Imunomodulatori de origine vegetala

Imunomodulatori de origine vegetala

1. Notiuni generate

Mecanisme biologice complexe au aparut si s-au perfectionat in cursul evolutiei vietii pentru a proteja organismul impotriva dereglarilor interne si a agresiunilor externe, existenta fiind posibila doar in conditiile in care organismele sunt capabie sa-si mentina o perfecta homeostazie.

Imunitatea reprezinta capacitatea de aparare a organismului fata de agresorii externi (virusuri, bacterii, fungi, paraziti), ca si fata de propriile molecule si celule modificate. In prezent, conceptul de imunitate este mult extins fata de imaginea clasica a rezistentei la imbolnavire, dobandita prin contactul prealabil cu germeni patogeni.

Sistemul imun s-a dezvoltat prin perfectionarea mijloacelor de aparare, amplificate si diversificate progresiv sau in paralel cu evolutia organismelor animale. Acesta nu este un sistem anatomic bine conturat, ci un complex de celule si structuri distribuite in tot organismul.In tegument, in mucoasele tubului digestiv si ale arborelui respirator, in sistemul nervos, ca si in cavitatea peritoneala, se gasesc anticorpi si celule (dendritice, fagocite sau limfocite) implicate in asigurarea apararii organismului si a supravegherii imune.

Raspunsul imun este mereu amenintat de pericolele unor devieri sau excese care au intotdeauna drept consecinta afectarea grava a organismului. In alergii, boli autoimune sau tumori maligne, activitatea sistemului imun este deturnata de la mersul sau firesc, ceea ce determina efecte cu adevarat periculoase. In transplantul de organe sistemul imun se constituie intr-un obstacol care trebuie evitat pentru ca bolnavul sa supravietuiasca. In deficitele imune sistemul imun prezinta o incapacitate de functionare la parametri optimi. Toate aceste exemple dovedesc faptul ca raspunsul imun este perfectibil, ceea ce impune in diferite ocazii manevrarea sa din exterior pentru completarea sau diminuarea fortei sale.

Despre determinismul modificarilor patologice ale raspunsului imun se cunoaste destul de putin, de aceea o interventie terapeutica tintita pe etiologia fenomenului poate fi rareori efectuata. De obicei se incearca diverse corectii in functie de natura perturbarii raspunsului imun, acestea avand drept scop revenirea cat mai aproape de normal a indicilor de functionare a unui sistem supus atator influente interne sau externe.

Imunomodularea reprezinta actiunea din exterior asupra sistemului imun cu agenti care pot modifica starea si comportamentul acestuia. Se are in vedere limitarea efectelor nocive ale unui raspuns imun prea intens sau cresterea puterii de actiune a raspunsului imun deficitar.

Necesitatea corectarii functiei sistemului imun in numeroase afectiuni a determinat aparitia unui domeniu nou in terapeutica: imunofarmacologia. Aceasta reprezinta o ramura a imunologiei care studiaza actiunea unor produsi medicamentosi si agenti biologici sau imunologici asupra sistemului imun, precum si posibilitatile de interventie terapeutica pe care aceste substante le ofera in tratamentul unor afectiuni cu componenta imuna.

Tratamentul imunomodulator cunoaste doua aspecte: utilizarea unor preparate medicamentoase cu efecte asupra sistemului imun si utilizarea unor preparate biologice imunologic active.

Prima modalitate recurge la agenti terapeutici mai mult sau mai putin cunoscuti care au efecte imunomodulatoare, unii dintre ei putand actiona si asupra altor sisteme din organism, reprezentand practic o terapie fie "destinata' fie "adaptata' sistemului imun. Cea de a doua modalitate de tratament constituie imunoterapia, avand drept rezultat final tot o imunomodulare, procesul realizandu-se insa cu factori reglatori apartinand sistemului imun.

Imunomodulatorii sunt definiti ca substante ce pot modifica relatia agresor-gazda prin influentarea raspunsului biologic al gazdei, in alte cuvinte, "modificatori ai raspunsului biologic" (BRM - Biological Response Modifiers). Majoritatea acestor "modificatori" sunt agenti chimici sau biologici care activeaza functiile imune atunci cand sunt deprimate, sau le deprima atunci cand functioneaza intens. Terapia cu astfel de agenti se numeste "imunoterapie", ea realizand modificari benefice ale mecanismelor de rezistenta imuna, care devin mult mai eficiente.

Prin urmare, imunomodularea se refera la orice schimbare decelabila pe care un anumit produs o poate induce la diverse nivele ale raspunsului imun, in situatiile in care acest raspuns imbraca forme patologice.

2. Mecanisme de actiune ale imunomodulatorilor

Imunomodulatorii au o sfera larga de aplicabilitate in tratamentul sau profilaxia unor boli cronice, ei realizand readucerea functiilor imune ale organismului in limite normale sau, altfel spus, contribuind la mentinerea homeostaziei acestuia si la terapia unor boli cronice:

Tabelul 1. Exemple de boli care beneficiaza de terapie imunomodulatoare (dupa A. Olinescu, 1995).

Conceptul practic si teoretic de stimulare nespecifica a raspunsului imun a fost generat de numeroase observatii empirice referitoare la efectul benefic asupra organismului exercitat de catre unele substante organice sau anorganice. Stimularea nespecifica a mijloacelor de aparare imuna sau nonimuna a organismului este o metoda terapeutica empirica practicata cu succes, demonstrandu-si de a lungul timpului valabilitatea. In aceasta categorie putem include terapia revulsiva care folosea si inca mai foloseste badijonarea cu tinctura de iod, alcool sau cu diverse alte iritante si care, datorita vasodilatatiei si afluxului leucocitar provocat, are efecte benefice in afectiuni "afrigore' sau de alta natura. Un pas inainte, atat in ce priveste imbogatirea arsenalului de mijloace terapeutice, cat si sub raportul dezvoltarii cunostintelor imunologice, il reprezinta descoperirea si introducerea in clinica a terapiei imunomodulatoare.

Ca imunomodulatori pot actiona celule eukariote intregi, fragmente de perete sau de membrane celulare, celule prokariote, molecule simple, molecule care sunt sau nu produse in mod normal de catre organism.

Tabelul 2. Originea si complexitatea structurala a unor imunomodulatori (dupa A. Olinescu, 1995)

In ceea ce priveste structura imunomodulatorilor intalnim o bogata varietate: de la o structura simpla (moleculara) sau complexa (celulara sau tisulara); ei pot proveni din surse naturale sau din sinteza, fiind obtinuti ca produsi biologici de origine virala, bacteriana, fungica, vegetala sau animala, sau ca produsi chimici. Cunoscand toate aceste aspecte, observam si varietatea formelor sub care sunt folositi: celule intregi, in special ca bacterii inactivate, sub forma de fragmente celulare, cum ar fi de pilda scheletul peretelui celular sau ribozomii, sau chiar ca simple molecule obtinute prin diferite procedee chimice direct din sursele naturale, sau sintetizate artificial.

In ultimii ani, s-au dezvoltat strategii de producere sofisticate, folosindu-se o selectie larga de compusi activi din punct de vedere imunofarmacologic, cu diverse actiuni asupra sistemului imun. Multe dintre aceste preparate sunt utilizate nu numai pentru proprietatile lor imunomodulatoare, dar si ca adjuvanti ai raspunsului imun, cu aplicabilitate practica in stimularea sintezei anticorpilor in cursul imunizarilor.

Substantele imunomodulatoare, in special cele cu structura complexa (molecule mari sau bacterii), pot actiona ca antigene capabile sa instaleze o stare de rezistenta specifica fata de alte microorganisme inrudite antigenic. De exemplu, BCG confera protectie specifica fata de alte mycobacterii, actionand in acest caz ca "antigen' si nu ca "imunomodulator". Astfel putem clasifica imunomodulatorii, in functie de aceasta proprietate, in antigenici si neantigenici.

Actiunile lor pot fi indreptate atat asupra functiilor sistemului imun cat si asupra altor functii biologice ale organismului.

In tabelul urmator sunt prezentate diferitele modalitati de actiune ale imunomodulatorilor:

Tabelul Diferite modalitati de actiune a imunomodulatorilor (dupa A. Olinescu, 1995)

La baza acestor activitati stau mecanisme complexe si intr-o anumita masura necunoscute. Este cunoscut insa faptul ca ei activeaza proliferarea celulara si intensifica semnificativ interactiunile celulare, in primul rand ca o consecinta a influentei lor asupra structurii dublului strat lipidic al membranei si, implicit, asupra receptorilor membranari. De asemenea, activeaza sinteza unor mediatori solubili din grupa limfokinelor sau monokinelor precum si a imunoglobulinelor.

Tabelul     Directiile de actiune ale diversilor imunomodulatori (dupa A. Olinescu, 1995)

DTC = dietil-ditiocarbamat; IFN = interferon; IL = interleukine; MAF = factorul de activare a macrofagelor; MIF = factorul de inhibitie a macrofagelor; MVE-2 = un copolimer divinil ester-anhidrida maleica; SpA = proteina A stafilococica.

2.1. Actiunea asupra macrofagelor

Macrofagele prelevate de la animalele tratate cu BCG, Listeria monocytogenes, Brucella abortus, Toxoplasma gondii etc. au o capacitate sporita. de inhibare nespecifica a microorganismelor. Sub influenta lor, este stimulata cresterea continutului de hidrolaze lizozomale, sunt activate fagocitoza, pinocitoza, functiile citostatice si citotoxice, exprimarea molecule lor MHC etc. Activarea lor functionala se reflects si la nivelul receptorilor Fc, monocitele putand efectua mult mai intens citotoxicitatea ADCC.

Optimizarea recunoasterii, fagocitarii, prelucrarii si prezentarii antigenului intr-o forma mai imunogena faciliteaza declansarea reactiilor imune mediate celular sau umoral, care vor contribui la refacerea si mentinerea homeostaziei. Un efect major al imunomodulatorilor este activarea functiilor secretorii ale macrofagelor. De exemplu, inocularea intraperitoneala a BCG urmata la doua saptamani de inocularea intravenoasa de LPS provoaca sinteza activa si eliberarea masiva in circulatie a TNF, o citokina care poate necroza tesutul neoplazic dar nu si tesutul normal, cu important rol in protectia antitumorala. In afara de TNF, macrofagele activate de catre modulatori mai produc activ IL-1, CSF etc.

2.2. Actiunea asupra limfocitelor T §i B

Multi imunomodulatori au efecte mitogene asupra limfocitelor T sau B cultivate in vitro. Dar, mitogenitatea nu coreleaza intotdeauna cu productia de mediatori solubili secretati de catre limfocite sau cu cresterea numarului de celule efectoare cu functie citotoxica. Unii dintre ei pot fi mitogeni in vitro pentru limfocitele unei specii si slab mitogeni sau chiar nemitogeni pentru limfocitele altei specii. De exemplu, Cantastim este mitogen pentru limfocitele de cobai si soarece stimulate in vitro dar nu si pentru limfocitele de om.

Cu toate acestea, incorporarea de timidina tritiata (³H-Td) in ADN-ul limfocitelor umane sau al unor specii de animale de laborator poate constitui un mijloc simplu, obiectiv si relativ comod de testare comparative a unor substante pentru evidentierea unor posibile proprietati adjuvante sau imunomodulatoare ale lor. Activarea policlonala a limfocitelor poate produce uneori cresterea numarului de celule Tc, a numarului de limfocite B secretoare de imunoglobuline etc. Se pare insa ca aceste activari nu se fac direct, prin relatia imunomodulator-limfocit, ci via macrofag, care prin atributele sale functionale va antrena policlonal intreaga populatie limfoida.

In general este acreditata ideea ca imunomodulatorii naturali sau sintetici readuc la normal functiile limfocitelor, monocitelor sau granulocitelor PMN. Ei ar fi eficienti numai in cazurile in care dereglarea imuna este asociata cu prezenta in circulatie sau la nivelul organelor limfoide secundare a unui numar normal sau chiar crescut de limfocite imature functional.

In absenta macrofagelor sau a celulelor limfoide, sau in cazul unor alterari profunde, ireversibile, la nivelul acestor populatii celulare, imunostimularea nespecifica devine un non-sens.

2. Actiunea asupra celulelor nativ ucigase (NK)

Celulele NK, efectoare ale citotoxicitatii nespecifice sunt activate functional in vivo de catre BCG, MDP, IFN, acidul retinoic, Picibanil, Cantastim etc. Ca si in cazul normalizarii functionale a celorlalte tipuri de celule, functiile NK se mentin la un nivel ceva mai crescut un timp limitat, dupa care revin la valorile initiale. De exemplu, celulei A/K recoltate de la soarecii tratati cu Cantastim ucid in vitro celulele din linia eritroleucemica YACi mult mai intens decat cele provenite de la animalele netratate. Dupa 5-10 zile de la inocularea imunomodulatorului, eliberarea specifica de ^5,Cr din celulele tumorale marcate, eliberare care este expresia lizei acestora de catre celulele NK, scade la valorile initiate si uneori chiar sub aceste valori.

2. Actiunea asupra celulelor supresoare

Imunomodulatorii diminueaza sau chiar anuleaza efectele imunosupresoare ale unor agenti de genul metilcolantrenului, cytarabinei, ciclofosfamidei etc. Este posibil ca aceasta anulare sa fie realizata prin actiunea directa asupra limfocitelor T sau asupra macrofagelor.

Dar imunomodulatorii pot avea si efecte diametral opuse. In absenta agentilor supresori, deci in stari de hiperfunctii, pot ei insisi actiona ca stimulatori ai celulelor Ts, ai limfocitelor B supresoare sau macrofagelor supresoare. De exemplu, la soarecii tratati cu BCG, prolifereaza celulele care suprima raspunsul limfocitelor T stimulate in vitro cu PHA sau ConA, inhiba functia limfocitelor Th si Tc. Aceste celule sunt aderente la sticla si au functii fagocitare, ceea ce sugereaza natura lor macrofagica.

In afara de macrofage supresoare, tratamentul in vivo cu BCG, C. parvum, Levamisol etc. activeaza si proliferarea limfocitelor Ts. Aceste date sugereaza ca efectul modulator este rezultatul antrenarii in vivo a diversi factori, uneori cu functii opuse, care concura la mentinerea echilibrului, atat de labil, existent intre activarea si supresia raspunsului imun si care in esenta, in conditii normale, nu reprezinta altceva decat diferite aspecte ale functiilor de imunoreglare.

Poate ca datorita acestor motive se impune multa prudenta in aprecierea efectelor stimulatorii ale unor produse biologice, mai ales atunci cand se recurge la teste experimentale simple, ca de pilda evaluarea indicelui splenic.

2.5. Alte mecanisme posibile de actiune

O maniera de amplificare a functiilor de aparare imuna realizata de catre imunomodulatori este stimularea sintezei unor citokine de catre alte citokine sau, altfel spus, activarea retelei efectorilor moleculari. Multi dintre ei influenteaza sinteza si secretia de citokine sau exprimarea receptorilor pentru aceste citokine.

Dar, pentru intelegerea modului lor de actiune, trebuie cunoscute bine proprietatile lor biologice si functionale care sa permita instituirea unei administrari rationale. In caz contrar, rezultatele pot fi descurajante. De exemplu, o doza prea mare dintr-un produs cu calitati certe imunomodulatoare poate fi imunodepresoare sau chiar nociva, cum este cazul IFNy care, incorect administrat, poate accelera dezvoltarea nefritei lupice. Unii imunomodulatori, cum ar fi unele preparate poli-microbiene sau Cantastim, provoaca la unii pacienti imediat dupa inoculare o crestere pasagera a temperaturii corporale, care poate stanjeni pentru un timp proliferarea celulelor neoplazice sau multiplicarea virala. Uneori, aceasta stanjenire pasagera este suficienta pentru a permite mijloacelor imune de aparare lichidarea agresorului aflat in dificultate.

Limfocitele, macrofagele, polimorfonuclearele sunt antrenate in detectarea prezentei Fe, fie direct, fie prin intermediul unor proteine de tipul "lactoferinei' sau "transferinei', contribuind la stocarea si reciclarea acestuia in organism. Atat bacteriile cat si celulele canceroase necesita cantitati sporite de Fe pentru sinteza acizilor lor nucleici. De aceea, imunomodulatorii, stimuland proliferarea policlonala a limfocitelor si activarea macrofagelor, vor contribui la o mai buna utilizare a Fe. O parte din acesta va fi stocat in macrofage si in celulele dendritice din splina, afectand - prin scaderea concentratiei sale - conditiile necesare multiplicarii bacteriilor sau celulelor canceroase. Poate ca acesta este unul dintre mecanismele de actiune a unor oxidanti ca vitamina A care, pe langa activarea functiilor NK, regleaza si nivelul Fe liber din organism.

Proteina A stafilococica, datorita proprietatii sale de a se lega la fragmentul Fc al imunoglobulinelor, poate fixa complexele imune circulante, indepartand o parte dintre factorii blocanti existenti in serul purtatorilor de tumori. Desigur ca, in caz de deficit de sinteza, administrarea de interleukine, de factori de crestere, de hormoni timici normalizeaza rapid functiile celulare care sunt conditionate de prezenta acestora.

Scaderea factorilor blocanti, activarea complementului, cresterea numarului de celule formatoare de rozete, normalizarea proportiei de limfocite Ts (CD8⁺), activarea functiilor NK si Tc, intensificarea reactiilor de hipersensibilitate sunt tot atatea mijloace nespecifice de activare sau de normalizare a reactiilor de aparare imuna, realizate de catre imunomodulatori, finalizate prin cresterea rezistentei organismului la agresiunea tumorala.

Indiferent de originea si de modul lor de actiune, imunomodulatorii ridica unele probleme legate de gradul lor de puritate si de posibile efecte nocive pe care le-ar putea avea, in cazul in care ar confine si molecule cu efecte vatamatoare. In afara de aceasta, in special in cazul imunomodulatorilor de origine animala, se ridica problema oportunitatii sau inoportunitatii administrarii lor. De pilda, unele peptide timice cum ar fi timopoietina, "factorul umoral timic' (THF) sau unele citokine ca interferonii, IL-1, L-2, G-CSF si altii sunt administrati in scop terapeutic la pacientii cu boli neoplazice. In unele cazuri, rezultatele sunt pozitive, pe cand in altele sunt incerte sau total negative. Dar, aceste preparate biologice, spre deosebire de cele de origine bacteriana sau vegetala, sunt produse de catre organismul uman. Pare deci logica ideea ca, inainte de administrare, sa fie determinate calitativ si cantitativ prezenta lor in umorile si tesuturile pacientului precum si modul de exprimare a receptorilor pentru ele la nivelul diferitelor celule.

Terapia imunomodulatoare

1. Agenti imunosupresori

In termeni generali, imunosupresia presupune reducerea mediata de un imunomodulator a activitatii sistemului imun sau a unor componente ale sale. Mai amanuntit, imunosupresia implica modularea activitatii uneia sau mai multor grupe de celule in vederea combaterii unor efecte negative ale actiunilor acestora.

In prezent exista numeroase produse farmaceutice si biologice cu efecte imunosupresoare. Aceasta actiune poate sa nu fie singura vizata in tratamentele cu aceste substante; unele dintre ele au si efecte antiinflamatorii, citostatice, metabolice.

In functie de momentul ciclului celular asupra caruia actioneaza, agentii imunosupresori se impart in trei grupe (tabel 5), utilizarea lor diferind in functie de ponderea activitatii imunosupresive fata de activitatea citostatica.

Tabel 5. Categorii de agenti imunosupresori (dupa L. M. Popescu, 1998)

In cazul sistemului imun, tinta actiunii imunosupresoarelor este limfocitul sau orice alta celula care interfera in cursul raspunsului imun si care devine patologica fie prin tulburarea functionalitatii sale, fie prin expansiune scapata de sub control. Controlul activitatii celulare pe care il exercita imunosupresorul este realizat prin blocarea ciclului celular in diferite momente ale sale (Go, S, M), ceea ce a si determinat impartirea in trei grupe a acestor produsi (

Hormonii corticosteroizi sunt cei mai cunoscuti agenti imunosupresori. Actiunea lor la nivelul sistemului imun se exercita asupra limfocitelor, in care patrund prin traversarea membranei celulare si se fixeaza pe receptori specifici de pe citosol.

Tinta activitatii corticoizilor este nucleul celular, la nivelul caruia determina modificarea transcriptiei dupa cuplarea de secvente reglatoare ale transcrierii anumitor locusuri din genomul celulei. Rezultatul acestei actiuni se concretizeaza in imposibilitatea supravietuirii celulei, liza acesteia si per global micsorarea numarului de limfocite din organism. Un alt efect al corticoizilor este reprezentat de perturbarea capacitatii de recirculare limfocitara, cu consecinta tot in diminuarea populatiei de limfocite circulante.

Efectul maxim al corticoizilor se produce in faza extramitotica. Ei reduc activitatea limfocitara fata de un anumit antigen cand sunt administrati inainte de stimulul antigenic, fiind imunosupresori de grupa I.

Cercetari efectuate pe animale au relevat ca efectul limfolitic al corticoizilor se exercita in special pe limfocitele tinere si mai putin pe cele adulte. La om limfoliza este mult mai redusa, diminuarea numarului de limfocite producandu-se la doze mari de hormon, prin modificarea circulatiei limfocitare ca urmare a sechestrarii limfocitelor recirculante. Cele mai afectate sunt limfocitele Th, la care scade capacitatea de proliferare si productia de citokine.

In doze terapeutice, efectul citolitic al corticoizilor se indreapta impotriva limfoblastilor sau blastilor leucemici. La doze mici, efectul major al hormonilor este antiinflamator si se datoreaza diminuarii activitatii macrofagelor si PMN probabil in urma scaderii eliberarii factorilor limfocitari de stimulare a fagocitelor. S-a constatat ca ACTH, inductorul natural de corticoizi, are de asemenea efecte de afectare a functiei macrofagelor, in plus acesta exercitand si actiuni de inhibare a sintezei IgG si IFN_y.

Datorita influentelor diverse pe care le au in organism, spectral de utilizare a corticoizilor este foarte larg. Efectul antiinflamator corelat cu eel imunosupresor pot fi benefice intr-o serie de afectiuni inflamatorii cronice cu componenta imuna importanta, cum ar fi bolile de colagen. Sunt indispensabili in bolile autoimune, alergii, respingere de grefa, imunoproliferari. Pot exercita efecte in extremis in soc si au o oarecare sfera de actiune in unele tumori maligne. In afectiuni inflamatorii acute diminua spectaculos fenomenele patologice de la nivelul mucoaselor.

Administrarea corticoizilor necesita oarecare prudenta, avand in vedere ca acesti hormoni diminua intensitatea raspunsului imun si favorizeaza aparitia de infectii. Ei pot produce modificari metabolice care ajung sa realizeze adevarate boli post-cortizonice, cum pot fi sindromul Cushing, diabetul cortizonic, ulcerul gastro-duodenal, osteoporoza, nanismul, sindromul edematos.

Exista si alti hormoni cu actiuni imunosupresoare, dintre care se pot cita:

> Gonadotrofina corionica umana (HCG), care inhiba activitatea limfocitelor T si celulelor NK.

Somatostatinul, inhibitor al sintezei de imunoglobuline si proliferarii celulelor T.

Peptidele vasoactive (kinine), ce inhiba activitatea limfocitelor T de la nivelul epiteliilor digestive.

Citostaticele sunt un grup important de substante cu actiune imunosupresoare. Actiunea generala a citostaticelor consta in inhibarea mitozei si reducerea numarului de celule care prolifereaza, astfel ca actiunea imunosupresoare reprezinta o componenta a actiunii antiproliferative. Unii dintre acesti produsi au dovedit efecte imunosupresoare benefice in unele boli ce implica devieri ale raspunsului imun, de aceea, pe langa utilizarea lor primordiala in tumori maligne, ei pot fi administrati in afectiuni cu componenta imuna, cum ar fi boli autoimune, respingeri de grefa, boli granulomatoase.

Interventia citostaticelor are loc la diverse momente ale ciclului celular, rezultatul fund intotdeauna limitat la reducerea proliferarii celulare (tabel 6). Inconvenientul major al acestor preparate este reducerea nespecifica a numarului de celule care se divid activ in organism, cum sunt celulele medulare, sexuale, germinative.

Tabel 6. Principalele citostatice, mecanismele lor de actiune si efectele asupra sistemului imun (dupa L.

M. Popescu, 1998)

Dintre citostatice, o mai larga utilizare in imunosupresie o au Azatioprina, Ciclofosfamida si Metotrexatul.

Ciclosporina este un produs cu actiune imunosupresoare complexa. Produs fungic din Trichoderma polysponim, ciclosporina are structure peptidica si actiune asupra limfocitelor T. Ea blocheaza transcriptia genelor care controleaza sinteza IL-2 si inhiba expresia receptorilor pentru IL-2.

Datorita activitatii tintite pe limfocitele T, ciclosporina se utilizeaza cu precadere pentru inhibarea raspunsului imun anti-grefa. Eficienta ciclosporinei a mai fost notata in sindromul GVH (in asociere cu corticoizi) si unele boli autoimune (psoriazis). Administrarea produsului produce uneori efecte secundare, cum ar fi tulburari functionale renale, hepatice sau neurologice.

Un grup mai vast de substante imunosupresoare sunt produ§ii biologici. Sunt produsi ce constituie rezultatul activitatii sistemului imun sau sunt preparate obtinute prin tehnologii de laborator. Cei mai importanti reprezentanti ai grupului sunt: Interferonii a §i p - principalul efect este inhibitia replicarii celulare, ce se exercita la doze mari asupra limfocitelor. Aceasta a determinat utilizarea IFN_a in imunoproliferari si in unele neoplazii. Actiunea antivirala este recunoscuta si face din IFN agenti antivirali redutabili. In ultimul timp au fost raportate unele bune rezultate ale IFNp in boli autoimune (scleroza multipla).

Serul anti-limfocitar, ce se obtine prin imunizarea cailor sau iepurilor cu limfocite umane. Este utilizat in transplante si rareori in boli autoimune. Actiunea sa consta in reducerea numarului de limfocite circulante, depresia raspunsului imun celular si diminuarea raspunsului imun umoral la antigene T-dependente.

Anticorpii monoclonali, care se folosesc in special pentru reducerea activitatii limfocitelor T. Ei determina blocarea activarii si reducerea numarului celulelor circulante. Cei mai utilizati anticorpi monoclonali sunt anti-CD3, anti-CD4 si anti-CD25. Dintre acestia, anti-CD3 pare eel mai eficient in reducerea raspunsului imun anti-grefa la om.

Imunotoxinele, care sunt preparate rezultate din atasarea unei toxine cu actiune citocida de un anticorp. Au actiune citotoxica - prin distrugerea celulei de catre toxina care patrunde intracelular. Toxinele utilizate sunt: ricinul (lantul A), toxina difterica, exotoxina A din bacilul piocianic, toxina din Shigella.

Studii foarte recente au luat in considerare posibilitatea tratarii bolilor autoimune cu peptide antigenice, fie antagoniste ale moleculelor MHC, fie autoantigene administrate din exterior.

Administrarea unor astfel de peptide poate inhiba activarea clonelor T autoreactive si poate reduce nivelul raspunsului autoimun.

O metoda imunosupresoare de traditie, cu largi utilizari la ora actuala este iradierea. Radiatiile y produc o scadere marcata a numarului de limfocite prin limfoliza ce survine ca urmare a dezorganizarii secventei ADN. Utilizarea iradierii este preferata in imunoproliferari, transplante de maduva osoasa hematogena, respingeri de grefa, unele boli autoimune grave.

Agentii imunosupresori de origine vegetala indue o imunosupresie nespecifica prin afectarea celulelor imunocompetente, neputand induce toleranta fata de un anumit antigen. Sunt folositi cu predilectie in tratamentul afectiunilor maligne: boala Hodgkin, limfoame non-Hodgkin, limfogranulomatoza, leucemie limfatica acuta, carcinom mamar, ovarian, pulmonar, carcinoame in sfera ORL, tumori testiculare, melanoame. in tabelul 7 sunt redate principalele imunosupresoare de origine vegetala si mecanismele lor de actiune.

Tabel 7. Principalele imunosupresoare de origine vegetala

2. Agenti imunostimulatori

Tratamentul imunostimulator nu are indicatii atat de clare ca eel imunsupresor. Un deficit imun cantitativ, umoral sau celular, nu beneficiaza de tratament imunostimulator, ci de tratament de substitute in aceste cazuri exista situatii in care medicatia imunostimulatoare nu are ce stimula. Deficitele imune calitative au indicatie reala de terapie imunostimulatoare in masura in care sistemul imun poate raspunde eficient.

Medicamentele imunostimulante sunt numeroase, dar nu toate au indicatii precise si efecte bine stabilite. Ca eficienta, imunostimulantele pot sa aiba doar rol reglator, normalizand un raspuns imun deviat, sau pot sa stimuleze raspunsul imun in corpore.

Imunostimulantele de sinteza au o actiune specifica imunomodulatoare, de multe ori insa insotita de alte actiuni extra-imunologice. Aceasta face ca aceste medicamente sa fie utilizate si in alte directii de tratament sau sa fi fost descoperite ca imunomodulatoare cu ocazia unor tratamente pentru boli neimunologice.

Un imunostimulator de sinteza foarte larg folosit este Levamisolul, care stimuleaza cu precadere raspunsul imun celular, dar are efecte si pe raspunsul imun umoral. Medicamentul potenteaza activitatea limfocitelor si fagocitelor, stimuland activarea si proliferarea celulara. In doze moderate, poate avea efect imunoreglator, normalizand distributia subpopulatiilor celulare T. Folosit initial ca anthelmintic, Levamisolul a gasit numeroase aplicatii terapeutice in imunopatologie: infectii recidivante pe fond de deficit imun calitativ, boli autoimune cu imunodeficienta si, mai recent, tumori maligne.

Un alt produs de sinteza este Isoprinosinul. Derivat de inosina, acesta stimuleaza raspunsul imun celular prin actiune pe limfocitele T, favorizand activarea celulara. Produsul este utilizat ca agent antiviral in infectii acute sau cronice. Folosirea sa recenta in tumori maligne a dat unele rezultate bune, atat in forma de isoprinosin, cat si ca derivat, metil-inosin-monofosfatul.

Cimetidina este un imunostimulant de sinteza cu actiune antihistaminica, efecte de stimulare a raspunsului imun celular si inhibare a limfocitelor Ts- Se utilizeaza in tumori maligne si imunodeficite tranzitorii (imunodeficienta comuna variabila).

Exista numeroase preparate de sinteza aflate inca in studiu, dintre care citam: Trabendazol, inductori de IFN (poli-IC, poli-AU, antrachinone), tuftsin, Indometacin, azimexon, pirimidinol.

Imunostimulante biologice sunt preparate din microorganisme sau prin procedee de extragere a unor produsi activi.

Imunostimulantele microbiene constituie suspensii mono- sau poli-microbiene si sunt folosite ca agenti de stimulare a raspunsului imun in infectii. Ele si au efecte diverse asupra raspunsului imun: stimularea activarii celulare, cresterea secretiei de interleukine (IL-1, IL-2), stimularea secretiei de anticorpi, accentuarea fagocitozei, cresterea activitatii complementului.

Principalele specii monomicrobiene utilizate in clinica sunt: BCG, Corynebacterium parvum, Brucella abortus, Pseudomonas aeruginosa, Bordetella pertussis, Nocardia rubra. Ca produse polimicrobiene se remarca: Polidin, Bronhodin, Cantastim. Produsele monomicrobiene se folosesc mai ales in tumori maligne, in timp ce vaccinurile polimicrobiene au indicatii in infectii diverse, ca adjuvanti ai terapiei antibiotice, dar pot fi folosite si in cancere ca profilaxie si tratament de sustinere.

Tot in cadrul acestui grup exista o serie de produsi mai noi, ce reprezinta componente microbiene obtinute din micobacterii sau fungi. Ele au actiune stimulatoare asupra fagocitelor, raspunsului imun celular si secretiei de anticorpi. Principalii reprezentanti sunt: muramil-dipeptid din micobacterii, muroctasin (derivat de muramil-dipeptid), peptidoglicani din bacili Gram-negativi, polizaharide din Haemophilus influenzae, LPS detoxifiate din b. coli sau Salmonelle, glucani fungici (lentinan, bestatin, levan, glucan, krestin). Utilizarea lor este recomandata in infectii, imunoproliferari, tumori maligne.

In cadrul produsilor sistemului imun exista un numar mare de citokine cu actiune imunostimulanta. Acestea sunt aplicate in tratamentul tumorilor maligne, imunodeficitelor, bolilor autoimune sau infectiilor, Obtinerea lor in cantitati mari prin tehnologia ADN recombinat a permis diversificarea si largirea sferei de tratament.

> Interferonii au multiple efecte de stimulare a activitatii citotoxice a CTL, macrofagelor si celulelor NK. Ei sunt administrati general sau local in tumori maligne si infectii virale. Unele actiuni ale IFN de inhibitie a proliferarii celulare au facut ca utilizarea lor in cancer sa vizeze mai mult efectul antitumoral direct si mai putin rolul de imunostimulant.

> IL-1 desemneaza o familie de citokine care cuprinde IL-la si IL-1J Cele doua tipuri de interleukine 1 au surse celulare comune si actioneaza asupra aceluiasi tip de receptori dar difera prin secven^a de aminoacizii si afinitatea fata de ligand.

Sursele celulare ale IL-1 sunt aproape toate celulele sistemului mononuclear-fagocitar si limfocitele, in special T.

IL-1 efecte biologice multiple cu implicatii imunologice, hematopoetice, neuroendocrine si inflamatorii.

Efectele imunologice sunt expresia actiunii IL-1 asupra celulelor imunocompetente.

co-stimulator al celulelor T, indeosebi CD/;

favorizeaza transcriptia genei IL-2 care asigura productia in cascada a altor citokine (IL-3, IL-6, TNF, IFN);

stimuleaza expresia receptorilor IL-2-R pe limfocitele T in repaus, favorizand activarea acestor celule;

stimuleaza activitatea fagocitelor, limfocitelor T_H, celulelor NK si limfocitelor T citotoxice printr-o actiune sinergica cu alte citokine si inhiba activitatea limfocitelor T supresoare;

stimuleaza diferentierea si dezvoltarea limfocitelor B, creste activitatea de maturare a celulelor B si expansiunea clonala a acestora dupa contactul cu antigenul, expresia FcR si microbiene obtinute din micobacterii sau fungi. Ele au actiune stimulatoare asupra fagocitelor, raspunsului imun celular si secretiei de anticorpi. Principalii reprezentanti sunt: muramil-dipeptid din micobacterii, muroctasin (derivat de muramil-dipeptid), peptidoglicani din bacili Gram-negativi, polizaharide din Haemophilus influenzae, LPS detoxifiate din b. coli sau Salmonelle, glucani fungici (lentinan, bestatin, levan, glucan, krestin). Utilizarea lor este recomandata in infectii, imunoproliferari, tumori maligne.

In cadrul produsilor sistemului imun exista un numar mare de citokine cu actiune imunostimulanta. Acestea sunt aplicate in tratamentul tumorilor maligne, imunodeficitelor, bolilor autoimune sau infectiilor, Obtinerea lor in cantitati mari prin tehnologia ADN recombinat a permis diversificarea si largirea sferei de tratament.

> Interferonii au multiple efecte de stimulare a activitatii citotoxice a CTL, macrofagelor si celulelor NK. Ei sunt administrati general sau local in tumori maligne si infectii virale. Unele actiuni ale IFN de inhibitie a proliferarii celulare au facut ca utilizarea lor in cancer sa vizeze mai mult efectul antitumoral direct si mai putin rolul de imunostimulant.

> IL-1 desemneaza o familie de citokine care cuprinde IL-la si IL-1J Cele doua tipuri de interleukine 1 au surse celulare comune si actioneaza asupra aceluiasi tip de receptori dar difera prin secven^a de aminoacizii si afinitatea fata de ligand.

Sursele celulare ale IL-1 sunt aproape toate celulele sistemului mononuclear-fagocitar si limfocitele, in special T.

IL-1 efecte biologice multiple cu implicatii imunologice, hematopoetice, neuroendocrine si inflamatorii.

Efectele imunologice sunt expresia actiunii IL-1 asupra celulelor imunocompetente.

co-stimulator al celulelor T, indeosebi CD/;

favorizeaza transcriptia genei IL-2 care asigura productia in cascada a altor citokine (IL-3, IL-6, TNF, IFN);

stimuleaza expresia receptorilor IL-2-R pe limfocitele T in repaus, favorizand activarea acestor celule;

stimuleaza activitatea fagocitelor, limfocitelor T_H, celulelor NK si limfocitelor T citotoxice printr-o actiune sinergica cu alte citokine si inhiba activitatea limfocitelor T supresoare;

stimuleaza diferentierea si dezvoltarea limfocitelor B, creste activitatea de maturare a celulelor B si expansiunea clonala a acestora dupa contactul cu antigenul, expresia FcR si productia de imunoglobuline.

Efecte inflamatorii. IL-1 actioneaza pe celulele efectoare ale raspunsului inflamator in sensul activarii, stimularii productiei de mediatori ai inflamatiei precum si a cresterii expresiei moleculelor de adeziune intercelulara.

pe monocite si macrofage are actiune chemotactica, stimuleaza fagocitoza si productia de mediatori ai inflamatiei, indeosebi de prostaglandine, dar si de citokine ca IL-6, IL-8, GM-CSF si TNF;

reprezinta un factor chemotactic si stimulator al productiei de neutrofile; stimuleaza fagocitoza, expresia moleculelor de adeziune si productia de mediatori ai inflamatiei.

creste adeziunea celulei endoteliale fata de leucocite, expresia moleculelor HLA, productia de tromboxan si activitatea procoagulanta. Stimuleaza proliferarea celulei endoteliale reprezentand in acelasi timp un factor reglator, limitativ, al acestui proces. IL-1 produsa in cantitate mare de celulele endoteliale activate scade expresia receptorilor acestor celule fata de diversi factori de crestere, determinand inhibitia angiogenezei.

stimuleaza eliberarea "proteinelor de faza acuta' la nivelul hepatocitelor prin stimularea transcriptiei genelor care codifica sinteza acestor proteine.

Efecte hematopoetice.

potenteaza actiunea factorilor stimulatori ai coloniilor celulare (CSF) asupra celulei stem multipotente si stimuleaza dezvoltarea celulelor progenitor hematopoetice spre linii celulare cu inalt grad proliferativ (colonii "HPP').

stimuleaza celulele stromale ale maduvei hematogene in producerea de CSF si creste expresia receptorilor acestora.

Efecte neuroendocrine. IL-1 mediaza interactiuni neuro-neuronale si neuronal-gliale probabil ca un neurotransmitator si neuromodulator.

IL-1 produce febra (pirogen endogen), somnolenta si anorexie.

activeaza axul hipotalamo-hipofizar si inhiba axele hipotalamo-hipofizo-gonadic si hipotalamo-hipofizo-tiroidian.

stimuleaza secretia de hormon eliberator de corticotropina prin activare hipofizo-adrenala.

inhiba secretia hormonului hipotalamic eliberator de gonadotrofina, a hormonului eliberator de tireotropina, a vasopresinei si oxitocinei.

IL-1 actioneaza direct pe glandele endocrine "tinta' si anume pe hipofiza, gonade, tiroida si pancreas.

Hipofiza - prin stimularea secretiei de hormon adrenocorticotrop, IL-1 creste con-centratia de glucocorticoizi din circulatie.

Gonade - IL-1 inhiba capacitatea de reproducere prin scaderea productiei de androgeni de catre celulele Leydig testiculare si respectiv celulele interstitiale ovariene.

Tiroida - IL-1 inhiba secretia hormonilor tiroidieni.

Pancreas - prin inhibitia eliberarii de insulina din celulele P insulare IL-1 contribuie la homeostazia glicemica.

Efecte asupra tesutului osteo-cartilaginos.

IL-1 stimuleaza proliferarea osteoblastelor, osteoclastelor, si a condrocitelor precum si productia de prostaglandine, fosfataza alcalina si colagenaze a acestora.

stimuleaza reabsorbtia osoasa prin cresterea activitatii osteoclastelor si odata cu aceasta turnoverul tesutului osos si cartilaginos.

Rolul IL-1 in repararea tisulara. IL-1 stimuleaza proliferarea fibroblastilor, celulelor sinoviale, epiteliale si endoteliale. Stimuleaza productia de prostaglandine si colagenaze a fibroblastului si de colagen a celulei epiteliale. Prin aceste efecte IL-1 are rolul de potentare a repararii tisulare.

> IL-2 are multiple actiuni de stimulare a raspunsului imun celular la nivelul controlului prin limfocite Th sau la nivel efector (CTL, celule NK, macrofage). Celulele care produc IL-2 sunt limfocitele T antigen activate CD/ si in mai mica masura CDg⁺. In cancer IL-2 poate fi administrate ca atare (pe cale generala sau locala) sau in cadrul imunoterapiei adoptive. Folosirea IL-2 in imunodeficite nu a dat rezultate concludente.

> IL-4, IL-5 §i IL-7 sunt inca in studiu asupra efectelor in tumori maligne.

IL-4 a fost identificata initial ca "factorul de crestere al celulelor B (BCGF-1), dar are actiune pleiotropa pe celule limfoide §i non-limfoide. Este produsa de un numar limitat de tipuri celulare si anume de limfocitele Tr2, bazofile/mastocite si celulele stromale ale maduvei hematogene. Efecte biologice:

este factor co-mitogen al limfocitelor B-antigen activate si stimuleaza dezvoltarea acestei populatii celulare.

creste expresia moleculelor HLA clasa II si stimuleaza functia de celula prezentatoare de antigen a limfocitului B catre limfocitul T helper.

este factor reglator major al expresiei izotipului de imunoglobuline produse de limfocitele B activate.

stimuleaza productia de IgGl si IgE, dar scade productia de IgG2 si IgG3 prin comutarea izotipului la genele C_Y_i si C_£.

creste expresia FcR de pe limfocitele B.

este factor comitogen pentru timocite; actioneaza direct pe limfocitele Tho favorizand diferentierea acestora spre fenotipul Th2-

activeaza macrofagele in sensul stimularii capacitatii citotoxice dar si a functiei de prezentare a antigenului si creste expresia moleculelor HLA clasa II pe suprafata celulara.

induce proliferarea si dezvoltarea liniei celulare mastocitare.

este un factor reglator al productiei altor citokine de catre celulele "tinta'.

IL-5 are actiune limitata asupra eozinofilelor dar si asupra limfocitelor, indeosebi a limfocitelor T. Este produsa de limfocitele Th2, bazofile si mastocite. Efecte biologice:

stimuleaza diferentierea, proliferarea si activarea eozinofilelor si faciliteaza mecanismul citotoxic antiparazitar al eozinofilelor mature.

prin efect sinergic cu IL-2 si IL-4 stimuleaza diferentierea si proliferarea limfocitelor B.

stimuleaza productia de anticorpi, indeosebi de IgA cu rol in imunitatea mucoaselor prin comutarea productiei de imunoglobuline la izotipul IgA.

este un factor mitogen pentru timocite si are actiune sinergica cu IL-2 privind stimularea diferentierii limfocitelor T citotoxice si activarea limfocitelor T prin cresterea expresiei receptorilor IL-2-R.

IL-7 orienteaza progenitorii hematopoetici spre linia celulara limfocitara B si T. Este produsa de celulele stromale din maduva hematogena, timus si splina.

Efecte biologice:

stimuleaza diferentierea celulei stem multipotente in progenitori limfoizi B si T.

stimuleaza diferentierea celulei imature pre-B care prezinta lant u citoplasmatic si maturarea limfocitelor B.

induce proliferarea timocitelor dublu negative (CD4⁺/CDg⁺) si a clonelor de limfocite CD₄⁺ si CD₈⁺.

stimuleaza formarea de celule ucigase activate de limfokine (LAK). > GM-CSF §i G-CSF

GM-CSF, factorul de stimulare a coloniilor celulare granulocitare si macrofagice (GM-CSF), denumit si CSF-a sau pluripoetina-a, are efect pleiotrop prin actiune pe celula stem multipotenta din maduva hematogena si orienteaza progenitorii mieloizi imaturi spre populatia de celule mononuclear-fagocitara si granulocite. Este produs de limfocite T, celule endoteliale, fibroblasti si macrofage activate.

Efecte biologice:

stimuleaza diferentierea si proliferarea celulelor progenitor mieloide spre populatia de celule mononuclear-fagocitare si neutrofile, dar si a altor progenitori din seria eritrocitara si megacariocitara.

stimuleaza viabilitatea progenitorilor mieloizi si a celulelor mature ale acestei serii.

stimuleaza adeziunea si chemotactismul, dar concentratii mari pot determina inhibitia migrarii neutrofilelor.

stimuleaza activarea neutrofilului in prezenta produselor bacteriene sau imunologice, functia de fagocitoza si capacitatea bactericide prin productia de radicali liberi ai oxigenului si de IL-1 in cadrul raspunsului inflamator. O parte din efectele GM-CSF asupra neutrofilelor mature sunt sinergice cu ale G-CSF si au un caracter aditional.

stimuleaza capacitatea eozinofilului de a distruge parazitii prin productia de anion superoxid si leucotriene si creste expresia moleculelor de adeziune.

prin efect sinergic cu M-CSF, GM-CSF stimuleaza proliferarea macrofagelor si eliberarea de activator al plasminogenului, PGE, IFN, IL-1 si TNF.

G-CSF, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare sau CSF - P este o citokina cu functie restrictata, care stimuleaza diferentierea si proliferarea celulelor progenitor mieloide spre linia granulocitara neutrofila. Este produs de macrofage, celule endoteliale si fibroblastii. Pro-ductia de G-CSF creste dupa stimularea bacteriana sau dupa actiunea unor citokine ca IL-1, TNF-a IL-3, IL-4 si GM-CSF. Efecte biologice:

stimuleaza diferentierea si proliferarea celulelor progenitare neutrofilele dar si activitatea neutrofilelor mature; in acest sens creste expresia moleculelor de adeziune si a receptorilor pentru fractiunea C3b a complementului.

stimuleaza functia chemotactica si productia de radicali liberi ai oxigenului si metaboliti ai acidului arahidonic.

stimuleaza participarea neutrofilelor mature la mecanismul citotoxicitatii celulare anticorp-dependenta (ADCC).

O categorie heterogena si controversata de produsi biologici imunostimulanti o reprezinta extractele leucocitare §i timice. Cunoscute si sub denumirea generica de "factor de transfer' sau "extract leucocitar dializat', ele au efecte de stimulare globala a raspunsului imun, cu precadere a celui celular. Se presupune ca actiunea lor se datoreaza activitatii citokinelor sau hormonilor timici continuti. Factorul de transfer a fost incriminat a reprezenta fragmente din TCR. Utilizarea acestor extracte se face in infectii virale, imunodeficite, imunoproliferari cu deficit imun secundar.

O serie de hormoni au dovedit calitati imunostimulatoare diverse. Remarcam din acest grup: estrogenii, care stimuleaza proliferarea limfocitara, hormonul somatotrop (STH), care contribuie la cresterea timica si stimuleaza activarea limfocitara, prolactina, ce creste activitatea limfocitara si secretia timica, hormonul tireotrop (TSH), care creste nivelul sintezei IgG, si P-endorfinele, care stimuleaza activitatea limfocitelor si celulelor NK

Un grup aparte sunt hormonii timici (timosin fractiunea V, timosin-al, etc.), care au rol in accelerarea maturarii T, inducerea unor populatii celulare reglatoare si combaterea efectelor medicatiei imunosupresoare. Efecte sinergice pot avea unii factori ce influenteaza timusul, cum ar fi timopoetinele I si II, timostimulina, factorul umoral timic, factorul timic seric, factorul timic X.

Imunoadjuvantii reprezinta o categorie specials de substante imunostimulante care stimuleaza limfocitele Th sau indue secretie de citokine atunci cand sunt introduse in organism impreuna cu antigenul. Administrarea lor singure sau asociate cu vaccinuri poate oferi o stimulare importanta a raspunsului imun celular.

Adjuvantii pot fi substante minerale, ca hidroxidul de aluminiu, bioxidul de siliciu sau bentonita. Altii sunt alcatuiti pe baza de microorganisme: adjuvant Freund (combinatie de ulei mineral, detergent si micobacterii), muramil-dipeptid, ceara D, lipid A din LPS. Sunt in studii mai multe grupe noi de imunoadjuvanti pe baza de substante tensioactive: saponine, ISOCOM, polimer-surfactanti (NBC, poli-IC, poli-AU).

Vitaminele A si D sunt studiate intens in ultimul deceniu in ceea ce priveste efectele lor imunomodulatoare si sunt cotate actualmente ca mari sperante in tumori maligne si imunoproliferari. Vitamina A sau derivatii acesteia cresc citotoxicitatea mediata celular, maresc numarul celulelor producatoare de anticorpi si contribuie la maturarea si diferentierea celulara in cursul hematopoezei. Produsele sunt utilizate in unele tipuri de leucemie acuta (de electie in leucemia promielocitara) si ca tratament adjuvant in neoplazii sau unele boli autoimune.

Agentii imunostimulatori de origine vegetala confera o protectie nespecifica, numita paramunitate. Ele actioneaza in special la nivelul mecanismelor imunitare nespecifice celulare si umorale, determinand:

stimularea diferentierii granulocitelor si macrofagelor din celulele - stem pluripotente, precum si stimularea activitatii fagocitare a acestora;

proliferarea semnificativa a populatiilor de limfocite T;

stimularea activitatii celulelor NK;

eliberarea crescuta de mediatori bioactivi de catre monocite si limfocite;

activarea complementului seric.

Principalele domenii de indicatii, in care fitopreparatele imunostimulatoare se pot administra intern, atat profilactic, dar mai ales ca terapie adjuvants, sunt:

medicina interna si pediatric:

> infectii, in general,

> poliartrita cronica,

> rezistenta la tratamentul cu antibiotice,

> gripa

> infectii recidivante sau cronice ale cailor respiratorii superioare,

ORL:

> tonsilita,

> sinuzita,

> otita.

dermatologie:

> psoriazis,

> eritrodermie,

> pemfigus,

> herpes labial,

> herpes zoster,

> eczema endogena,

> ulceratii.

urologie:

> infectii recidivante ale aparatului urinar (prostatita nespecifica, uretrita nespecifica, epididimita).

ginecologie:

> endometrita,

> parametrita,

> infectii post-avortum,

> anexita cronica.

De asemenea, fitopreparate imunostimulatoare se pot administra extern, sub forma de aplicatii locale, in:

ulcere de iradiere,

arsuri, inclusiv cele produse de acizi sau baze puternice,

degeraturi,

rani greu cicatrizabile, suprainfectate, ./ ulcer de decubit (la varstnici),

ulcer varicos,

psoriazis,

neurodemite

eczeme, pemfigus.

Succesul unui tratament imunostimulant depinde de numerosi factori, iar cei mai importanti sunt: momentul si modul de administrare, alegerea judicioasa a dozei, cunoasterea tutului imunologic al pacientului in momentul administrarii.

Este indicata administrarea imunostimulatoarelor in faza de debut a bolii; in caz contrar, cienta lor este indoielnica.

Imunostimulatoarele pot fi administrate oral, subcutan si parenteral. La aplicare cutana u subcutana agentul imunostimulator poate activa limfocitele T, histiocitele (macrofage care >puleaza tesutul conjunctiv), celulele Langerhans si keratinocitele epidermei.

In ceea ce priveste durata tratamentului, aceasta trebuie sa fie de eel putin 5-6 zile si sa. i depaseasca 3-4 saptamani. In scop profilactic sunt recomandate perioade mai lungi de atament de 4 pana la 6 saptamani, cu scurte intervale de pauza. La copii schema de tratament ebuie individualizata.

Adeseori, dupa administrarea de imunostimulatoare, nu se ajunge la o ameliorare videnta a cursului bolii, chiar in conditiile ameliorarii parametrilor celulari sau clinici nunologic detectabili, ceea ce dovede§te ca multe din mecanismele imunitare nu sunt inca pe deplin intelese.