Intoxicatii cu insecticide organo-fosforice

INTOXICATII CU INSECTICIDE ORGANO-FOSFORICE

Insecticidele organo-fosforice, folosite in fitoterapeutica, zooterapeutica si igiena sunt esteri ai acidului fosforic sau ai derivatilor lui. Au formula generala de fosfonat sau tiofosfonat, in care care Ri si R2 sunt grupe alkil, radicali oxialkilici sau aminoalkilici, iar X este un radica! acid, organic sau anorganic, care acorda instabilitatea legaturii P-X. Exista mai multe grupe de compusi organo-fosforici si fiecare grupa contine numeroase preparate. Mai importante sunt preparatele: Triclorfon (Forotex, Dipterex, Tugon, Simun, Dancx, Clorofos, Neguvon), Diclorfos (Diclorvos, Muscacid, Divipan, Deterap, DDVP), Fosdrin (Mevinphos), Paraoxon (E-600), Abate (Abathion, Nimitox, Biothion) Baygon, Metasisiox (Demeton-metil), Sistox (Mercaptofos), Metil-paration (Metacide), Diazinon (Basudin), Malaxori, Thimeton (Ekatin), Disiton (Disulfoton), Dimethoate (Fosfamid), Malathion (Carbofos, Carbetox, Malatox), Fencapton (Tedion), Trilion (Car-bophention), Ethion, (Sintox, Fostox), Schradan (Pestox), Trolen (EtroJen, Nan-cor), Diaxonthion (Delnave, Navodel), Fenthion (Baycid, Baytex, Tiguvon), Lebaycid, Bromophos (Nexion), Nuvanol etc.

Sursele de contaminare sunt numeroase, insecticidele organo-fosforice fiind folosite in toate sectoarele pentru dezinsectizare, cu prioritate fata de insecticidele organo-clorurate, intrucat remanenta este de scurta durata, insusire de mare importanta pentru alimentatie. Dozele toxice sunt de ordinul a catorva mg/kg greutate corporala, substantele organo-fosforice facand parte din grupa I de toxicitate. Patrund in organismul animal pe orice cale (chiar si prin pielea intacta), actioneaza rapid (majoritatea prin metabolitii lor), cu evolutie scurta (ore si mai rar 1 - 2 zile) si cu sfarsit, de regula, fatal. Acumularea fiziopatologica este caracteristica si este predominanta fata de acumularea materiala, asa cum se intampla la patrunderea toxicului organo-fosforic la intervale de timp egale sau zilnic, in doze mici dar apropiate de cele toxice.

Patogenia. Compusii organo-fosforici inhiba activitatea enzimei colinesteraza care se exercita in placile motorii la sediile de transmitere colinergico-sinaptica si neuromusculara a impulsurilor nervoase, precum si in medulo-suprarenale, neurohipofiza, substanta cenusie etc. Mare importanta in intoxicatia cu organo-fosforice prezinta colinesterazele tisulara si cea hematica (acetilcolinesteraza) care descompun acetilcolina.

.

Acetilcolina este un mediator chimic al sistemului nervos in zonele de discontinuitate dintre nervi si organele efectoare.

Se considera ca insecticidele organo-fosforice ataca latura esterazica a colinesterazei; mai sensibile s-au dovedit a fi pseudocolinesterazele si mai putin colinesterazele specifice (hematice si tisulare). Datorita acestui fapt se ajunge la imposibilitatea hidrolizarii acetilcolinei in acid acetic si colina.

Astfel se ajunge la un exces de acetilcolina endogena la nivelul jonctiunilor neuro-musculare si ganglionare. Aceasta determina simptome asemanatoare celor de excitare a nervilor parasimpatici, a nervilor somatici motori si a sistemului nervos central.

in prezenta substantelor organo-fosforice (esteri fosforici), colinesteraza sufera o fosforilare si nu o acetilare, cum este normal. Colinesteraza fosforilata este un ester fosfat, existand teoretic posibilitatea de a hidroliza, adica de a se reface en-zima. Refacerea este insa foarte lenta, necesitand 120 zile pentru colinesteraza hematiilor si 50 zile pentru colinesteraza din creier, daca nu s-a intervenit cu medicatia specifica. Reluarea activitatii normale a organismului pare sa se faca mai usor pe seama sintezei unei noi cantitati de eolinesteraza decat prin eliberarea celei blocate in complexul enzima-esterofosforic.

Substantele organo-fosforice mai produc si inhibitia altor enzime (esteraza hepatica, lipaza laptelui, tributiraza) enzime cu actiune esterazica importanta, insa sub raport toxicologic mai putin importante decat eolinesteraza.

Tot asa, eolinesteraza este inhibata si de alte substante: ezerina, miotina. proserina, neostigmina, fizostigmina etc. si chiar de unele toxine din plante..

Prezenta alcoolului (borhoturi, medicamente etc.) accelereaza intoxicatia cu compusi organo-fosforici. in lipsa hidrolizarii acetilcolinei se instaleaza un tablou clinic corespunzator parasimpaticotoniei.

Metabolizarea. Absorbiti pe cale digestiva, cutanata, respiratorie etc. si in intimitatea tesuturilor, compusii organo-fosforici sunt supusi proceselor de hidrolizare, oxidare, reducere si izomerizare.

Prin hidrolizare rezulta acizi (dialchilfosforici, dialchilmonofosforic, dialchil-ditiofosforic etc.), fosfati, fenoli s.a., a caror toxicitate este foarte redusa.

Prin oxidare rezulta metaboliti foarte toxici, dar care au stabilitate redusa si se elimina repede. Dintre ei, oxisulfurile si sulfonele rezultate din tioesteri au importanta in analiza reziduurilor.

Reducerile organo-fosforicelor in organism au rol minor in metabolizare. in conditii anaerobe (rumen, sol insuficient aerisit etc), grupele nitro se reduc in grupe amino.

Prin izomerizarea tionofosfatilor se ajunge la tiofosfati, care contribuie la marirea actiunii inhibitoare a coJinesterazei. Tiofosfatii sunt instabili, astfel ca nu pot fi gasiti in tesuturile vegetale sau animale (cu exceptia celor din grupa Demeton).

Catabolitii rezultati din metabolizarea organo-fosforicelor difera foarte mult de la un compus la altul, atat ca natura, cat si ca toxicitate sau stabilitate. Datorita acestor diferente, pentru diagnosticul toxicologic nu este necesara determinarea metabolitilor Diazinon, Diclorvos, Fentrotion, Malation, Paration, Triclorfon. Parationmetil etc. intrucat sunt instabili. Mai importanti sunt metabolijii rezultat:

din Demeton, Carbofention, Demetonmetil, Disulfaton etc, care lasa reziduuri active (toxice) mai mult timp.

Eliminarea din organism a substantelor organo-fosforice se face prin urina, bila si fecale. in cantitati apreciabile se elimina si prin lapte, ca atare sau sub forma de metaboliti. Pentru identificarea lor, rezultate pozitive s-au constatat la laptele provenit de la vaci intoxicate cu Diazinon, Dimetoat, Dipterex, Paration etc. La capre si oi s-au gasit urme de Paration si Diazinon in lapte. Astfel de lapte a produs inhibarea activitatii colinesterazei hematiilor iezilor alaptati. Laptele vacilor intoxicate cu compusi organo-fosforici este capabil sa inhibe complet flora intestinala a tineretului sugar. Laptele are gust metalic si acid, timp de 30 minute dupa consum, de aceea nu se recomanda in hrana timp de 10 zile. in seul de oaie reziduurile sunt nedetectabile dupa 21 zile.

Acumularea. Compusii organo-fosforici au o slaba proprietate cumulativa. in organism se stocheaza pentru scurt timp, indeosebi in sange, pulmon si ficat.

Efectul cumulativ fiziopatologic se explica prin inhibitia progresiva a activitatii colinesterazei, pana la cea 30% din valoarea initiala, cand brusc, intoxicatia incepe sa se exteriorizeze clinic. Prin experimentare pe soareci, efectul cumulativ s-a obtinut in urma ingerarii zilnice de 40 - 60 mg/kg greutate vie de Diazinon sau 0,25 - 1 mg/kg furaj de Schradan. in organism, organo-fosforicele se depoziteaza in grasimi pentru un timp foarte variabil, fapt ce reclama sacrificarea dupa 60 zile a animalelor intoxicate.

Multa importanta se acorda urmelor fine de insecticide organo-fosforice care provoaca intoxicatii cronice cu efecte cancerigene, mutagene, reactii alergice, tulburari diverse ale echilibrului fiziologic etc. Efectul cronic este foarte important, dar diagnosticul este mult ingreuiat, intrucat prin metodele actuale, de multe ori, doar cu greu se poate preciza cauza, punand sub semnul intrebarii si comestibi-litatea produselor agroalimentare sau furajelor produse in asemenea imprejurari.

Efectul cronic se caracterizeaza prin reducerea accentuata a conexiunii nerv-' muschi. Exteriorizarea evidenta a efectului cronic, in majoritatea cazurilor apare dupa patrunderea zilnica a toxicului in organism timp de 3 - 12 luni, in cantitati zilnice de 1 - 5 mg/kg aliment sau furaj. Dupa unele observatii, organo-fosforicele provoaca o serie de deformari ale scheletului la puii eclozionati.

Pana in prezent nu se cunoaste totul despre transformarile insecticidelor organo-fosforice care au patruns in intimitatea organismului viu si nici posibilitatile de eliminare ca atare sau sub forma metabolitilor lor.

Organo-fosforicele sunt mai toxice decat compusii anorganici ai fosforului. Sunt foarte toxice pentru animalele cu diverse organopatii.

Dozele toxice. Variabilitatea dozelor diverselor preparate organo-fosforice este de mica importanta, comparativ cu a preparatelor organo-clorurate, a caror variabilitate este cuprinsa intre limitele 5 - 500 mg/kg. Toxicitatea substantelor organo-fosforice este asemanatoare nicotinei, stricninei, cianurii de potasiu etc. Variabilitatea dozelor depinde de specie, individ, substanta activa din preparat, sex, oboseala, mediul termic, repetarea dozei, calea de patrundere etc. Dozele toxice sunt mult apropiate de dozele mortale. in cazul repetarii dozei toxice, efectul mortal apare in cateva ore.    . ■-,-..

Se observa ca femelele sunt mai sensibile. Prin administrarea propionatului de testosteron la femele, rezistenta creste pana la aceea a masculilor. Masculii castrati sunt sensibili, la fel ca femelele, iar femelele in lactatie sunt mai rezistente decat masculii.

Tineretul si animalele grase sunt mult mai sensibile decat animalele adulte.

Simptomatologia. Simptomele intoxicatiei cu organo-fosforice apar dupa un interval de timp uneori extrem de scurt (10 - 15 minute), alteori dupa 2 - 3 ore, cateva zile sau chiar mai multe saptamani. Declansarea manifestarilor depinde de cantitatea si viteza de patrundere in organism a toxicului. Substantele organo-fosforice care actioneaza direct asupra colinesterazei si a sistemului nervos pot declansa semne de intoxicatie chiar de la primul contact cu mucoasa conjunctivala sau tesutul pulmonar. La substantele organo-fosforice care actioneaza indirect (Paration), semnele intoxicatiei apar treptat, necesitand un timp pentru metabo-lizarea in tesutul hepatic. Si acest timp se poate limita, in anumite imprejurari, la cateva minute.

Ordinea sensibilitatii pe specii la organo-fosforice este: rumegatoare, porci si pasari.

Simptomatologia este asemanatoare pentru toate preparatele organo-fosforice, intrucat toate determina aceeasi stare patologica, prin acumularea acetilcolinei. Urmarea este aparitia tabloului clinic de parasim-paticotonie (vagotonie), cu sindrom de tip muscarinic sau respectiv, nicotinic.

Datorita acumularii acetilcolinei apare supraexcitarea sistemului nervos parasimpatic, la nivelul terminatiilor nervoase colinergice postganglionare si al celulelor nervoase autonome, al musculaturii netede, miocardului si glandelor secretoare, producand tulburari de ordin muscarinic. Simptomele de ordin muscarinic constau in dureri abdominale, hipermotilitate gastrointestinala (cu secretie acida), greata, salivatie, vomitari, diaree, incontinenta sfincteriala etc. si tulburari respiratorii prin laringospasm, spasme bronhiale cu expectoratie, respiratie astmatiforma datorata edemului pulmonar etc. Se mai constata bradicardie, uneori hipotensiune arteriala pana la colaps, mioza persistenta (apare in cateva minute, datorita actiunii anticolinesterazice si nu prin interventia sistemului nervos), uneori midriaza pentru inceput (determinand erori de diagnostic), anorexie, lacrimare, diminuarea acuitatii vizuale, transpiratie,crize convulsive (mai slab manifestate in cazul Schradanului, care se pare ca afecteaza mai putin colinesteraza din creier), fibrilatii musculare, tresariri musculare localizate, pareze si paralizii ca urmare a blocajului ganglionilor, colici uterine, avort la animale in faza avansata de gestatie, hiperglicemie grava etc. Uneori, criza dureaza 10 - 40 minute, fiind urmata de o revenire, apoi, de obicei in scurt timp, de moarte, datorita colapsului circulator, bronhospasmului, blocului atrio-ventricular, inhibitiei centrului respirator si paraliziei jonctiunilor neuro-muscuiare (muschii respiratori).

Simptomele de ordin nicotinic sunt determinate de acumularea de acetilcolina la nivelul sistemelor "N'-colino-reactive din sinapsele neuromusculare ale musculaturii voluntare (jonctiuni mio-neurale) si din ganglionii periferici. Ele se manifesta prin convulsii violente, tonico-clonice si fibrilatii (generale sau locale)

ale musculaturii scheletice, care cuprind tot corpul, fiind mai accentuate la cap, stari tetaniformc cu contracturi generalizate care pot interesa si diafragma (agravand hipoxia), astenie generala, miastenie evidenta, paralizie etc.

Tulburarile sistemului nervos central se traduc prin neliniste, hiperex-citabilitatc, depresiune, adinamie, somnolenta, convulsii, ataxie, respiratie Cheyne-Stokes, coma.

Manifestarea clinica poate fi si lenta, nealarmanta. Prognosticul este insa tot grav.^

In general, debutul exteriorizarii clinice se manifesta grav, printr-o criza alarmanta, chiar si in cazul cand colinesteraza a fost blocata treptat, in timp de 1 - 3 saptamani. Sunt si organo-fosforice care fac exceptie de la aceasta regula.

in toate formele de manifestare, atonia musculara, inapetenta si absenta motilitatii gastrice persista timp indelungat dupa remisie (7 -14 zile). In acest timp, animalele slabesc mult si nu pot face nici cel mai mic efort.

Periculoasa este aparitia pneumoniei sau a bronhopneumoniei, ca urmare a tulburarilor secretorii si circulatorii pulmonare

in forma cronica apare o disfunctie intestinala permanenta, datorita hiper-secretiei si hiperperistaltismului. Datorita acestui fapt, precum si din cauza hipotoniei musculare si inapetentei, animalele slabesc.

in intoxicatia cu Diazinon si intrucatva cu Etrolen se observa ca animalele trec in prealabil printr-o stare de parezie generaia si depresiune profunda ("amortire'), dupa care apar semnele tipice. in cea cu OMPA, excitatia centrala si convulsiile lipsesc, deoarece produsul nu are actiune stimulatorie asupra sistemului nervos central.

S-a observat, experimental pe soareci, ca Clorofosul, in doza de 40 mg/kg corp (cea 1/10 din DL50 ) produce tulburari cromozomiale in celulele sexuale, in special in stadiul precoce al spermatogenezei, in care ar avea loc sinteza ADN-ului. De retinut ca Ciorofosui se foloseste frecvent pentru desmustizarea adaposturilor de animale si in combaterea unor parazitoze.

Pe specii, manifestarea intoxicatiei nu difera mult.

La bovinele adulte, simptomele principale in intoxicatii acute, subacute si cronice cu organo-fosforice sunt: abatere, hipotonie musculara, lacrimare, mioza, exoftalmie, jetaj, anemierea mucoaselor aparente, scaderea in greutate corporala, aparitia si persistenta diareei, reducerea secretiei lactate etc. In acest stadiu, activitatea coiinesterazei din organism este inhibata cea 50%, iar un litru de lapte va contine 0,0008 - 0,001 mg principiu activ din preparatul organo-fosforic. Astfel de simptome pot apare cand furajele si apa au un continut de 0,01 - 0,02 mg preparat organo-fosforic la 1 kg. Viteii hraniti cu un lapte contaminat timp de 30 zile se vor intoxica, activitatea colinesterazica scazand cu 50 - 60%. Clinic se observa stare de epuizare, hipotonicitate musculara, spasm bronsic etc, diaree, mortalitatea atingand cea 30%.

La ovinele adulte, in intoxicatia subacuta si cronica, pe langa simptomele descrise ia bovine, se constata si icter. Hemoglobina scade cu 8 - 14%, hematiile cu 10 - 48%, leucocitele cu 5 - 24%. Alteori, din cauza hemoconcentratiei, aparent, aceste elemente cresc. La fel ca in intoxicatia cu organo-cloruratc exista si in acest

caz variatii ale formulei leucocitare, colesterolului, azotemici ctc, iar glicemia creste cu 20 - 25%. Activitatea colinesterazica scade cu 45 - 60%. in forma acuta sau supraacuta se observa hipersalivatie, tahicardie, hipcrtermic(40 - 40,2° C), tahipnee, hiperexcitabilitate, ataxic.

La pasari (gaini, rate, gaste, curcani, bibilici, porumbei), in intoxicatia supraacuta, simptomele de obicei lipsesc. Aceasta se intampla cand apa sau furajele sunt contaminate cu substante organo-fosforice. Este inhibata colinesteraza din hematii, ficat, ser sanguin, creier, cord si glande suprarenale. in forma acuta se constata inapetenta, stare de neliniste, tahipnee, mers dezordonat, aripi lasate, tulburari vizuale, spasme ale extremitatilor, contractii musculare tonice si clonice, bradicardie sinusala, pierderea echilibrului, stari convulsiforme generalizate (unele pasari stau in pozitie dorsala). Pasarile prefera sa stea culcate, cu pupilele micsorate, apoi se observa stare de depresiune si aparitia unei diaref cu fecale verzi. Dupa incetarea rspiratiei, socul cardiac continua 15 - 20 minute. in intoxicatia cu TOCP sunt prezente semnele de polinevrite, asemanatoare cu cele din avitaminoza Bi.

La pui se constata demielinizarea nervilor periferici si leziuni nespecifice ale maduvei spinarii, cu demielinizari in fasciculele gracilis din coarnele dorsale, precum si in traiectul spinocerebral din coarnele laterale si in fibrele lungi de asociatie, din coarnele ventrale. La doza de 0,5 - 1 ml TOCP apar semnele paraliziei permanente la picioare si ochi, pierderea apetitului si diaree fetida.

in ficat se constata scadera giicogenului, fosforului total acidosolubil, acidului ribonucleic si acidului deoxiribonucleic, precum si o crestere a fosforului lipidic.

La pasari, intoxicatia poate sa apara la 5 - 20 zile de la ingerarea furajelor contaminate cu urme de organo-fosforice (0,1 - 100 meg/kg furaj). in scurt timp dupa declansarea intoxicatiei, mortalitatea poate atinge 80 - 100%. in continutul gastric, muschi si organe (ficat, bila, rinichi, creier) se pot gasi urme apreciabile (5 -8 mg/kg) de organo-fosforice.

La puii de gaina, in cazul intoxicatiei cu EPN si Malathion mai evidente sunt semnele de paralizie a picioarelor, pareza aripilor si diverselor grupe musculare.

Prin examene de laborator se pot constata aibuminurie, hematurie, cresterea calciului, fosforului si ureei din sange, cresterea giicogenului din ficat, continutului fractiunii globulinice serice, numarului leucocitelor polimorfonucleare, o data cu scaderea limfocitelor. Totodata se constata scaderea acidului ribonucleic din celulele hepatice, esterazei AS si B din tesutul hepatic si albuminelor din serul sanguin. in sangele venos si arterial se constata micsorarea diferentei privind oxigenul si bioxidul de carbon, hipercapnie si scaderea saturatiei sangelui arterial in oxigen.

Evolutia si gravitatea intoxicatiei cu compusi organo-fosforici depind de cantitatea de toxic patrunsa in organism si de timpul de expunere.

Forma supraacuta se intalneste mai frecvent in cazurile accidentale sau premeditate, cand de obicei toxicul a patruns in cantitati mari in organismul animal sau uman. Pe langa semnele alarmante aparute in scurt timp, sfarsitul este fatal. in majoritatea cazurilor nu se poate interveni cu tratamentul adecvat si nici macar nu se poate face sacrificarea de necesitate. Forma acuta este tot urmarea cazurilor ac-

I

cidentale sau premeditate, dar manifestarea clinica solicita un interval de 1- 4 zile, timp ce permite aplicarea tratamentului medicamentos si masurilor sanitare de recuperare economica. Forma subacuta si cea cronica sunt tot urmarea persistentei in hrana, apa si aer a compusilor organo-fosforici sub forma de urme, provenind de obicei din tratamentele fitofarmaceutice sau din diverse actiuni sanitare-vetennare, cu scop terapeutic sau igienic.

Simptomatologia. Intoxicatia se poate traduce si prin semne atipice sau sterse ca intensitate, uneori greu de sesizat. Mai frecvente si mai vizibile sunt semnele de Mpersecretie, hiperactivitate intestinala, contractii musculare, apoi convulsii tonice si clonice, hiperexcitabilitate si semne ale stimularii intregului ax cerebro-spinal (urmare a efectelor centrale), paralizia spastica a trenului posterior, dilatatie a esofagului, disfagie, hipertensiune arteriala, slabire generala si progresiva, ceea ce determina imposibilitatea de hranire, ajungandu-se la casexie. in intoxicatia cronica, musculatura striata este mai sensibila la acetilcolina, ajungand pana in faza cand intra in tetanie, in urma stimularii nervului respectiv. Pneumonia insoteste, de obicei, stadiul final al intoxicatiei in aceste forme evolutive.

Forma subacuta poate dura cateva saptamani, iar cea cronica atata timp cat persista urmele de toxic ce vin in contact permanent cu organismul animal, pana cand rezistenta organismului cedeaza in totalitate. Forma cronica este greu de precizat atunci cand s-a terminat alimentul, apa sau furajul care furniza permanent toxicul. Pentru revenirea Ia normal a activitatii colinesterazei este nevoie de mult timp, intrucat ritmul de refacere a acestei enzime se apreciaza la 1 % pe zi.

Leziunile. Indiferent de evolutie si specie, leziunile nu^sunt caracteristice. in majoritatea cazurilor de intoxicatie supraacuta, ele lipsesc. in formele acute si mai ales in cele cronice se intalnesc leziuni care se pot atribui, atat actiunii primare a toxicului, cat si efectelor secundare sau complicatiilor dependente de slabire sau diferite organopatii. in aceasta situatie se constata rigiditate cadaverica precoce si intensa, numeroase pete cadaverice, congestie si edem cerebral, meningoencefalita, hemoragii punctiforme in substanta nervoasa, edem pulmonar, pneumonie, gastroenterita congestiva cu numeroase puncte hemoragice si cu mult mucus pe mucoasa gastrica, leziuni degenerative discrete sau evident zonale, atat in miocard, cat si sub endo- si epicard, in ficat, rinichi si suprarenale. Sangele este de culoare inchisa si necoagulat, in contact cu aerul inrosindu-se. in intoxicatia cronica de lunga durata, in special ficatul este complet degenerat, lutos, cirozat, indurat sau flasc, hipertrofiat etc, iar celelalte organe sunt subicterice sau icterice. Musculatura se poate prezenta cu un colorit rosu-aprins, rosu-vioiaceu sau rosu-icteric, dupa stadiul in care s-a facut sacrificarea de necesitate (de multe ori in stadiul agonic). Carnea poate fi marasmaiica, emaciata, lipsita de tesut adipos, icterica etc. fiind depreciata din punct de vedere comercial. Rinichii sunt mariti, cu focare de necroza si cu accentuarea limitei dintre zona corticaia si medulara. Mucoasa vezicii urinare prezinta numeroase puncte hemoragice. in creier se constata hiperemie, edem si mici puncte hemoragice.

La pasari se evidentiaza congestie cerebrala, zone congestive si chiar puncte necrotice pe mucoasa bucala, dilatarea esofagului (mai ales in forma subacuta), cu mucoasa usor raclabila, gusa cu puncte hemoragice, aparente si sub epicard, vezica biliara plina si marita in volum, bila de culoare verde-inchis, rinichii hipertrofiati,

stomacul glandular cu pete hemoragice si uneori cu zone de ulcerasi superficiale, dilatari gazoase ale cecumului, mucoasa intestinala cu inflamare catarala etc. Musculatura, ficatul, intestinul, rinichii si ovarele, cu timpul se atrofiaza.

Leziunile microscopice sunt variabile, depinzand de compusul organo-fosforic si factorii legati de individ. Uneori pot fi absente sau slab exprimate. De obicei, in sistemul nervos central se poate observa edematierea meningelui, stratului extern al encefaiului si zonei celulelor Purkinje, congestia difuza meningoencefalica, dilatarea spatiilor perivasculare, hematii extravazate, leziuni degenerative*in celulele nervoase, inmultirea celulelor gliale etc. Focarele hemoragice cerebrale se produc cu deosebire in cazul intoxicatiei cu compusi organo-fosforici care dispun de un radical metil sau hidrogen. Leziunile degenerative si congestive se pot gasi si la nivelul nervilor simpatici si parasimpatici postganglionari, pe terminatiile neuro-musculare si ganglionii nervosi. in intoxicatia cu TOCP se constata degenerarea tecii de mielina a nervilor periferici, a plexului lombosacral si a nervilor sciatici. in ficat exista hiperemie centrolobulara degenerescenta vacuoiara si grasa. in splina se constata diiatatie arteriolara si staza venoasa, iar in tesutul renal, congestie inter-stitiala si in zona corticala, leziuni de nefroza ireversibila, alaturi de congestie glomerulara si tubulara, largirea spatiului Bowman, intumescenta tulbure a celulelor lubulare etc. in glandele salivare si lacrimale se descopera leziuni de mitocondrioliza si ciloliza vacuoiara. in timus apar hemoragii difuze, dilatarea cor-pusculilor//flj5-fl/, usoara vacuolizare a celulelor endoteliale ale vaselor. in glandele suprarenale se constata distrofic vacuoiara, hemoragii si hiperemie, in pulmon se observa congestie interstitiala, leziuni hemoragice insotite de infiltratii secundare cu mononucleare, care dau aspectul unei atelectazii si hemoragii endoalveolare. La nivelul zonei congestive se pot constata focare de aiveolila scroasa descuamaliva, care se complica cu focare de bronhopneumonie catarala. Cordul prezinta uneori fragmentarea fibrelor miocardice. Leziuni discrete pot fi observate si la nivelul placilor motorii. in sange se constata' scaderea numarului de hematii si a hemoglobinei, leucociloza moderata, limfopenie, reticulocitoza, scaderea oxigenului in sangele venos si arterial (in cel venos chiar pana la disparitie totala), scaderea colinesterazei timp de 2 - 4 saptamani (si chiar mai mull), hipoeoagulabilitate datorita acumularii acetilcolinei, scadera rezervei alcaline, cresterea potasiului, inversarea raportului Ca/P etc. In intoxicatiile supraacutc nu se constata modificari hematologice.

Diagnosticul se stabileste cu usurinta cand se cunosc preparatele fitofarmaceutice sau de uz veterinar utilizate, imprejurarile in care s-a produs intoxicatia, simptomatologia si cedarea starii alarmante la injectarea atropinei. Examenul clinic ofera dale pretioase pentru diagnostic, doar cand simptomatologia este caracteristica intoxicatiei organo-fosforice. Alteori, datele clinice sunt reduse ca numar si slab exteriorizate; in aceste conditii se impune imediat examenul de laborator al probelor (altfel se descompun prin hidroliza, oxidare, izomerizarc etc), care trebuie sa fie pastrate la - 5°C pana Ia -10 °C.

Prognosticul se apreciaza a fi grav sau rezervat, indiferent de evolutie, chiar cand s-a intervenit la timp cu medicatia corespunzatoare, mai ales daca sursa de contaminare persista.

Tratamentul medicamentos poate fi eficace cand se instituie la cel mult 15 - 30 minute de la aparitia primelor semne de intoxicatie §i cand este sustinut in primele 24 - 48 ore, atata timp cat colinesteraza mai este reactivabila. Antagonist al acetilcolinei se considera atropina sulfurica, intrucat organo-fosforicele sunt parasim-paticomimetice, iar atropina, parasimpaticolitic, astfel ca blocheaza sau contracareaza efectele acumularii de acetilcoiina. Atropina asociata cu novocaina combate efectele muscarinice (vagotonice) ale acetilcolinei acumulate si reduce astfel de 4 - 8 ori actiunea toxicului organo-fosforic. Totodata suprima, uneori total, efectele de excitatie centrala si realizeaza astfel o protectie contra actiunii mortale. Efectul airopinei apare in 1 - 4 minute si atinge maximum la 8 minute. Nu se va administra in cazul cianozei, din cauza pericolului fibrilatiei ventriculare. Atropina nu reduce tulburarile digestive. in cazul OMPA, atropina neutralizeaza actiunea asupra musculaturii striate.

Pentru bovine este suficienta chiar doza de 10 - 20 mg sulfat de atropina i.v. (optim 0,5 mg/kg corp), mai ales in starile de accese telaniforme; la nevoie se repeta dupa 10 - 30 minute, dupa cum cedeaza simptomele grave ale intoxicatiei. La calul adult se recomanda cea 60 mg atropina total si la. un caine de greutate medie, cea 2 mg. Atropina sulfurica da rezultate si la pasari. Atropina se injecteaza i.v., pentru obtinerea unui efect mai rapid. Repetarile, dupa 6 - 24 ore, se pot face i.m. sau s.c. Dupa ameliorare, timp de cateva zile, doza de atropina se va reduce cu 50%. Tratamentul cu atropina se va repeta atata timp cand sunt prezente tulburarile cardiovasculare si pulmonare. La dozele amintite nu exista pericol de supradozare, ci obisnui! de subdozare, dat fiind ca actiunea atropinei este de scurta durata (10 - 30 minute), iar a organo-fosforicelor, prelungita.

Atropinizarea se manifesta prin midriaza, scaderea secretiilor salivare, sudorale si lacrimale, usoara tahicardie si eritem al fetei. Cand pupila redevine miotica se injecteaza atropina. Nu trebuie intrerupt tratamentul cand pupilele devin midriazice, datorita convulsiilor si tendintei de asfixie. Supradozarea cu atropina depinde de specie si individ. in orice caz, supradozarile de 2 - 3 ori peste doza terapeutica indicata in diverse afectiuni in cazul intoxicatiei cu organo-fos-forice, nu s-au dovedit a fi periculoase. Atonia tubului digestiv si astenia musculara nu sunt urmari ale supraatropinizarii, ci simptome de care sunt raspunzatoare substantele organo-fosforice. Atropina determina reversibilitatea activitatii coli-nesterazei asupra creierului si cresterea activitatii electrice a creierului. Tratamentul eu atropina trebuie sa fie continuu, pentru a se evita recidivele bruste si fatale. Este de recomandat ca simultan sa se foloseasca si magneziu, care suprima contractiile fasciculare ale musculaturii striate. Fenomenele secundare nicotinice se combat prin ganglionopiegice (novocaina 1 ctg/10 kg greutate vie).

Atropina n-a rezolvat pe deplin problemele tratamentului intoxicatiei cu compusi organo-fosforici, intrucat ea previne sau suprima numai efectele muscarinice (astm, bronhoree, colici abdominale etc.) si partial pe cele centrale, nervoase (convulsii, tulburari de echilibru etc), neinfluentand efectele nicotinice. Atropina nu are efect asupra blocului neuro-muscular, producand acumularea acetilcolinei la nivelul placii motorii si, deci, nu va avea efect asupra paraliziei musculaturii respiratorii, faringelui si limbii (cand colinesteraza scade sub 30%),

Nicotiniatul de sodiu, in doza de 100 mg/kg, intensifica efectul antitoxic al atropinei.

Ca reactivatori ai colinesterazei, adica medicamente care indeparteaza prin hidrolizare radicalul fosforic care a cuplat colinesieraza si reda activitatea acestei enzime, se folosesc substantele chimice care au in structura moleculara a lor, la radicalul anionic si cationic, amoniu, de tipul oximelor. Radicalul oximic CH-N-OH- ataca locul esterazic fosforilat al enzimei dupa ce radicalul cationic N(CH3)3 al oximei a fixat punctul anionic ramas liber al enzimei. La sfarsitul reactiei rezulta enzima regenerata care isi poate relua activitatea sa de hidrolizare a acetilcolinei.

in acest sens se foloseste PAM (alfa-pyridin-aldoxin-N-metil-iodid), cu toate ca s-a dovedit a fi usor toxic. Este un derivat al acidului hidroxamic), actionand ca antidot al organo-fosforicelor. Are proprietatea de a desprinde gruparea inhibitorie a colinesterazei si a suprima blocajul ncuro-muscular. Foarte eficace s-a dovedit a fi ca reactivator al colinesterazei, mai ales la nivelul placii terminale a musculaturii striate (scheletice) si mai putin asupra musculaturii netede si asupra sistemului nervos central. Se foloseste doza de 10 - 20 mg/kg greutate vie (in forme grave, doza dubla), injectata i.v., in ritm de 0,5 g pe minut in solutie 5%. Se repeta de fiecare data cand apar simptomele sub forme de crize alarmante. De obicei, tratamentul se repeta de 3 - 4 ori in primele 24 ore. Solutia trebuie sa fie incalzita la temperatura corpului. Tratamentul se repeta si in zilele urmatoare, daca persista contractiile fibrilare si colinesteraza nu revine la normal. Nu are efect asupra paraliziei respiratorii de origine centrala. Se elimina repede din organism (ca, de altfel, toate oximele). in acelasi timp, nu se exclude tratamentul cu atropina. Se apreciaza ca atropina singura are efect terapeutic partial (40%) si tot partial se considera si efectul reactivatorilor colinesterazei (25%); asociate, efectul terapeutic va fi de 90 -100%.

in acelasi scop se poate folosi 2-PAM sau Pralidoxim (2-hidroxi-iminometil-N-metil-piridin-iodura) asociata cu atropina. Preparatul 2-PAM se prezinta sub forma de sare sodica, sare clorurata sau sare etansulfat. Se elimina repede prin urina. Nu trece bariera hematoencefalica si, de aceea, activitatea colinesterazei din creier se reface mai greu. Nu poate reactiva enzima fosforilata de Schradan, Hidroxil-metil-Schradan, Colinil-metil-fosfofluor, OMPA, Dimefox si Dimetoat.

Cu rezultate tot atat de bune a fost folosit si preparatul Diproxim sau TMB 4 (1-1 '-trimetilen-bis-piridin-bromura-aldoxim) si P-2-S (Contrathion, metil-sulfat de metil 2-piridilaldoxima). La om, doza este de 0,2 g in perfuzie cu ser gluconat izotonic sau clorurat, repetat pana la 1 g in 24 ore. De recomandat ca tratamentul sa se repete in cazul substantelor organo-fosforice care se metabolizeaza incet in ficat in produsi activi. Preparatul P-2-S este mai solubil decat preparatul 2-PAM.

Rezultate bune se obtin si prin folosirea oximelor DAM (diacetil-mono-oxima), DINA (di-izo-nitro-acetona) si MINA (mono-izonitro-aceiona).

Mai bun decat PAM este Toxogoninul sau Liitt-6 (hidroxi-imino-metil-piridin-eter-diclorura) care actioneaza mai rapid decat preparatul PAM, traversand si bariera hematoencefalica. Toxogoninul se administreaza la 5 minute dupa prima injectie cu atropina, in doza de cea 4 mg/kg greutate vie, pe cale intravenoasa si se repeta la 1 - 2 ore, Nu are efect si chiar este contraindicat in intoxicatia cu

Dimetoat (Rogor). Toxogoniul se poate folosi si la 72 orc de la declansarea simptomelor de intoxicatie cu Paration.

Preparatul Bi-piridin-oxima s-a dovedit a fi de 22 ori mai bun decat 2-PAM.

AI{i reactivatori ai colinesterazei, tot din clasa acizilor hidroxamici, care actioneaza prin gruparea hidroxamica (R-CONHOH), sau din clasa oximelor, cu grupare oxamica (R-CH-NOH) sunt:

- CFP (clorura de fenacil piridin), cu doza terapeutica 25 mg/kg greutate vie;

- CFOP (clorura de fenacil-oxim-piridinin; 25 mg/kg);

- CFOA (clorura de fenacil-oxim-alfa-piridinin; 0,5 - 1 mg/kg);

- CF3CP (clorura de fenacil-oxim-3, carboxanid, piridinin; 25 mg/kg);

- CFOG (clorura de fenacil-oxim-gamma-picolinin; 5 - 10 mg/'kg).

Dintre aceste preparate, CFOP este singurul care impiedica transmiterea influxurilor pe vag. CFOA, CFOG si CFP au efecte hipotensive. CFOA poate bloca activitatea respiratorie. CFP si CF3CP au slabe proprietati antidotice. Cu efect an-tiacetilcolinic se considera preparatele Liitt-6, AAM, CFOP, TMB, CFOG si CFOA.

Un alt reactivator al colinesterazei este preparatul INAF (Izonitro-zoacetofenona), care se injecteaza i.m., solutie 0,2%, in solutie cloruro-sodiea izotonica. Concomitent se injecteaza si atropina.

in stari comatoase, reactivatorii colinesterazei se injecteaza intralingual.

Cand este prezenta paralizia musculaturii respiratorii, moartea nu poate fi evitata. Majoritatea oximelor nu traverseaza deloc sau traverseaza foarte putin bariera hematoencefalica, fapt pentru care nu pot preveni fenomenele de paralizie centrala a respiratiei si circulatiei.

De retinut ca enzima fosforilata trebuie dezactivata imediat, caci altfel prezinta fenomenul de "imbatranire' si cedeaza mai greu ionii de fosfoniu aditionati. Coiinesteraza revine complet la valoarea sa normala dupa 2 - 3 luni. Mentinerea animalelor intoxicate in acelasi mediu le pericliteaza viata.

Imediat dupa prima administrare de atropina sau a unui reactivator al colinesterazei, cand toxicul a fost ingerat o data cu hrana, cu apa sau prin lingere, se vor face spalaturi digestive cu suspensie de carbune animal si apoi se va administra un purgativ salin (nu purgative uleioase sau parafina).

Pentru suprimarea salivatiei se poate folosi si preparatul Antispasmin, iar pentru suprimarea tremuraturilor musculare si pentru imbunatatirea respiratiei se poate folosi novocaina. Atat Antispasminul, cat si novocaina trebuie asociate cu alte mijloace terapeutice. Tulburarile cardiace pot fi remediate prin folosirea fluorurei de sodiu, aldehidei glicerice sau albastruiul de metilen, substante care regleaza metabolismul glucidelor si procesele de oxidoreducerc care sunt tulburate prin exces de activitate acetil-colinica strans legata de fazele metabolismului glucidelor.

In tratamentul simptomatic, la bovine se pot folosi pe cale orala, bromura de sodiu si cloralul hidrat. Bune rezultate in combaterea convulsiilor s-au obtinut si prin folosirea barbituricelor, care nu produc depresiune respiratorie, cum ar fi preparatul Trimetadion (Epidion, Troxidion, Tridion), solutie 20%, in doza de 20 mg/kg greutate vie, repetat la 15 minute. Totodata, se poate folosi subcutanat

Prozerina sau Unitolul (i ml/kg, de 3 - 4 ori, la interval de 6 - 7 orc, in prima zi si de 1 - 2 ori, in urmatoarele zile).

Pentru combaterea simptomelor nicotinice se recomanda preparatele fenotiazinice Diparcol si Paranit, ganglioplegice, antagonist! ai nicotina'. La caine, doza terapeutica in mg/kg greutate vie este de 15 mg Paranit sau de 10 mg Diparcol (i.v.). Novocaina suprima tranzitoriu tulburarile grave (convulsiile, fibrilatiile musculare etc), iar atropina nu are efect. Pentru evitarea aparitiei efectelor secundare (midriaza tulburari de acomodare vizuala etc), ca urmare a utilizarii in exces a atropinei, s-au folosit si alte preparate cum ar fi: Buscopan (brombutiiat de scopolamina), Benactizina (cloralhidratul esterului acidului difenilacetic cu dietilaminoetanol), Trasentina (in intoxicatiile cu OMPA), Probantina (in intoxicatiile cu DEP), iodura de fosfodinin etc. Dupa cercetarile lui Popa si col., (1966), rezultate superioare se obtin prin asocierea de atropina cu BOA (bromacetilat de atropina) si asocierea de atropina cu Scobutil. Simptomele oculare, care nu cedeaza la atropina in concentratie obisnuita, vor fi reduse, prin instilatii locale cu hematropina 2% sau, in caz grav, cu atropina 0,5% sau chiar 10%. Se mai recomanda amestecul de sulfat de magneziu si atropina, i.rn..

Vitaminele PP, Bg si K3 dau rezultate pozitive, dar nu dau un efect potenta! cu atropina.

Nu trebuie neglijate oxigenoterapia si transfuzia de sange, peniru imbunatatirea respiratiei si suplimentarii cu eolinesteraza. Combaterea hiperkaiiemiei se face prin administrarea de hidroclorotiazida (Esidex) si hidrocor-tizon (i.v.). Rezerva alcalina se mentine cu perfuzie de lactat de sodiu (1/6 molar) sau solutie 20% de calciu gluconat. Colapsul se combate prin perfuzie cu noradrenalina, Hipertensin, hemisuccinai de hidrocortizon etc. Modificarile electrolitice justifica injectii i.v. de lactat de sodiu (solutie 1/6 molara), asociata cu gluconat de calciu 10%. Dupa deblocarea cailor respiratorii de spuma datorata edemului pulmonar se recomanda aspiratia prin intubarca iraheei, prin folosirea aerosolilor antispuma (metil-polixioloxan solutie 2%, 2-etilhexonul, alcool 12%) sau chiar prin traheotomie. Pentru combaterea edemului pulmonar se mai recomanda ser glucozat solutie 40%, cate 1 ml/kg greutate vie pe calc i.v., precum si diuretice mercuriale ca Novurit, Salyrgan (i.v.) sau Dimed (i.m.), Hypophysin (s.c. si repetat la 15 minute), Prednisolon (i.v.) etc. Pentru stimularea respiratiei se recomanda preparatul Micoren sau Karion (i.v. si repetat ia 15 minute) sau preparatul Daptazol (i.v., repetat la 5 minute). Prevenirea complicatiilor microbiene pulmonare se face prin folosirea antibioticelor.

in tratamentul intoxicatiei cu compusi organo-fosforici sunt contraindicate morfina si Dolantinul (depresiv al centrului respirator), teofilina si aminofilina (inhibitor al colinesterazeior), petidina, coramina (reconforteaza tonusul vagal), iar evipanul se va doza cu mare exactitate, ca toate tranchilizantele fenotiazinice. in intoxicatii cu Triclorfon (Clorofos, Dipterex), Famphos s.a. este suficienta atropinizarea. Aceasta se impune cu atat mai mult cand se constata cianoza.

De pe piele, toxicul se indeparteaza prin spalare cu apa si sapun, solutie de bicarbonat de sodiu 5 - 10%, hidroxid de sodiu 1 - 2%, carbonat de sodiu 2 - 4%, solutie amoniacala etc, intrucat solutiile alcaline distrug toxicul. Nu se va folosi

«cool. Ochii se vor spala cu solutie de 3% de bicarbonat de sodiu si in fiecare ochi se vor instila 4 - 5 picaturi de solutie 1% hematropina amestecata cu solutie de 0,4% Novesin (oxiprocaina). Tratamentul se va repeta in caz de persistenta a durerilor oculare.

Tratamentul medicamentos poate fi justificat doar in intoxicatiile subacute sau cronice si cu conditia ca unitatile sanitare-veterinare sa fie inzestrate cu toate preparatele necesare. Dar, avand in vedere ca, in general, intoxicatiile cu organo-fosforice au evolutie supraacuta si acuta, pe primul plan se impune respectarea cu strictete a regulilor de profilaxie.

Masurile profilactice. Insecticidele organo-fosforice fiind toxice extrem de puternice, nu vor fi folosite decat in combaterea daunatorilor din agricultura. Nu vor fi utilizate drept coloranti pentru diverse obiecte, pentru marcarea animalelor si nici in dezinsectizarea locuintelor. Animalele folosite pentru tractiunea pompelor (acolo unde nu se pot folosi autopompele), prin livezile ce se trateaza cu insecticide organo-fosforice, vor fi acoperite pe spate si vor purta botnite, pentru a nu consuma iarba pe care s-au depus aerosoli de organo-fosforice. Lucratorii vor purta echipamentul de protectie (salopeta, cizme, manusi de cauciuc, gluga, masca, sort de cauciuc sau din material plastic peste salopeta) care, dupa terminarea lucrului va fi spalat cu solutie 5 -10% bicarbonat de sodiu si apoi cu multa apa, fara a freca. Salopeta se va inmuia si apoi se fierbe in solutie alcalina de sapun (0,3% soda + 0,08% sapun), apoi se va spala cu multa apa. Ambalajele nu se folosesc pentru carat apa, ci se vor perfora si se vor arde in gropi, departe de sursa de apa. in timpul lucrului nu se mananca, nu se bea si nu se fumeaza. Mainile si fata se spala cu apa, sapun si solutie 3% de bicarbonat de sodiu.

Preparatele organo-fosforice se vor feri de inghet si de razele solare. Produsele vegetale se recolteaza la 2 - 3 saptamani de la tratament. Orice furaj si produs alimentar de origine animala (carne, grasime, lapte, oua, miere), suspectat de a contine organo-fosforice, vor fi supuse examenului toxicologic de laborator^

Expertiza produselor alimentare si furajere. Se considera buna pentru consum carnea care nu prezinta modificari organoleptice si care la examenul toxicologic da rezultate negative privind organo-fosforicele; ea poate fi folosita dupa o conservare la frig, in stare cruda, de aproximativ doua saptamani, timp necesar continuarii transformarii eventualelor urme de organo-fosforice (care nu au putut fi determinate), pana la stadiul final, cand toxicul dispare sau ramane fara importanta. Dupa conservare, carnea se va da in consum de scurta durata, preferandu-se consumul in timp de 1 - 2 zile, evitandu-sc supraalimentatia si prelucrarea culinara superficiala. Carnea care nu corespunde organoleptic, chiar si numai dintr-un singur punct de vedere, se confisca, inclusiv cand datele de anamneza pledeaza doar pentru o suspiciune de intoxicatie de aceasta natura. Multa atentie trebuie acordata carnii de pasare si de iepure, care s-au dovedit a contine mai mult toxic decat carnea celorlalte specii de animale. Se recomanda sa se confiste.

Organele interne, cu intreaga masa viscerala, se confisca la toate specule de mamifere si pasari. Confiscatele se pot valorifica prin transformarea lor in fainuri furajere.    . .