in dehiscenta foliculara, participand la stimularea fibrelor musculare netede ale tecii externe..

PGF_2α actioneaza asupra GnRH stimuland secretia de LH iar PGE are rol invers.

PGF_2α stimuleaza secretia de prolactina.

Una din principalele actiuni ale PGF_2α este luteoliza pentru majoritatea speciilor (iapa, vaca, bivolita, oaie, scroafa, iepure, cobai, hamster si sobolan) cu exceptia primatelor.

Se considera ca PGF_2α are receptori specifici diferiti de cei ai PGE, pe care se fixeaza si prin intermediul acestora ar actiona asupra guanidine-fosfatului ciclic sau GMP al lui Golberg. In ceea ce priveste calea de transport a PGF_2α, de la nivelul uterului ajunge in circulatia venoasa, care o colecteaza din cornul uterin probabil si din oviduct.

La nivelul miometrului, efectul prostaglandinelor difera in functie de starea fiziologica a animalului. La femelele negestante, majoritatea prostaglandinelor E inhiba “in vitro” activitatea contractila a miometrului.

In schimb prostaglandinele din grupa F din contra stimuleaza aceasta activitate.

PGF_2α manifesta efect ocitoic, actionand asupra ionilor de calciu, sodiu si potasiu de la nivelul membranei celulei musculare regland depolarizarea si polarizarea membranei.

PGE₁ si E₂ provoaca contractia “in vitro” a partii anterioare si a celei posterioare a uterului si relaxarea partii mijlocii, acest efect fiind mai evident in faza secretorie (E. Pausescu, Mihaela Virgina Popescu 1981).

Sub influenta PGF₁ are loc o contractie generalizata a oviductului, in timp ce PGE₃ produce o relaxare a acestuia.

Efectul prostaglandinelor este de a declansa spontan travaliul si inducerea avortului, fara a fi urmat de retentie placentara.

PGF_2α la femelele gestante are un efect avortiv, care se bazeaza pe luteoliza. Acest efect este mai facil in I-a si a-III-a treime a gestatiei.

Sub influenta PGF_2α scade nivelul de progesteron, dar nu are loc cresterea nivelului estrogenilor si corticosteroizilor, asa cum se intampla inainte de fatare.

Timpul de injumatatire a prostaglandinelor naturale este extrem de scurt (1-3 minute), pe cand cel al prostaglandinelor sintetice este de cca. 60 minute. Prostaglandinele sunt inactivate de catre ficat in proportie de 90%. Inactivarea prostaglandinelor are loc pe calea 15-hidroxi-PG-dehidrogenazei, dar participa si PG-reductaza si la cateva specii se elimina prin bila, ficat si urina.

Continutul ridicat in prostaglandine al spermei pune problema existentei unui eventual raport intre concentratia spermei in prostaglandine si fertilitatea masculului. De asemenea, observatiile clinice au aratat existenta unei corelatii intre prezenta spermatozoizilor anormali si concentratia scazuta a spermei in prostaglandine. Prezenta prostaglandinelor in sperma este corelata cu interventia lor in procesele de migrare a ovulelor in tractul genital.

b. Asupra altor organe si tesuturi

Spectrul actiunii prostaglandinelor este foarte larg. Ele influenteaza circulatia sanguina, activitatea cardiaca, tensiunea arteriala, activitatea peristaltica a stomacului si intestinului.

Sub influenta prostaglandinelor creste nivelul insulinei plasmatice, este franat metabolismul grasimilor si creste activitatea corticosuprarenalei. Asadar prostaglandinele poseda actiuni fiziologice in domeniul reproductiei, cele naturale dar mai ales analogii acestora au o paleta extrem de larga de utilizare in controlul, dirijarea si terapia tulburarilor de reproductie.

Indicatii terapeutice

PGF_2α este indicata pentru sincronizarea caldurilor la vaca, iapa, oaie. Nu este indicata la scroafa deoarece regresia corpului galben este tardiva

Se utilizeaza in anestru dupa fatare, de lactatie, dupa moarte embrionara, din cauza unui corp galben persistent.

Se administreaza in sindromul de repetare a caldurilor la vaca.

Datorita faptului ca poseda efect ocitocic prostaglandinele sunt indicate in endometrite si piometru, pentru declansarea fatarii la iapa, scroafa, catea, pisica. Nu sunt indicate la vaca din cauza frecventei mari a distociilor, a retentiilor placentare. Se recomanda de asemenea pentru intreruperea gestatiei la carnivore, la catea dupa ziua a 25-a iar la pisica dupa ziua a 40-a.

Prostaglandinele mai pot fi produse si de celulele tumorale. Ele inhiba macrofagele si astfel favorizeaza metastazele. In acelasi timp, au si o actiune inhibitoare asupra limfocitelor care vor induce fenomenul de respingere a grefelor. Ca urmare, administrarea prostaglandinelor din grupul E va ajuta la suportarea grefelor.

Cunoscandu-se si rolul pe care il au in evolutia cancerului, s-au cautat substante cu rol inhibitor asupra PG care sa dea sperante in terapia anticanceroasa.

Doze si mod de administrare

Prostaglandinele ca si alte produse hormonale se administreaza dupa anumite scheme terapeutice in functie de afectiunea in care se utilizeaza.

Pentru sincronizarea caldurilor se administreaza 2 doze la interval de 11 zile. Prima doza se administreaza in orice faza a ciclului sexual, iar la 3 zile dupa a doua doza se face insamantarea artificiala, chiar daca lipseste simptomatologia caldurilor.

In endometrite cronice si piometru se fac 2 administrari la 11 zile. Daca apar caldurile se face insamantarea.

In anestru dupa fatare se administreaza o doza, daca apar caldurile se face insamantarea, daca nu se repeta dupa 11 zile si apoi se face insamantarea.

Dozele utilizate sunt in functie de preparat. De exemplu, produsul Flavoliz se administreaza intramuscular, la vaca 500 mcg (2ml), iapa 250 mcg (1ml), oaie 125 mcg (0,5 ml). Preparatul Enzaprost se administreaza intramuscular, 20 mg la vaca si scroafa, 5 mg la iapa (dupa Veturia Nueleanu, 2005).

Reactiile adverse nu pun probleme deosebite. In anumite situatii la porc apar diverse fenomene precum: neliniste, tahicardie, hipertermie, urinari, tulburari locomotorii; la cabaline: transpiratie, la caini: defecari frecvente si voma.

Preparate comerciale

1. Lutalyse, Upjohn (SUA): solutie injectabila, 1ml contine echivalentul a 5 mg Dinoprost, 9 mg alcool benzilic si apa q.s ad 1 ml, flacoane a 10 ml. Se administreaza pe cale intramusculara la bovine, cabaline si suine. Produsul induce regresia corpului galben si stimuleaza bronhoconstrictia si musculatura neteda, in general. Se recomanda in controlul estrului si al ovulatiei la bovine si cabaline, in metrite cronice, piometrite si pentru dirijarea reproductie. Determina regresia corpului galben, aceasta fiind urmata de estru sisau ovulatie.

2. Enzaprost ad U.V Chinoin (Ungaria): solutie uleioasa injectabila, 1 ml contine 5 mg Dinoprost, 40,8 mg acetat de sodium cristalin, fenol 0,1 mg si apa distilata q.s. ad 1ml, fiole de 5 ml. Enzaprost este o prostaglandina cu rol important in cresterea animalelor, avand actiune luteolitica si de stimulare a contractiei musculaturii netede.

Se recomanda la bovine pentru declansarea caldurilor fecunde, efectul apare la 3-4 zile de la prima administrare, corpul galben regreseaza, iar in caz de retentie placentara uterul intra in involutie. La catele se poate declansa parturitia si expulzarea rapida a invelitorilor fetale si a fetilor mumifiati. Se administreaza in doza de 5mganimal.

3. Prosolvin, Intervet (Olanda): solutie injectabila, 1 ml contine echivalentul a 7,5 mg Prostenol (analog sintetic de PGF2 alfa);

4. Estrumate, Ici (Anglia): solutie sterila injectabila, 1 ml contine echivalentul a 250 mg Cloprostenol (analog sintetic de PGF2 alfa), flacoane de 10 ml. Estrumate este un analog sintetic prostaglandinic, inrudit cu PGF_2α. Este un luteolitic cu potential ridicat la bovine. Luteoliza este urmata de revenirea estrului la 2-4 zile dupa primul tratament si instalarea ovulatiei normale. Se administreaza la interval de 11 zile. Inseminarea se face de 2 ori la 72 si 96 ore de la a doua injectie. Nu se foloseste la animalele gestante pentru ca produce luteoliza si ca urmare avort.

5. Flavoliz, Sicomed (Romania): solutie sterila injectabila, 2 ml contin echivalentul a 150 mg Cloprostenol;

6. Oestrophan (Cehia), contine coprostenol fiole de 2 ml cu 250 mcg/ml;

7. Prostatar (Olanda): solutie injectabila in flacoane de 20 ml de hiprostiol pentru inducerea parturitiei la scroafe;

8. Iliren (Germania) contine tiaprost, fiole de 10 ml cu 0,196 mg/ml;

9. Proliz (Romania) preparat prostaglandinic sintetic cu actiune luteolitica, analog structural cu prostaglandina naturala F2 alfa;

10. Dinolytic (Olanda), solutie sterila apoasa, flacoane a 5 ml ce contin prostaglandina naturala F2 alfa sub forma de dinoprost trimethamine 5 mg/ml.

1.5.SUBSTANTE UTILIZATE PENTRU STABILIREA DIAGNOSTICULUI GESTATIEI

In vederea stabilirii diagnosticului de gestatie se utilizeaza produsele Fecundan pentru bovine si Gravignost pentru scroafe.

Acestea contin hormon estrogenic (valerianat de estradiol) si hormon androgen de sinteza (enantat de testosteron). Hormonul estrogenic stimuleaza maturarea foliculara si aparitia caldurilor iar hormonul androgenic amplifica exteriorizarea caldurilor. Dupa administrarea intramusculara a unei singure doze,la femelele negestante apar calduri in decurs de 2-4 zile, la cele gestante nu apar caldurile.

Produsele se administreaza in doza de 2 ml.

Fecundanul (Elvetia) se administreaza la vaci si junici la circa 10-15 zile dupa monta sau insamantarea artificiala.

Gravignost (Germania) se administreaza la scroafe la 15-18 zile dupa monta sau insamantarea artificiala.

Cele doua produse se pot utiliza si in tratamentul starilor de anestru sau in calduri linistite.

1.6. SUBSTANTE UTILIZATE PENTRU SINCRONIZAREA CALDURILOR

Sincronizarea caldurilor este o metoda de dirijare a functiei de reproductie la vaca, scroafa, oaie si consta in provocarea caldurilor la un numar mai mare de femele in mod grupat, obtinandu-se astfel o sincronizare a fatarilor.

In urma acestui proces se poate face o planificare mai precisa a productiei.

Pentru obtinerea sincronizarii caldurilor se utilizeaza substante medicamentoase din grupa:

gestageni sintetici

prostaglandine

Gestagenii sintetici au fost utilizati inaintea prostaglandinelor si au un inconvenient: tratamentul este de lunga durata neexistand preparate retard.

Pe toata perioada administrarii gestagenului este inhibata eliberarea gonadotropinelor antehipofizare incat este suprimat si ciclul sexual. In momentul intreruperii medicatiei, se produce o eliberare masiva de gonadotropine ceea ce duce la maturare foliculara si ovulatie astfel incat in decurs de cateva zile toate animalele intra in calduri. Nu se trateaza animalele care se afla deja in estru sau in proestru.

In medicina umana, gestagenii sintetici se pot utiliza si in scop anticonceptional.

In general, tabletele anticonceptionale contin un amestec de gestagen si estrogen, cei doi hormoni produc o inhibare a hipofizei pe toata durata tratamentului, fiind suprimata ovulatia. Se poate utiliza si gestagenul singur dar in absenta estrogenului exista o tendinta de sangerare a endometrului.

Cei mai folositi hormoni in compozitia contraceptivelor sunt: gestagen = norgestralul, estrogen = etinilestradiolul.

Cei mai utilizati gestageni in sincronizarea caldurilor sunt: cloracetoxiprogesteron, metilacetoxiprogesteron, florogestone acetat.

La vaca se utilizeaza in special produsul Gestafortin care se administreaza timp de 15 zile, in furaj, in doza zilnica de 20 mg la junica si 40 mg la vaca in doua reprize pe zi. Gestafortinul contine cloracetoxiprogesteron.

La oaie pentru sincronizarea caldurilor se administreaza Gestafortin zilnic timp de 20 de zile in furaj, cate 5 mg/animal. Pentru provocarea caldurilor in extrasezon la oaie se utilizeaza progesteronul intramuscular.

La oaie se pot aplica si intravaginal bureti de Chrono-gest (Olanda) ce contin fluorogestone acetate. Buretii aplicati intravaginal cu ajutorul unui aplicator se lasa acolo timp de 12 zile (buretii de 30 mg pentru oile in anestru) si respectiv 14 zile (buretii pentru oile in activitate sexuala si mielute).

Dupa scoaterea buretilor se administreaza intramuscular o gonadotrofina serica iar monta sau insamantarea artificiala se face la 48 ore si 60 ore dupa scoaterea buretilor.

In acelasi scop se mai pot folosi bureti intravaginali cu medroxiprogesteron acetat, Veramix (Belgia) care se mentin 13 zile iar dupa 1-4 zile apar caldurile.

La scroafa pentru sincronizarea caldurilor se poate administra Gestafortin, zilnic in furaj timp de 20 zile in doza de 5 mg/cap/zi.

La catea, prin administrarea unui gestagen sintetic in perioada de anestru ca de exemplu Gestafortin intramuscular sau subcutanat in doza de 1,5-3 mg/kg la intervale de 4-6 luni se realizeaza blocarea caldurilor.

Oestrus synchronizer (Spania) contine cloprostenol solutie injectabila fiole de 2 ml si se utilizeaza la vaci, scroafe in urmatoarele situatii: calduri linistite, corp galben persistent, chisti ovarieni, endometrite cronice, sincronizarea parturitiei la scroafe.

1.7. HORMONII NEUROHIPOFIZARI

Sunt octapeptide care se produc in pericarionii nucleilor hipotalamusului anterior. Axonii acestor celule producatoare din nucleii amintiti ajung in lobul posterior al hipofizei, unde cei doi hormoni sunt inmagazinati si apoi eliberati.

Ocitocina (Oxitocina)

Este primul hormon octapeptidic sintetizat in octombrie 1953 de catre Vincent du Vigneaud si are greutatea moleculara in jur de 1000; este o molecula in compozitia careia intra 8 aminoacizi plus 3 molecule de amoniac.

Ocitocina este eliberata aproximativ 10% sub forma tonica, deci eliberare continua si 90% sub forma de eliberare ciclica, perioada de impartire a ocitocinei este de 2-3 minute.

Enzimele care o inactiveaza sunt hemotripsina si chemotripsina. Organele in care are loc aceasta inactivare sunt: ficatul, rinichii si glanda mamara. Eliberarea ocitocinei este stimulata de hormonii estrogeni, iar progesteronul se opune eliberarii. Reflexele ca mulsul si suptul stimuleaza eliberarea ocitocinei, de asemenea, ocitocina stimuleaza eliberarea LH-ului in ovulatie.

Ocitocina se prepara astazi fie sintetic, fie se extrage din hipofiza de bovine. Se dozeaza in unitati internationale; 500 UI corespund cu 1 mg de produs sintetic pur.

Efecte farmacologice

Principala actiune a ocitocinei este asupra musculaturii netede a uterului pe care, in doze fiziologice, o contracta ritmic. Dupa contractie celula musculara este refractara la ocitocina pana cand enzimele responsabile au descompus toata ocitocina. In acest mod celula se repolarizeaza si devine din nou sensibila la ocitocina. Ritmicitatea este de 3-5 minute. Actiunea este cu atat mai puternica cu cat uterul a fost sensibilizat in prealabil cu estrogeni iar la doze mari de ocitocina poate sa apara contractia spastica a uterului.

La nivelul glandei mamare, ocitocina determina o contractie a celulelor mioepiteliale si deci o ejectie de lapte.

Efectul ocitocinei depinde de perioada de gestatie si de calea de administrare. In timpul gestatiei, ocitocina are un efect slab asupra uterului deoarece receptorii uterini sunt desensibilizati de catre hormonul gestatiei, progesteronul.

In apropierea fatarii cand situatia hormonala se schimba in favoarea estrogenilor, uterul devine din nou sensibil la actiunea ocitocinei. Dupa fatare sensibilitatea maxima este in primele 8 ore postpartum. Ulterior sensibilitatea scade repede si dupa 3-4 zile de la fatare, uterul raspunde slab la administrari de ocitocina. Cel mai bun efect al ocitocinei se obtine dupa administrarea intramusculara urmata de administrarea subcutanata.

Indicatii terapeutice

stimuleaza contractia uterului postpartum si prin aceasta, involutia uterului in primele 2-3 zile dupa parturitie;

ocitocina administrata la animalele montate in primele 10-12 zile dupa monta poate sa provoace avort atat la animalele mici, cat si la animalele mari;

hemoragii uterine postpartum;

retentie placentara si endometrite, pentru eliminarea continutului patologic uterin;

prolaps uterin (administrare intramurala);

in mamite, pentru eliminarea laptelui rezidual, precum si in retentia laptelui, in asociere cu PGF2 alfa;

ovoretentie la galinacee si palmipede.

Doze si mod de administrare

Ocitocina sintetica se administreaza intramuscular sau intravenos. Ocitocina naturala, extrasa din hipofiza intrucat poate fi impurificata cu vasopresina, se administreaza subcutanat si epidural.

Produsul Presoxin este sub forma de fiole de 10 ml cu 50 UI si se administreaza la vaca 16-20 ml subcutanat sau 6-10 ml epidural, la iapa 10-13 ml subcutanat sau 4 ml epidural, la oaie si capra 4-5 ml subcutanat, la scroafa 4-10 ml intramuscular profund, la catea 1-3 ml subcutanat, la pisica 1 ml subcutanat, la pasari 1 ml subcutanat. Intramural in prolaps uterin se injecteaza 10 ml in mai multe puncte si reduce volumul organului.

Romoxitocin se prezinta sub forma de solutie injectabila in flacoane de 50 ml.

Guanidil Pituit (Spania), solutie injectabila de ocitocina, flacoane a 10 ml, 50 ml, 100 ml, 250 ml.

Oxitocin (Cehia), fiole de 10 ml si flacoane de 50 ml.

Ocytocine (Franta) solutie injectabila cu ocitocina de sinteza.

Oxytocin (Olanda) solutie injectabila cu ocitocina sintetica.

Orasthin (Germania) solutie injectabila.

Vasopresina (Adiuretina)

Are o structura asemanatoare ocitocinei. Principalele efecte ale vasopresinei sunt:

hipertensive, prin excitarea directa a fibrelor musculare netede de la nivelul vaselor periferice si musculare, mai ales a celor cu inervatie mai redusa (cerebrale, coronare);

antidiuretice, care au origine tripla: renala prin diminuarea permeabilitatii renale si excitarea celulelor tubilor care reabsorb apa; tisulara printr-o inhibitie mai mare a tesuturilor; centrala prin inhibitia centrului hipotalamic al diurezei;

Vasopresina se administreaza sub forma de solutie injectabila, cand se doreste un efect vasoconstrictor in caz de hemoragii, in diabetul insipid este de neinlocuit datorita calmarii setei si reducerii diurezei prin efectul antidiuretic marcant.

1.8. ALTE SUBSTANTE CU ACTIUNE OCITOCICA

Alcaloizii din cornul secarei

Cornul de secara este sclerotul ciupercii Claviceps purpurea din familia Hypocreaceae care se dezvolta in ovarul plantei Secale cereale. Acesta are forma cilindrica, culoare violacee inchisa, lungime 1-3 cm si grosime 2-4 mm.

Principiile active sunt derivati ai acidului lisergic, ergotoxina si ergotamina, alcaloizi polipeptidici care in doze mari sunt simpaticolitici si ergometrina si metilergometrina, alcaloizi amidici cu actiune uterotonica.

Efectul ocitocic al celor doi alcaloizi este mai slab decat cel al ocitocinei dar de durata mai lunga si sunt indicati in hemoragii uterine si hipotonie uterina.

Atat ocitocina, cat si acesti alcaloizi prezinta avantajul ca uterul ramane sensibil la diferite uterotonice, incat efectul poate fi potentat cu alte substante precum: glucoza, saruri de calciu, substante parasimpaticomimetice.

Ergometrina nu produce vasoconstrictie, dar prin stimularea contractarii musculaturii uterine, vasele se preseaza (efect util in combaterea hemoragiilor uterine).

Cu cat gestatia este mai avansata, cu atat efectul ocitocic este mai puternic.

Sensibilitatea uterului la aceste medicamente, in ordine crescanda, la speciile de animale domestice se prezinta astfel: cea mai sensibila este vaca apoi scroafa, pisica, iepuroaica, aproape insensibila fiind cateaua.

Romergometrin se prezinta sub forma de fiole de 5 ml (10 ml) 1‰ si se administreaza numai la bovine si suine.

La bovine este indicat in: hipotonie uterina, hemoragii postpartum si dupa cezariana. Se administreaza in doza de 5-10 ml i.m sau 2,5-5 ml i.v.

La porcine produsul este indicat in: grabirea fatarii, hemoragii uterine, endometrite purulente in doza de 2,5-5 ml i.m.

La catele si pisici se poate administra produsul de uz uman Ergomet (ergometrina maleat) fiole de 1 ml 0,2‰ i.m, 0,4 ml/kg in hemoragii uterine dupa fatare si involutie intarziata.

Ergotamina si Ergotoxina produc vasodilatatie prin scoaterea din functiune a sistemelor biochimice adrenoreactive, insa in doze mici stimuleaza direct musculatura neteda vasculara si uterina determinand vasoconstrictie si contractura puternica a uterului. Vasoconstrictia instalata este atat de intensa, incat se pot produce necroze, mai ales la extremitati.

Ca preparate in medicina umana se utilizeaza Ergotamina si Dihidroergotamina. Absorbtia gastrointestinala a alcaloizilor din cornul secarei este variabila dar poate fi crescuta de cofeina. Se utilizeaza mai ales in cefaleea migrenoasa iar ca reactii adverse pot apare diareea, greata si voma.

2. Glucocorticoizii si ACTH-ul

Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sinteza cu efect antiimflamator marcat si actiuni importante asupra metabolismului glucoproteic.

Glucocorticoizii inhiba procesele imflamatorii indiferent de stimulul provocator.

Ei se acumuleaza in tesutul inflamat, stabilizeaza capilarele si le impiedica permeabilizarea prin histamine si kinine, diminueaza formarea edemului local si mentin raspunsul vaselor la catecolamine, inhiba motilitatea si capacitatea de fagocitoza a leucocitelor. In fazele tarzii ale inflamatiei, procesul de regenerare este intarziat, fibroblastii sunt in numar mic si functioneaza necorespunzator, formarea colagenului este tulburata, sulfatarea mucopolizaharidelor este blocata.

Glucocorticoizii au proprietati antialergice marcate, datorita unei actiuni de tip imunodepresiv si efectului antiinflamator. Ei pot inhiba reactii de tip anafilactic, reactii prin complexe imunologice solubile ca si reactii de tip intarziat. Eficacitatea se datoreaza impiedicarii producerii de catre limfocitele T (responsabile de imunitatea celulara), a interleukinei 2 si a limfokinelor ceea ce determina micsorarea proliferarii limfocitelor T si inhibarea inflamatiei generate de reactia antigen-anticorp. In plus intervine actiunea antiinflamatorie nespecifica.

Glucocorticoizii sunt capabili sa distruga limfocitele – provoaca modificari importante ale metabolismului acestor celule, urmate de micsorarea si dezintegrarea nucleului, odata cu revarsarea citoplasmei.

Efectele antiinflamator, antialergic si de deprimare a reactiilor mezenchimale sunt larg utilizate terapeutic. Glucocorticoizii nu vindeca ci modifica reactiile la agentul cauzal, evitand sau intarziind leziunile biochimice, prevenind complicatiile fibrotice.

Eficacitatea, desi uneori spectaculoasa, are caracter simptomatic. Tratamentul se face cu doze mari, care depasesc valorile secretiei fiziologice; uneori este necesara administrarea indelungata de doze de intretinere.

Glucocorticoizii pot fi utili in reumatismul poliarticular acut, poliartrita, astm bronsic, alergii grave diverse, afectiuni inflamatorii sau alergice ale ochiului, diferite afectiuni cutanate.

Glucocorticoizii sunt eficace in toate tipurile de soc circulator.

Datorita deprimarii generale a reactiilor mezenchimale, glucocorticoizii scad apararea organismului la infectii.

Sub actiunea glucocorticoizilor sunt inhibate raspunsul prin inflamatie si raspunsul imunologic la agenti infectiosi, fagocitarea si digestia intracelulara a microorganismelor, sinteza interferonului, reactia febrila.

De asemenea, vindecarea tesuturilor lezate, cicatrizarea se face cu intarziere, deoarece proliferarea tisulara, formarea substantei fundamentale si a fibrelor de colagen, sunt deficitare.

Glucocorticoizii cresc secretia gastrica de acid clorhidric si favorizeaza stimularea acesteia prin histamina.

De asemenea, stimuleaza sistemul nervos central producand o stare de bine asupra pacientilor.

Glucocorticoizii au actiuni metabolice importante, care contribuie probabil la efectele farmacologice dorite terapeutic, dar sunt in principal cauza de reactii adverse.

Actiunea principala consta in favorizarea gluconeogenezei pe seama proteinelor: creste catabolismul proteic, este inhibata sinteza proteinelor, este stimulata gluconeogeneza din aminoacizi in ficat. Glicemia tinde sa creasca, este marita cantitatea de glicogen hepatic, creste eliminarea urinara de azot.

Metabolismul osos este tulburat prin mecanisme diverse: diminueaza matricea proteica osteoida, scade absorbtia digestiva si creste eliminarea urinara a calciului, este diminuata secretia hipofizara de hormon de crestere.

Metabolismul lipidic este influentat in sensul favorizarii eliberarii acizilor grasi cu lant lung. Supradozarea glucocorticoizilor duce la cresterea anabolismului grasimilor cu o repartitie particulara a plusului de tesut adipos.

Mecanismul de actiune al glucocorticoizilor este numai partial cunoscut. Ei patrund in citoplasma, unde se leaga de un receptor specific pe care il activeaza si patrund in nucleu, unde se leaga de o portiune a ADN, regland transcriptia unor gene specifice. De regula, transcriptia este stimulata, rezultand marirea cantitatii de ARN specific. Astfel, sunt sintetizate proteine enzimatice, care intervin in diferite procese metabolice importante pentru economia celulara. De asemenea sunt sintetizate proteine cu proprietati antiinflamatorii, denumite leucotriene, care impiedica actiunea fosfolipazei A₂, inhiband consecutiv formarea de acid arahidonic, respectiv de prostaglandine si leucotriene. Instalarea lenta a majoritatii efectelor glucocorticoizilor se explica prin timpul necesar pentru sinteza proteinelor specifice.

Actiunile asupra metabolismului hidro-mineral, de tipul celor ale mineralocorticoizilor, sunt prezente la cortizon si hidrocortizon si mult mai putin la analogii semisintetici moderni.

Hormonii glucocorticoizi naturali sunt hidrocortizonul si corticosteronul. Produsele comerciale care se intrebuinteaza in terapeutica se produc prin sinteza chimica din acizi biliari.

Glucocorticoizii poseda multiple efecte terapeutice (dupa Veturia Nueleanu, 2003):

antiinflamator-antireumatic;

antisoc-antistres;

antialergic;

antitoxic;

antitumoral.

Contraindicatii

Infectii virale si micoze sistemice;

Ulcere gastrointestinale;

Pareze si hipocalcemie;

Ulcere si alte rani care se vindeca greu;

Glaucom;

Artrite septice;

Administrare concomitenta de vaccinuri sau terapie imunostimulatoare, in timpul glucocorticoterapiei si 2 saptamani dupa aceea;

Diabet zaharat;

Insuficienta cardiaca congestiva;

Insuficienta renala cronica.

Glucocorticoizii pot fi impartiti in: clasici neflorurati si moderni florurati. Comparativ cu hidrocortizonul, ceilalti glucocorticoizi sintetici au efecte mai puternice pentru ca se descompun mai lent in organism.

Indicatii terapeutice

Pentru actiunea antiinflamatoare-antireumatica glucocorticoizii se utilizeaza in: artrite, artroze, miozite, arsuri, encefalite, mielite, hepatite, polinevrite, afectiuni oculare (conjunctivite, cheratite).

Pentru actiunea antitoxica-antisoc glucocorticoizii se utilizeaza in: colaps circulator, toxiemie de gestatie, toxiinfectii alimentare.

Pentru actiunea antialergica glucocorticoizii se utilizeaza in: eczema, astm.

Se mai pot utiliza pentru prevenirea parezei hipocalcemice la vaca si in sindromul MMA metrita-mamita-agalaxie la scroafe, obtinandu-se rezultate bune in hipo si agalaxie.

Unii glucocorticoizi sunt distrusi de fermentii tubului digestiv si nu pot fi administrati per os.

In sange, se leaga in proportie de 70%, 90% de o globulina plasmatica-transcortina.

Sunt metabolizati relativ repede in ficat, prin reducere, apoi glucoronoconjugare si sunt eliminati pe cale renala. Timpul de injumatatire plasmatic este cuprins, in functie de compus intre 60 si 200 minute. In tesuturi se mentin concentratii active timp mai indelungat.

Hidrocortizonul exista sub forma de hidrocortizon acetat fiole de 1ml cu suspensie apoasa 2,5% si hidrocortizon hemisuccinat pulbere 25 mg.

Datorita spectrului larg de actiune, de tip fiziologic, este de ales ca medicatie de substitutie in insuficienta suprarenala. Administrat pe cale orala, se absoarbe bine din intestin: concentratia sanguina este maxima dupa o ora si are un timp de injumatatire de 80 minute. Se leaga in proportie de 90% de proteinele plasmatice. Timpul de injumatatire in tesuturi este de 8-12 ore. Efectul se instaleaza in circa 3 ore de la administrare si dureaza circa 12 ore, fiind de durata relativa scurta.

Injectat intramuscular sub forma de suspensie, se absoarbe treptat, efectul fiind lent si durabil.

Pentru actiune generala acetatul se administreaza intramuscular, la animalele mari 150-200 mg, la animalele mici 25-50 mg. In functie de necesitati se pot efectua mai multe administrari, la intervale de 4-5 zile.

Se poate injecta si intraarticular, evacuand in prealabil o cantitate de lichid sinovial egala cu cea de hidrocortizon care urmeaza sa fie introdusa: 3-5 ml la animalele mari si 0,25-1 ml la animalele mici si se poate repeta administrarea dupa 5-10 zile la animalele mari sau 4-5 zile la cele mici.

Numeroase preparate dermatologice sau oftalmologice contin hidrocortizon ca atare sau acetat in concentratii de 0,5-3%.

Hemisuccinatul de hidrocortizon este un ester hidrosolubil, care permite prepararea de solutii injectabile intravenos. Poate fi introdus si in perfuzie fiind indicat in toate situatiile care impun un tratament glucocorticoid de urgenta (soc, rau asmatic etc).

Prednisonul este derivatul delta 1 al cortizonului si se foloseste ca atare sau ca acetat.

Potenta actiunii antiinflamatorii, limfolitica si de stimulare a glicogenezei hepatice este de circa 5 ori mai mare decat pentru hidrocortizon. Metabolismul hidromineral este putin influentat, tendinta de retinere de sare si apa fiind slaba.

Legarea de proteinele plasmatice este comparativ mica - 70%- difuzarea in tesuturi fiind relativ buna. Prednisonul este transformat in ficat prin hidrogenare cu formarea unei grupari 11-hidroxi, in prednisolon, forma activa biologic.

Are un timp de injumatatire in plasma de 60 de minute, timpul de injumatatire al prednisolonului fiind de 200 de minute.

Persistenta in tesuturi este relativ prelungita durata de actiune fiind ceva mai mare decat pentru cortizonii naturali, ceea ce este avantajos in cazul tratamentului prelungit.

Prednisonul se prezinta sub forma de comprimate de 1mg si 5 mg si se utilizeaza ca antiinflamator, antialergic si pentru toate celelalte indicatii ale medicatiei glucocorticoide.

Se administreaza per os in doza de 5-20 mg timp de 3-5 zile.

Prednisolonul delta 1 reprezinta o forma activa biologic, de aceea este eficace numai pe cale generala, ci si locala. Se foloseste ca atare sau ca acetat, in administrare orala sub forma de comprimate. Prednisolonul sodium fosfat si hemisuccinat se poate administra si intravenos.

Se prezinta si sub forma de fiole de 1 ml suspensie apoasa 2,5% care se administreaza subcutanat si intramuscular, in doza de 50-200 mg la animalele mari, 20-50 mg la vitei, manji si porci, 10-30 mg la purcei, caini, pisici timp de 3-4 zile. Intraarticular se administreaza la fel ca si hidrocortizonul.

Metilprednisolonul (medrol) este asemanator prednisolonului.

Metilprednisolonul acetat (depo-medrol) sub forma de suspensie, reprezinta un preparat de depozit, injectabil intramuscular.

Triamcinolona, un derivat florurat de prednisolon, este asemanatoare farmacologic acestuia. Nu are practic actiuni de tip mineralocorticoid.

Triamcinolona acetonid, in suspensie apoasa se injecteaza intramuscular sau intraarticular. Se poate aplica si local in unguente sau lotiuni.

Dexametazona (Superprednol) alt derivat florurat de metilprednisolon, are o potenta foarte mare. Nu provoaca retentie hidrosalina, fiind lipsita de actiuni de tip mineralocorticoid, de aceea nu trebuie folosita ca medicatie de substitutie in insuficienta suprarenala. Se leaga relativ putin de proteinele plasmatice. Are un timp de injumatatire plasmatic de 200 de minute. Persista timp indelungat in tesuturi, ceea ce determina o durata lunga de actiune pana la 72 ore.

Betametazona izomer al dexametazonei, are proprietati si potenta asemanatoare acesteia.

Flumetazona pivalat (Locacorten), Fluocinolona acetonid si Fluocortolona sunt preparate de tip delta, hidrocortizon fluorate cu actiune antiinflamatorie si antipruriginoasa locala marcata, folosite in dermatologie.

Preparate comerciale

Hostacortin H (Germania) suspensie injectabila in flacoane de 50 ml cu prednisolon acetat care se utilizeaza in afectiuni inflamatorii, alergice sau toxice.

Prednisolon 1% (Germania) suspensie injectabila in flacoane de 50 ml cu prednisolon acetat indicate la bovine, cabaline, ovine, suine si caprine in acetonemie, artrite, tendinite, stari de soc, stari alergice sau inflamatorii.

Prednisolon-Dexamethason (Germania) solutie injectabila in flacoane de 50 ml cu prednisolon acetat si dexametazona. Se utilizeaza la toate speciile in: stari de stress, boli metabolice, indigestii, afectiuni cutanate insotite de prurit.

Superprednol este un preparat de uz uman, comprimate a 0,5 mg care contin dexametazona. Are actiune antiinflamatoare de 25 ori mai puternica decat hidrocortizonul si actiune antiproliferativa de 104 ori mai mare.

Dexametarom solutie injectabila 1% in flacoane de 20 ml si 50 ml ce contine dexametazona. Se foloseste la bovine, ovine, cabaline, suine, caprine, caini si pisici in: afectiuni reumatismale, dermatologice, alergice, oftalmice, artrite, bursite, tendinite si soc anafilactic.

Dexafort (Olanda) suspensie injectabila ce contine dexametazona sub forma de fenil propionat si sub forma de fosfat disodic, componente care ii imprima preparatului o actiune rapida si de lunga durata.

Dexadreson (Olanda) corticosteroid de 30 ori mai intens decat cortizonul ce contine dexametazona ca ester fosfat disodic.

Dexamethason (Germania) solutie injectabila ce contine dexametazona ce se administreaza intramuscular si intravenos.

Flumetazon se prezinta sub forma preparatului Cortival (Austria) flacoane 50 ml 0,25‰ care se administreaza i.v, 5-10 ml la pisica o data pe zi timp de 3-4 zile. Intramuscular se administreaza 3-8 ml la animale mari si 0,5-2 ml la cele mici.

Colvasone (Anglia) solutie injectabila de dexametazona in flacoane a 100 ml care se foloseste la cabaline, bovine, caini si pisici ca antiinflamator in artrite, dermatite, schiopaturi, mastite acute, arsuri si in acetonemie la vaca.

Oculoclean solutie oftalmica contine dexametazona si adrenalina, se utilizeaza la toate speciile in tratamentul afectiunilor iritative sau alergice ale ochiului produse prin congestie.

Aurikan (Franta) se prezinta sub forma de picaturi in flacoane de 25 ml si contine prednisolon, hexamidina, tetracaina si lindan si se utilizeaza in otite externe exsudative microbiene, raie auriculara si pentru igienizarea urechii la caini si pisici.

Hexiderm (Olanda) solutie de uz extern cu hexidina, prednisolon si benzocaina indicate la carnivore in afectiuni bacteriene sau fungice ale pielii, in boli alergice, in eczeme.

Glucocorticoizi indicati exclusiv local

Exista unii glucocorticoizi de sinteza care se utilizeaza exclusiv local in dermatologie, oftalmologie, afectiuni ale aparatului respirator. In cadrul multor preparate tipizate se asociaza glucocorticoizii cu antibiotice, antifungice si alte medicamente.

Glucocorticoizii folositi in dermatologie sunt utili datorita actiunii lor antiinflamatoare, antialergice, antipruriginoase si, in functie de intensitatea actiunii lor, pot fi impartiti astfel:

cu actiune slaba: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon 0,1%;

cu actiune medie: betametazon valerat 0,05%, clorbetazol butirat 0,05%, desonid 0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, triamcinolon acetonid 0,025%;

cu actiune intensa: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%, fluocinolon acetonid 0,2%, metilprednisolon acetat 0,1% s.a.;

cu actiune foarte intensa: betametazon dipropionat 0,05%, clorbetazol propionat 0,05%.

Se folosesc sub diverse forme farmaceutice: unguente, emulsii, lotiuni, spray-uri.

In oftalmologie se utilizeaza: hidrocortizon sau hidrocortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu 0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, betametazon 0,1%, etc.

Se conditioneaza sub forma de solutii, suspensii, unguente, simple sau in asociere cu antibiotice si/sau antiseptice.

In astmul bronsic sever se administreaza glucocorticoizi oral, inhalator sau, in urgente, intravenos. Inhalator se administreaza: beclometazon dipropionat, budesonid, dexametazon izonicotinat, triamcinolon acetonid s.a. Se folosesc sub forma de aerosoli presurizati si dozati.

Exista preparate nazale (solutii, aerosoli) care se administreaza in: rinite alergice, rinite congestive. Unele preparate asociaza antibiotice, antiseptice, vasoconstrictoare-decongestionante. Ca exemple de glucocorticoizi din preparatele nazale amintim: beclometazon dipropionat, triamcinolon, hidrocortizon, betametazon s.a.

Preparatele otice contin: hidrocortizon, dexametazon, fluocinolon acetonid, sub forma de solutii sau suspensii. Se administreaza in otite acute externe, medii, etc.

ACTH-ul (Adenocorticotrop hormon)

ACTH (Corticotrofina) este un hormon secretat de hipofiza anterioara. Are o structura polipeptidica, cuprinzand 39 de aminoacizi dintre care primii 24 sunt raspunzatori de activitata biologica, restul conferind proprietati antigenice.

Efectele farmacologice se datoreaza stimularii secretiei suprarenale de hidrocortizon. ACTH-ul este inactivat prin digestie, atunci cand se administreaza pe cale orala. Ajuns in sange prin injectare, are un timp de injumatatire plasmatica de 5 minute la om. In amestec cu hidroxid de zinc, gelatina sau carboximetilceluloza, formeaza preparate retard, care se absorb lent de la locul injectarii intramusculare, avand efect durabil.

ACTH-ul are aceleasi indicatii ca si glucocorticoizii in afectiuni reumatismale, artrite, sinovite dar mai ales in cetonemia vacilor.

Tetracosactidul (Cortrosyn, Synacten) este o polipeptida de sinteza care cuprinde o parte dintre aminoacizii ACTH-ului natural responsabil de efectul corticostimulant. Are avantajul compozitiei constante si riscului mai mic de reactii alergice.

Are aceleasi indicatii ca si ACTH-ul.

3. Mineralocorticoizii

Mineralocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau substituenti de sinteza cu actiuni importante asupra metabolismului hidromineral. In principal, ei stimuleaza schimbul ionic Na⁺, K⁺, H⁺ la nivelul tubilor renali, favorizand retinerea sodiului in organism, pierderea de potasiu si de ioni de hidrogen. Administrati la pacienti cu insuficienta renala, provoaca cresterea volumului plasmatic si extracelular, corectand dezechilibrul hidroelectrolitic.

Aldosteronul, principalul mineralocorticoid, are actiune intensa asupra balantei hidroelectrolitice. Este indicat in urmatoarele afectiuni:

tulburari digestive insotite de diaree;

stari de soc (traumatic, obstetrical, prin arsura);

hepatice (asociat cu vitaminele A, C si metionina);

adinamie si slabiciune musculara.

Se administreaza intramuscular timp de 3-5 zile in doza de 100-200 mg la animalele mari, 20-25 mg la animalele mijlocii si 5-10 mg la animalele mici.

Ca preparat comercial exista Mincortid (acetat de dezoxi-corticosteron, ADC, in fiole de 1 ml solutie uleioasa 1%).