CROHN

Catedra de metodologie si cercetare stiintifica U.M.F.Carol Davila Bucuresti

CROHN

Abstract

Desi remisiunea spontatna sau terapia medicala poate permite intervale asimptomatice prelungite, boala Crohn instalata este rareori vindecabila, dar in schimb este caracterizata prin exacerbari intermitente.Gratie unei terapii medicale corespunzatoare si daca este cazul, interventiilor chirugicale, majoritatea pacientilor cu boala Crohn evolueaza bine si se adapteaza cu success.Terapiile biolocige au schimbat radical mnanagementul bolii Crohn, dar acestea trebuie utilizate cu prudenta, avand in vedere efectele adverse potentiale.Mai multe noi molecule si terapii biologice specifice sunt in curs de cercetare ca urmare a progreselor inregistrate in ultimele trei decenii, in ceea ce priveste intelegerea mecanismelor inflamatiei mucoasei.

Introducere

Boala Crohn este o afectiune inflamatorie cronica nespecifica, transmurala, care afecteaza cel mai frecvent ileonul distal si colonul, dar care poate fi localizata la orice nivel al tubului digestiv.

Nu se cunoaste un tratament curativ specific, acesta schimbandu-se in decursul ultimului deceniu, ca urmare a introducerii terapiei biologice si a raspandirii utilizarii imunomodulatoarelor. Este absolut necesar sa cunoastem atat efectele adverse cat si spectrul terapeutic pentru maximizarea beneficiilor si scaderea riscurilor asociate tratamentului.

Epidemiologie

In ultimele cateva decenii, incidenta bolii Crohn a crescut la populatiile occidentale de origine anglosaxona si nord-europeana, dar si la populatiile lumii a 3a, negrii si latino-americani. Boala afecteaza aproape egal ambele sexe si este mai frecventa la evrei. Aproximativ unul din 6 pacienti are o ruda de gradul 1 care sufera de aceeasi boala, sau mai putin frecvent de colita ulcerativa. Majoritatea cazurilor se manifesta inaintea varstei de 30 de ani cu incidenta maxima intre 14 si 24 ani. Incidenta afectiunii in populatia generala este de 6.7 cazuri la 100.000 de locuitori, anual, prevalenta fiind, in cazul tarilor occidentale de 140cazuri la 100.000 de oameni. In Europa boala este prezenta la 690.000 de persoane dintre care 90.000 sunt locuitori ai Regatului Unit.

Clinica

Diareea cronica asociata cu dureri abdominale, febra, anorexie, pierdere in greutate sunt semnele initiale cele mai frecvente. Aproximativ 1/3 din pacienti au antecedente de boala perianala, in special fisuri si fistule. Tabloul clinic initial poate fi dominat de manifestarile extraintestinale (artrita, FEN, anemia, sau intarzierea cresterii, eritemul nodos, spondilita anchilozanta). Clasificarea uzuala face referire la sediul afectarii intestinale, prezenta complicatiilor de tip fistular sau penetrant si gradul de activitate al inflamatiei.

Diagnosticul se formuleaza, de obicei pe baza datelor de anamneza, al examenelor endoscopice , histopatologic si radiologic, conform ghidurilor destul de clare in aceasta privinta.

Index de activitate al bolii Crohn

In functie de interpretarea CDAI se stabileste severitatea bolii si o schema de tratament (CDAI<150 reflecta remisiunea bolii, 200>CDAI>150 reflecta activitate blanda a bolii Crohn, 450>CDAI>200 reflecta activitate moderata, si CDAI>450 reflecta boala cu activitate severa).

Obiective terapeutice

Cele mai recente ghiduri europene si americane recomanda conceptele terapeutice de inducere si mentinere a remisiunii. Modelele de prezentare ale afectiunii variaza, de aceea, strategia terapeutica trebuie adaptata individului mai degraba decat sa fie dictate de crize. Obiectivele tratamentului sunt reprezentate de obtinerea sustinuta a remisiunii utilizand cea mai putin toxica terapie si de evitare a aparitiei complicatiilor. 75% dintre subiecti raman cu boala activa timp de 10 ani dupa formularea diagnosticului.

Optiuni terapeutice

Managementul afectiunii include atat interventii medicale cat si chirurgicale.

In tabel se gasesc optiunile terapeutice disponibile.

Mesalazina

In cazul formelor usoare sau moderate ale maladiei, medicamentul pare sa exercite un efect doar foarte putin mai bun decat cel al placebo. In ceea ce priveste mentinerea remisiunii, aceasta pare sa reducariscul de recadere dupa interventii chirurgicale, darn u si dupa remisiuni obtinute medicamentos. Riscul relative estimate asociat mesalazinei pentru mentinerea remisiunii a fost de 1.00, conform unei metaanalize, desi efectele ar putea fi influentate de modul de administrare. Terapia de mentinere

cu mesalazina nu este o optiune pentru cei cu formele usoare; fumatorii trebuie incurajati sa renunte la fumat, cunoscand asocierea negative dintre fumat si aceasta boala.

Corticosteroizii

Acestia induc in mod eficient remisiunea, darn u previn recaderile. Ghidurile redactate de European Crohn's and colitis Organization afirma

ca administrarea de lunga durata a acestora e inadecvata si trebuie privita cu prudenta datorita reactiilor adverse.

Terapii medicale utilizabile in boala Crohn

Tratamentul relativ intensiv cu Prednison oral 40-60mg/zi determina frecvent o remisiune spectaculoasa la pacientii cu boala moderat severa. La pacientii cu boala severa se administreaza tratament cu hidrocortizon in perfuzie venoasa. Corticosteroizii cu biodisponibilitate sistemica joasa, de tipul Budesonidului, sunt de preferat in terapia formelor usoare sau modetate; efectele lor sun superioare atat celor detyerminate de place3bo cat si de mesalazina in doza de 4g/zi.

Antibioticele

Sunt indicate in formele bland moderate a bolii Crohn, boala Crohn perianala, profilaxia recidivei postoperatorii ci complicatiile septice. A ntibioticele cu spectru larg, indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale bolii Crohn, sindromul de poluare bacteriana (stenoze, fistule) nu si-a demonstrat eficienta.

Terapia biologica si imunomodulatoarele

Terapia biologica presupune utilizarea unor proteine produse prin metode de inginerie genetice (exemplu: Infliximab este constituit din anticorpi monoclonali anti-TNF-α cu structura himerica-75%

umani,25%murini ), ce au ca tinte mediatori de tipul citochinelor implicate in procesele fiziopatologice. In cazul bolii Crohn, factorul de necroza tumorala (TNF-α) este un mediator al inflamatiei, se gaseste in concentratie crescuta in mucoasa intestinala si scaun la pacientii cu boala Crohn. Eliberarea locala de TNF-α are un rol essential in initierea si perpetuarea inflamatiei intestinale. Infliximab reprezinta primul agent biologic extrapolate din biotehnologie in tratamentul bolii Crohn si primul agent terapeutic nou aprobat pentru boala Crohn in ultimii 30 de ani.

Infliximab este recomandat unui subset bine definit de pacienti, reprezentat de formele moderat severe, refractare la tratamentul medical conventional (aproximativ 20% dintre cazuri ), precum si de formele active fistulizante.

Nu este recomandat ca terapie de prima linie sin u a fost stabilizat pentru terapia de intretinere, datele fiind insuficiente pentru a demonstra eficienta tratamentului pe termen lung. In cazul copiilor, varstnicilor , femeilor insarcinate sau care alapteaza, medicamentul trebuie administrat cu prudenta pe considerente individuale, deoarece nu exista studii privind eficienta si caracterul inofensiv al tratamentului la aceste grupe de pacienti. Aproximativ 5% dintre pacientii tratati cu Infliximab dezvolta reactii adverse ce imjpun intreruperea tratamentului. Reactiile aparute dupa administrarea preparatului sunt intalnite la aproximativ 16 % dintre pacienti-febra sau frisoane(5%), prurit sau eruptii urticariene(1%), manifestari cardiopulmonare(dispnee,durere precordiala, hipotensiune sau hipertensiune-1%). Marea majoritate a pacientilor dezvolta reactii adverse dupa cea de-a doua administrare; acestea sunt mai frecvente in cazul pacientilor care dezvolta anticorpi antihimerici (anti-ca2) si mai rar intalnite la pacientii care primesc concomitant imunosupresoare. Infectiile sunt inmtalnite la aproximativ 21%dintre pacienti, 3% dezvoltand cel putin o infectie severa (pneumonie, colecistita, sepsis determinat de cateter). Au fost raportate o serie de alte efecte adverse mediate immunologic cum ar fi aparitia de autoanticorpi (antinucleari anti AND). Alt medicament anti TNF-α aprobat pentru utilizare este Adalimumab.

Contraindicatii relative sau absolute ale terapiei anti TNF-α :

• Sepsis;
• Tuberculoza;
• Nevrita optica;
• Reactii adverse la administrarea parenterala;
• Cancer

Agentii imunomodulatori- sub aceasta denumire sunt grupati o serie de agenti care blocheaza proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale limfocitelor. Derivatii de tioguanina, Azarpioprina si 6Mercaptopurina, sunt indicate in tratamentul bolii in formele corticodependente, corticorezistente si in terapia de intretinere, dupa instalarea remisiunii. Acestea poseda si proprietati antiinflamatorii, inhiband activitatea limfocitelor T citotoxice si NK.

Imunomodulatoarele de tip ul Azapioprina, Mer4captopurina sau a Metotrexatului au potentialul de a mentine remisiunea si sunt administrate din ce in ce mai mult, mai devreme in cursul evolutiei bolii, mai ales in cazul formelor severe.

O metaanaliza a estimat ca Azapioprina asociaza o probabilitate de doua ori mai mare de a mentine remisiunea, comparative cu placebo. S-a demonstrat si existenta unei relatii doza-efect, administrarea a 2.5mg/kg/zi fiind cea mai buna alternativa. Un studio randomizat privind intrerupertea administrarii la pacientii aflati in remisiune si care primeau Azapioprina a aratat o rata a recaderilor de 21% dupa 18 luni( fata de 8% in cazul celor care au continuat tratamentul ) si de 53 % la 3 ani , ceea ce sugereaza utilitatea continbuarii terapiei.

Momentul oportun in utilizarea terapiilor biologice

Infliximabul, introdus cu un deceniu in urma, a anuntat o noua era, generand rate de raspuns de pana la 8 %. Totusi, proportia remisiunilor ce nu au implicat administrare de corticosteroizi a fost mult mai scazuta (24% si 9% la 54 de saptamani in cadrul grupurilor care ua primit 5 mg/kg/zi la fiecare 8 saptamani, respective placebo). Datele privind eficienta adalimumabului sunt similare. Terapia anti TNFα este indicata pentru inducerea remisiunii si mentinerea ei la pacientii cu forme moderate si severe de boala care nu raspund sau nu tolereaza terapia cu imunomodulatori sau cu corticosteroizi. Un beneficiu aparte este intalnit la bolnavii cu fistule sau cu manifestari extradigestive. Ghidurile privind terapia anti TNFα redactate de National Institut for Health and Clinical Excellence(NICE), nu au tinut pasul cu experienta clinica; de exemplu, terapia de mentinere cu infliximab s-a asociat cu o redicere a numarului de internari in cursul a 12 luni, de la 25% la 10%, mai ales in conditiile obtinerii vindecarii leziunilor mucoase, dar in prezent, un atare tip de interventie nu este recomnandat de NICE.Este un aspect important pentru potentialii beneficiari ( pacienti cu afectiune refractara la tratamentul uzual), deoarece obtiunile terapeutice medicale disponibile sunt reduse, ramnand valabile doar interventiile chirurgicale. Ghidurile europene de consens prevad ca, in cazuri individuale, decizile privind terapia biologica sa fie luate in functie de gradul de activitate al afectiunii, de raspunsul la terapii anterioare, de eventualelel complicatii si de o serie de factori externi, de tipul unor evenimente majore. Studii randomizate, controlate pe mari dimensiuni au relevant diferente minore intre eficienta asociata infliximabului, adalimumabului sau a unui agent mai nou certolizumab pegol; avand in vedere faptul ca nu au existat studii dedicate stabilirii superioritatii unuia dintre acestea, decizia trebuie sa se bazeze pe disponibilitatea, evaluarea riscurilor si a efectelor adverse, pe usurinta administrarii si pe cost.

Se considera ca tratamentul precoce cu imunomodulatorii sau terapiile biolocige ar putea sa modifice caracteristica evolutiei bolii in ceea ce priveste necesarul de internari, de interventii chirurgicale sau de morbiditati associate. Un studiu metodologic, solid, ce a inclus o cohorta pediatrica caracterizata prin diagnostic recent al bolii Crohn si remisiune indusa prin tratament corticosteroid, a aratat o proportie de 9% a recaderilor la 18 luni, in randul celor care primeau 6-mercaptopurina, si de 47% in cadrul grupului control. La adultii recent diagnosticati, tratamentul initial cu infliximab si azatioprina( terapia descendenta), comparative cu administrarea de steroizi, urmati de azatioprina si de infliximab( terapie ascendenta), si-a dovedit superioritatea in ceea ce priveste remisiunea fara steriozi sau interventie chirurgicala la 6 luni( 66% vs 36%)pana la 1 an. Acestea sunt date preliminare asupra unei afectiuni cu o durata de cateva decenii, dar conceptual sugerat este promitator. Mai mult, selectarea pacientilor cu prognostic nefavorabil pare utila si este fezabila din punct de vedere clinic. 2 studii de cohorta independente, au demonstrate ca subiectii care, in momentul formularii diagnosticului prezentau afectare perianala, cei care necesitau administrare de steroizi, care aveau varsta mai mica de 40 de ani sau la care existau semen de inflamatie intensa ( de exemplu: scadere ponderala de peste 5 kg)aveau un risc de 2 pana la de 5 X mai mare de a necesita o rezectie majora. In viitor este de asteptat ca o serie de markeri genetici, imunologici sau biochimici sa aiba capacitatea de a prezice cu exactitate evolutia afectiunii, precum si efectele adverse ale tratamentului sau raspunsul terapeutic.

Siguranta terapiei biologice si imunomodulatoare

Efecte adverse : se estimeaza ca aproximativ 60% dintre pacientii cu boala Cronh din occident vor primi tratament cu imunomodulatoare si circa 30% dintre ei vor beneficia de terapiii biologice. Echilibru beneficu-risc trebuie apreciat individual. Efectele adverse majopre ale azatioprinei includ mielosupresia, hepatita si pancreatita; cele minore, de multe ori tranzitorii, presupun greata, varsaturi si symptome pseudogripale. In ciuda acestora, tiopurinele sunt tolerate de 75% dintre pacienti. Valoarea predictive a determinarii activitatii metiltransferazei ramane incerta. 31 dintre 41 de subiecti cu boala inflamatorie intestinala cu mielosupresie indusa de azatioprina nu prezentau vreo mutatie a metiltransferazei si prezenta genotipului considerat normal nu suplineste necesitatea monitorizarii atente a starii hematopoiezei.

Infectii cu germeni oportunisti si boli maligne: este din ce in ce mai larg recunoscut riscul crescut de a dezvolta infectii cu germeni oportunisti in cazul prezentei unei maladii inflamatorie intestinala. Riscul estimat de a contracta o astefl de infectie in cazul administrarii de agenti anti TNFα este apreciata la 2,8-40%, in cadrul unor studii de dimensiuni mari, desfasurate timp de 12-18 luni.Efectuarea unor comparatii cu pacientii care prezinta aceasi afectiune sau severitate comparabila este dificila totusi, a fost realizat un registru ( TREAT) ce include 6273 de cazuri printre care 3334 au primit tratament cu infliximab. Conform acestor date infliximabul a asociat un risc relativ pentru o infectie grava de 1,77% dar pe de alta parte, prednisolonul s-a asociat cu un risc dublu de infectie si cu o mortalitate mai importanta.

Danish Crohn's and Colitis Database include 651 de pacienti care au primit 3351 de administrari de infliximab. Dintre acestia, 116 (18% ) au przentata efecte adverse severe ( majoritatea legate de sepsis), incluzand abcese, pneumonii, aspergiloza si tuberculoza. O asemenea proportie poate parea mare, dar probabil ca ea reflecta conditiile reale spre deosebire de mediul controlat al studiilor clinice. Este necesara o abordare prudenta; conform bazei de date daneze sau registrului TREAT nu s-a evidentiat cresterea riscului de aparitie a bolilor maligne, desi o metaanaliza a utilizarii terapiilor anti TNFα pentru poliartrita reumatoida a raportat un risc relativ de 3,3.

Interventiile chirurgicale

Datele istorice arata ca aproximativ 80% dintre pacienti ajung, la un moment dat al evolutiei afectiunii, sa necesite o interventie chirurgicala, astfel incat trebuie recunoscuta ca o parte integrate a unei strategii terapeutice coerente.

Principiile de tratament chirurgical sunt efectuarea unor interventii conservatoire in idea recidivelor si a rezectiilor intestinale. Tipul de interventie fiind reprezentat in special de rezectii segmentare si tratamentul specific al complicatiilor (abcese, fistule). Indicatiile sunt impartite in indicatii de urgenta : ocluzie intestinala, complicatii septice (abcese), megacolon toxic, perforatia ,hemoragie digestive severa si idicatii elective : forme non-responsive, corticodependenta si manifestarile extraintestinale. In prezent, insa, se pare ca se recurge tot mai rar la o asemenea solutie; rezectia laparoscopica tinde sa devina standardul de ingrijire (in special pentru rezectiile ileocecale), datorita scaderii duratei de spitalizare cu 1.6 zile, comparative cu metoda clasica, desi ea dureaza mai mult, iar expertii nu sunt intotdeauna disponibili. Ghidurile europene recomanda discutarea optiunii chirurgicale simultan oferirii terapiei anti TNF-α.

Noi abordari terapeutice

Cercetarile actuale sunt centrate pe interactiunea bacteriilor cu celulele epiteliale, in special prin intermediul defensinelor, al celulelor Paleteh, exprimarea anumitor gene si amediatorilor inflamatiei mucoasei considerate tinte pentru interventii terapeutice viitoare. Un defect innascut al sistemului imun ce afecteaza interactiunile dintre bacteriile comensale si epiteliului intestinal ar putea avea un rol causal, disfunctia limfocitelorT conducand a inflamatia cronica. In prezent se afla in desfasurare in Europa si Canada un trial asupra transplantului autolog de cellule stem (ASTIC).

Dezvoltarea unor noi terapii biologice este un process in plina desfasurare-desi forurile comptente europene nu au acceptat utilizarea, in boala Crohn, nici a natalizumabului (foarte efficient in mentinerea raspunsului, asociat cu 3 cazuri de leucoencefalopatie multifocala fatala din 24 000 de cazuri tratate ), nici a certilizumabului pegol (efficient anterior sau ulterior administrarii infliximabului). Oatare situatie limiteaza optiunile terapeutice disponibile la nivel European ( comparative cu S.U.A. ) pentru pacientii cel mai sever afectati.

Strategiile alternative include bl;ocarea semnalului co-stimulator necesar activarii limfocitelor T utilizand abatacept (deja aprobat pentru administratea in cazul poliartitei reumatoide); studiile necesare se afla in curs de desfasurare. Alte posibilitati sunt oferite de inhibitorii IL12si IL23, aflati in curs de testare. Receptorul CCR9 pentru chemochine mediaza migrarea intestinala a leucocitelor si exista posibilitatea dezvoltarii unui inhibitor utilizabil in stadiile moderate sau severe ale afectiunii. Exista o serie de date incurajatoare legate de un agonist al factorului de crestere intestinal glucagons-like , iar rolul leucoferezei este inca neexpolrat in boala Crohn. Lipsa relative a efectelor adverse ale interventiei ar constitui un argument puternic in masura demonstrarii unei eficiente semnificative.

Concluzii

Obtiunile terapeutice pentru boala Crohn sunt din ce in ce mai complexe si sunt in plin proces de dezvoltare. Riscul potential asociat atat tratamentului deficitar cat si exagerarirol terapeutice legate in special de imunomodulatori sau de terapiile biologice trebuie recunoscut precoce. Terapia anti TNFα a antrenat o adevarata revolutie a managementului cazurilor grave si ar trebui sa constituie terapia de mentinere in anumite situatii. Exista numeroase alternative terapeutice aflate in curs de poerfectare, dar particularitatile de logistica medicala (accesul direct la un specialist in domeniu, la serviciile integrate medicale si chirurgicale, la echipile multidisciplinare) sunt, probabil, la fel de importante in ceea ce priveste asistarea pacientilor cu boala Crohn.

Bibliografie

Theodore M. Bayless- Advanced therapy in gastroenterology and liver disease-Editura B.C.Deker-2005

Scott Friedman Kenneth McQuaid James Grendell-Current diagnosis & treatment in gastroenterology-Editura McGraw-Hill professionall-2003

Tytgat/Tytgat-Grading and staging in gastroenterology-Editura theme verlag-2008

Canan Avunduk MD,PhD-Manual of diagnosis and therapy in gastroenterology-Editura lippincott Williams wilkins-2007

Hamilton, SR, Aaltonen, LA-Pathology and genetics, tumours in the digestive system-Editura WHO(world health organization)-2000

M.Michael Wolfe,MD,Professor in medicine ,Boston University School of Medicine;Chief .section of gastroenterology; Gary L.Davis.MD,Director,Divisi-Therapy of digestive disorders-Editura saunders-2006