COMPLEMENTUL

GENERALITATI

La jumatatea secolului XIX s-au facut descoperiri importante in domeniul imu­ni­tatii umorale, a germenilor bacterieni si asupra complementului. A fost descoperita ac­ti­vi­tatea bactericida a serului, cu prezenta unei fractiuni termorezistente (anticorpii) si a unei fractiuni termosensibile (numita de Buchner alexina, apoi in 1899 com­plement de Paul Ehrlich si in 1954 properdina de Louis Pillemer).

Incepand cu anul 1980 au fost descoperite atat genele cat si secventele ami­no­aci­zi­lor care intra in structura tuturor factorilor ce compun sistemul complementului.

Sistemul complementului este format din peste 30 de proteine plasmatice si membranare. Complementul este un sistem auxiliar al imunitatii, fapt sugerat chiar de catre numele lui.

Poate distruge o serie de agenti patogeni in absenta anticorpilor sau a limfocitelor.

In evolutia filogenetica functiile efectoare au fost impletite cu cele ale anti­corpilor.

MECANISME DE ACTIVARE

S-au descoperit trei cai de activare a complementului pana in prezent:

Calea clasica (classical pathway), declansata in urma legarii anticorpilor la un agent patogen;

Calea alternativa (alternative pathway), declansata in urma recunoasterii unei structuri de suprafata "straine"(non-self) a agentilor microbieni;

Activarea de catre structurile polizaharidice de pe suprafata bacteriilor (MBLectin pathway, mannose-binding lectin pathway).

TERMENI UTILIZATI

Pentru calea clasica componentele sunt numerotate de la C1 la C9 secventa re­actiilor biochimice fiind urmatoarea: C1-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9.

Pentru calea alternativa sunt necesare o serie de proteine (factori) cu de­nu­mi­rea: B, D, P, H si I (H si I au functie reglatoare). Secventa reactiilor biochimice fiind ur­matoarea: C3b-B-D-P-C3-C5-C6-C7-C8-C9.

Pentru calea MBL, secventa reactiilor biochimice fiind urmatoarea: MBL-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9.

Toate caile au o secventa initiala de reactii proteolitice care conduc la obtinerea componentei C5. In urma acestor procese rezulta 2 tipuri de fragmente proteice: unele mai scurte, ce exercita si efectele biologice si altele mai lungi, ce raman legate intr-un complex necesar pentru urmatoarea etapa proteolitica. In urma unei conventii, frag­mentele scurte sunt notate cu litera a (ex: C3a, C5a), iar cele lungi cu b (ex:C3b).

In secventa terminala, de la C5-C9, componentele complementului sunt activate intr-o maniera neproteolitica si sunt ansamblate intr-un complex ce distruge membranele agentilor microbieni (MAC, membrane attack complex).

MODUL DE ACTIVARE A COMPLEMENTULUI

BIOSINTEZA COMPONENTELOR SISTEMULUI COMPLEMENT

Ficatul este locul in care se produc majoritatea proteinelor din cadrul sistemului complement. Aproximativ 90% din proteinele necesare sistemului complement sunt sin­tetizate in ficat. Foarte putine componente au originea in alte organe sau tesuturi. Astfel, C1q este sintetizat in epiteliul intestinal si monocite/macrofage, iar factorul D in tesutul adipos. Componenta C7 de origine hepatica s-a observat ca nu contribuie cu mai mult de 60% din concentratia plasmatica a lui C7. Celulele derivate din maduva osoasa, in par­ticular granulocitele, reprezinta o importanta sursa de C7

Componentele sistemului complement sunt produse in: monocite/macrofage, ce­lu­le endoteliale, limfocite, celule gliale, epiteliu renal, organe de reprodu­ce­re, etc.

Sinteza complementului este crescuta in raspunsurile de faza acuta ce urmeaza le­zi­unilor tisulare.

RECEPTORII PENTRU COMPLEMENT

Unele din activitatile biologice ale complementului sunt mediate de catre recep­torii pentru complement, ce reactioneaza cu produsii obtinuti in cursul declansarii uneia din caile descrise de activare a complementului. Atat eritrocitele cat si leucocitele expri­ma pe suprafata celulelor receptori pentru diferitele fragmente ale complementului.

Este important de subliniat ca formele native, componentele intacte ale comple­mentului, nu se leaga de acesti receptori.

Cei mai bine studiati receptori ai complementului sunt moleculele plasmatice ce leaga fragmentele C3 in mod covalent. Cea mai importanta functie fiziologica a com­plementului mediata prin receptorii pentru C3 este activarea celulelor purtatoare a acestor receptori si fagocitarea particulelor opsonizate.

RECEPTORUL PENTRU COMPLEMENT DE TIP 1 (CR1)

Acest receptor este format dintr-un singur lant proteic ce leaga C3b si C4b cu ma­re afinitate si are totodata rol in reglarea activarii complementului. CR1 este prezent pe su­prafata eritrocitelor, monocitelor/macrofagelor, eozinofilelor, neutrofilelor, celulelor den­dritice foliculare, limfocitelor B si T. Numarul CR1 pe suprafata eritrocitelor este de 500/celula, fata de 50.000/leucocit. Totusi, 85% din CR1 in sange se gaseste pe eritrocite da­torita numarului mult mai mare al acestor celule.

CR1 exprimat pe eritrocite contribuie la eliminarea complexelor imune din cir­culatie. Complexele antigen-anticorp solubile, cum ar fi complexele toxina-antitoxina, ac­tiveaza complementul si C3b care urmeaza a fi generat se leaga la aceste complexe imune. Eritrocitele care sunt purtatoare a CR1 absorb aceste complexe si le transporta la celulele fagocitare din ficat si splina pentru a putea fi eliminate. CR1 exprimat pe su­pra­fata macrofagelor si celulelor polimorfonucleare servesc ca receptori pentru eliminarea particulelor opsonizate.

CR1 exprimat pe suprafata celulelor dendritice in ganglionii limfatici si splina are un rol determinant in mentinerea memoriei imunologice (persistenta complexelor imune in centri germinali).

RECEPTORUL PENTRU COMPLEMENT DE TIP 2 (CR2)

CR2 este exprimat pe limfocitele B, limfocitele T activate, celulele epiteliale, dar nu si pe monocite, macrofage, granulocite si eritrocite. Un anumit tip de CR2 apare ex­primat selectiv pe celulele dendritice foliculare. De mentionat faptul ca proteina de in­velis (gp350/220) a virusului Epstein-Barr are o mare afinitate pentru CR2.

Proteinele CR1 si CR2 prezinta omologie structurala la om si soarece. Cea mai im­portanta functie fiziologica a CR2 este activarea limfocitelor B. La fel ca si CR1, CR2 de pe suprafata celulelor dendritice foliculare are rolul de a sechestra celulele imune in centrii germinali, avand rol in dezvoltarea limfocitelor B de memorie. Din punct de ve­dere fiziopatologic, CR2 reprezinta o poarta de intrare a virusului Epstein-Barr in lim­fo­ci­tele B sau alte celule purtatoare de CR2. Acest fapt este realizat fara participarea com­plementului.

RECEPTORUL PENTRU COMPLEMENT DE TIP 3 (CR3)

CR3 este exprimat pe fagocitele mononucleare, neutrofile, limfocitele T citoto­xice, celulele dendritice foliculare, celulele NK si mastocite. Cel mai important rol al CR3 este medierea legarii si fagocitarii particulelor si microorganismelor opsonizate cu C3b. Saccharomyces cerevisiae si Staphylococcus epidermidis se leaga de acest receptor fa­ra participarea complementului.

Au fost demonstrate asocierile fizice si functionale dintre:

CR3 si receptorul pentru LPS (CD14);

CR3 si receptorul pentru activarea plasminogenului prin urokinaza (CD87);

CR3 si receptorul Fcg tip III (CD16).

ROLUL COMPLEMENTULUI IN RELATIA IMUNITATE INNASCUTA - IMUNITATE DOBANDITA

Componentele imunitatii innascute, ca sistemul complement, macrofagele, celule­le NK, granulocitele reprezinta prima linie de aparare a organismului. Aceste celule si molecule sunt capabile sa recunoasca structuri straine (non-self), pe care incearca sa le in­departeze rapid (minute-ore). Procesele mediate de complement si receptorii pentru complement fac legatura intre imunitatea innascuta si cea dobandita prin mai multe mo­dalitati:

prezentarea antigenelor prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen (APC) cu receptori pentru complement;

activarea limfocitelor B;

CR1 si CR2 exprimate pe celulele dendritice foliculare sunt esentiale pentru dezvoltarea limfocitelor B de memorie;

activarea complementului genereaza la locul infectiei peptide ce recruteaza celule inflamatorii care urmeaza sa elimine antigenul;

complementul joaca un rol important in prelucrarea complexelor imune (CI), li­mitand formarea CI de dimensiuni mari si solubilizand complexele deja pre­cipitate;

activarea complementului conduce la liza bacteriilor si celulelor.