Farmacologia si utilizarea terapeutica a derivatilor de acid antranilic si a oxicamilor

FARMACOLOGIA SI UTILIZAREA TERAPEUTICA A DERIVATILOR DE ACID ANTRANILIC SI A OXICAMILOR

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt larg folosite terapeutic in diferite afectiuni inflamatorii. Ele sunt indicate, in principal, in boli reumatice fata de fenomenele inflamatorii    congestiv-exudativ, fara sa influenteze fenomenele proliferative.

In afectiunile reumatice inflamatorii cronice-de exemplu poliartrita reumatoida- AINS reprezinta o medicatie simptomatica, rapid, eficace in atenuarea durerii, a inflamatiei articulatiilor si in ameliorarea funtionalitatii acestora.

Calmarea durerii, scaderea temperaturii crescute a sindromului febril, impiedicarea inflamatiei sunt atribuite unei afectiuni metabolice comune -diminuarea sintezei prostaglandinelor. Interventia se exercita asupra unei etape precoce a activitatii sistemului prostaglandin-sintezic. Este inhibata ciclooxigenaza, enzima care catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic, cu formare de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, tromboxanilor si prostaciclinelor. Calea lipooxigenazei (paralela celei a ciclooxigenazei) nu este influentata, formarea acidului hidroxiarahidonic si a leucotrienelor nefiind impiedicata.

Deprimarea biosintezei prostaglandinelor se produce in vivo, la concentratii corespunzatoare dozelor terapeutice si este corelata cu efectele analgezice antipiretice si antiinflamatorii.

Inhibarea ciclooxigenazei se face, de regula, prin competitia intre antiinflamatoarele nesteroidiene si acidul arahidonic pentru enzima. Partea aromatica, hidrofoba a acestor compusi, in majoritate arilacizi, este similara steric si electronic cu sistemul polienic din structura acidului arahidonic, ceea ce explica legarea de un sediu comun pe suprafata ciclooxigenazei.

In schema urmatoare este prezentata interventia antiinflamatoarelor nesteroidiene in biosinteza acidului arahidonic.

Schema nr. 2 Biosinteza derivatilor acidului arahidonic si interventia antiinflamatoarelor nesteroidiene si a glucocorticoizilor

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin endoperoxid sintetaza, enzima centrala in biosinteza prostanoizilor, exista in 2 izoforme: ciclooxigenaza -1 (COX-1), si ciclooxigenaza-2 (COX-2). COX-1 este o enzima constructiva, prezenta in multe tesuturi, unde determina formarea formarea de prostanoizi necesari unor procese fiziologice, de exemplu citoprotectia mucoasei gastrointestinale, hemostazia vasculara, functia renala, functia plachetelor. COX-2 nu se gaseste practic in tesuturile normale. Expresia acestei enzime este indusa de stimulii de felul citokinelor. Consecutiv, in tesutul supus agresiunii se formeaza cantitatii mari de prostaglandine, in deosebi PGE-2, care contribuie la aparitia congestiei si edemului in inflamatia acuta si inflamatia cronica, la provocarea durerii si a febrei. AINS inhiba ambele tipuri de cilooxigenaza. Inhibarea COX-2 explica efectul antiinflamator, analgezic si antipiretic, in timp ce COX-1 explica o serie de reactii adverse, de felul lezarii mucoasei gastrointestinale sau afectarii toxice ale rinichiului.

Exista compusi nesteroidieni care inhiba electiv COX-2, avand proprietati antiinflamatoare, fara reactii adverse obisnuite AINS conventionale. Asemenea proprietati sunt atribuite nimesulidei (introdusa in terapeutica in ultimii ani ).

Prostaglandinele sunt substante tisulare active cu rol important in patogenia biochimica a procesului inflamator. Prostaglandinele, in deosebi PGE-2 si prostaciclina (PGI-2), stimuleaza terminatiile senzitive si favorizeaza efectul algogen al serotoninei, bradikininei si histaminei. Aceasta actiune este in legatura cu cresterea cantitatii de AMPc si usurarea influxului ionilor de calciu in terminatiile senzitive.

Prostaglandinele, in deosebi PGE-2, care se formeaza in cantitati mari in tesuturile supuse agresiunii inflamatorii, contribuie la generarea inflamatiei. Ele provoaca vasodilatatie, permeabilitate capilara, eritem, edem si durere. AINS impiedica fenomenele congestiv-exudative ale inflamatiei, tocmai datorita inhibarii sintezei prostaglandinelor. De regula, efectul antiinflamator creste proportional cu capacitatea de inhibitie a ciclooxigenazei. Sensibilitatea diferita a acesteia manifestata la nivelul diferitelor tesuturi explica diferenta intensitatii efectelor analgezice, antipiretice si antiinflamatoare pentru diferiti compusi folositi terapeutic.

In afara micsorarii producerii de prostaglandine, la efectul antiinflamator pot contribui si alte actiuni la nivel celular si molecular. Astfel a fost descrisa o actiune directa de micsorare a procesului de activare a neutrofilelor de catre stimulii inflamatori. Aceasta, alaturi de inhibarea cilooxigenazei, determina reducerea formarii de endoperoxizi intermediari, respectiv de radicali liberi agresivi, care contribuie la generarea inflamatiei. Poate intervenii, de asemenea, interferarea producerii si functiei unor molecule de adeziune, exprimate de celulele endoteliale activate de inflamatie, de leucocite si care intervin in procesul de retinere si acumulare a celulelor circulante la locul inflamatiei. Exista perspectiva dezvoltarii unei noi clase de antiinflamatoare cu acest mecanism de actiune.

AINS tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate. Acest tropism specific s-ar explica prin permeabilitatea mai mare a capilarelor la acest nivel, care permite extravazarea locala a compusilor antiinflamatori, inclusiv sub forma legata de proteinele plasmatice. In plus aciditatea zonei inflamate, care creste proportia formei neionizate, favorizeaza patrunderea moleculelor active in celule unde se formeaza prostaglandine. [6,,11,17,19,21].

EFECTE SECUNDARE IN TERAPIA CU AINS

Analgezicele antipiretice si antiinflamatoare provoaca frecvent fenomene de iritatie gastrica si tulburari dispeptice. Studii in vivo indica urmatoarea ordine crescuta a potentialului ulcerigen: sulindac, fenilbutazona (bine tolerate), indometacin, piroxicam (cu risc ulcerogen mare ). Riscul ulcerogen face ca AINS sa fie absolut contraindicate la bolnavii cu ulcer activ. Printre masurile de precautie se recomanda asocierea de ranitidina sau cimetidina in doze profilactice.

AINS au efecte adverse si la nivelul rinichiului, tratamentul indelungat si in doze mari, provocand uneori leziuni renale, de tipul nefropatiei intestinale. Afectarea renala este atribuita tot inhibarii ciclooxigenzei, cunoscut fiind rolul prostaglandinelor in controlul circulatiei renale ca si in productia de renina si aldosteron.

Un fenomen comun pentru antiinflamatoarele inhibitoare ale sintezei de prostaglandine il constituie reactiile de tip anafilactoid, sindrom mai frecvent la adulti, indeosebi la bolnavii astmatici si la alergici, in general.

AINS pot produce efecte toxice hepatice cu cresterea GOT, fosfatazei alcaline, bilirubinei, rareori hepatita severa. Efectele au fost descrise pentru sulindac, diclofenac, ibuprofen, piroxicam.

AINS mai pot produce si hiperkaliemie. Scazand PG diminua eliberare reninei cu hipoaldosteronism si hiperkaliemie, efect evident la cei cu supliment de potasiu sau cu diuretice care retin potasiu. Alte efecte renale sunt necroza papilara, nefrita interstitiala acuta, sindrom nefrotic, insuficienta renala cronica.

AINS interfera cu functiile plachetare si prelungesc timpul de sangerare. Acest efect asociat cu iritatia gastrointestinala, poate determina hemoragii digestive uneori severe.

Pot aparea eruptii cutanate alergice sau toxice cu meclofenamat, piroxicam.[ 6,19,21]

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Intrucat antiinflamatoarele nesteroidiene se recomanda pentru bolnavii cronici care necesita si alte medicamente, posibilitatea aparitiei unor interactiuni cu modificarea proprietatilor farmacologice este practic enorma. Cele mai frecvente interactiuni medicamentoase sunt prezentate in tabelul nr. 5:

Tabel nr. 5 Interactiuni medicamentoase ale AINS.

In toate situatiile mai sus expuse se va evita utilizare AINS, daca este posibil iar daca asocierea este absolut necesara se impune monitorizarea concentratiilor plasmatice si ajustarea dozelor.[7,10,19]

BIOTRANSFORMAREA AINS

Studii privind metabolizarea medicamentelor AINS au adus pretioase contributii la aprofundarea unor aspecte farmacologice, terapeutice, toxicologice si chiar a mecanismului de actiune a acestora.

Antiinflamatoarele nesteroidiene sufera in organism, sub actiunea unor enzime, anumite modificari structurale, aceasta biotransformare avand loc de obicei la nivelul ficatului si mai rar in circuitul sanguin sau limfatic. Rezulta diferiti metaboliti care se elimina uneori ca atare, dar in majoritatea cazurilor, ei sunt conjugati, iar produsii rezultati constituie forma principala de eliminare. Desi se considera un proces de "detoxifiere" exista totusi cazuri in care moleculele inactive se transforma prin metabolizare in compusi activi.   

Metabolizarea oxicamilor

In schema urmatoare este prezentata metabolizarea tenoxicamului si a piroxicamului:

Metabolizarea tenoxicamului

Metabolizarea piroxicamului

Trebuie mentionat semnalarea in literatura a unor devieri a acestor cai de metabolizare, in cazul unor afectiuni renale sau hepatice, precum si diferente conditionate genetic, de sex, varsta, sau la alcoolici si fumatori. Acestea ar putea sta la baza unor efecte adverse [19].