Substante medicamentoase din clasa eterilor

SUBSTANTE MEDICAMENTOASE DIN CLASA ETERILOR.

Majoritatea eterilor produc asupra organismului un efect narcotic si anestezic general.

Compusii inferiori foarte volatili sunt usor absorbiti de organism si sunt administrati prin inhalatie.

Proprietatile narcotice ale eterilor sunt atribuite usurintei cu care sunt solubili in lipoizi [tesutul adipos] fiind in acelasi timp putin solubili in apa.

Activitatea narcotica la eteri creste o data cu lungimea catenei, dar creste proportional si toxicitatea. Eterii superiori complet insolubili in apa nu au aceasta activitate.Proprietatile fiziologice ale eterilor sunt similare cu cele hidrocarburilor alifatice si activitatea lor narcotica si anestezica generala este pusa tocmai pe seama acestei asemanari. Astfel mentionam: intre eterul etilic si n-pentan se gasesc multe asemanari de proprietati fizice, chimice si actiuni fiziologice.

In aceasta clasa de substante medicamentoase se incadreaza unele substante de mare intrebuintare ca excipienti si emulsionanti de o deosebita valoare.

1. AETHER. FR X.

Sinonime; eter etilic, dietil-eter. C4H10O Mr 74,12; H5C2–O–C2H5

Descriere. Lichid limpede, incolor, usor volatil, inflamabil, cu miros caracteristic si gust arzator, racoritor.

Vaporii de eter pot forma amestecuri explozibile cu aerul, oxigenul si dinitrogen.

Solubilitate. Este miscibil cu alcool, benzen, cloroform, eter de petrol, uleiuri grase si uleiuri volatile, solubil in 15 ml apa.

Densitatea relativa: d = 0,713 – 0, 719.Punct de fierbere: 34 – 36 sC.

Conditii de calitate si control: aciditate; alcool; apa; aldehide; peroxizi; substante organice usor carbonizabile; reziduu prin evaporare.

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina si de sursa de foc, la rece.

Eterul a fost obtinut pentru prima oara de Valerius Cordus, 1540, prin incalzirea unui amestec de alcool si acidul sulfuric concentrat la 135 – 140 sC, de unde si numele de ,,eter sulfuric”. Aceasta metoda se intrebuinteaza si astazi pe cale industriala.

+H2SO4; st = 135 – 140 sC

2C2H5–OH -------- ----- ------ ---→ H5C2 –O–C2H5 + H2O

Eterul lasat in contact cu aerul si la lumina, eterul etilic se autooxideaza, transformandu-se mai inati in tr-un hidroperoxid, apoi intr-un peroxid, respectiv in peroxid de etilen. Peroxidul de etilen explodeaza cu usor la incalzire.

Hidroperoxidul poate forma prin descompunere si aldehida acetica sau poate oxida la acid acetic.

Pentru preintampinarea acestei reactii de autooxidare, se adauga substante reducatoare ca sulfit de sodiu (Na2SO3) sau inhibitori ca benzidina sau difenil-amina.

Vaporii de eteri sunt mai grei decat aerul cu care formeaza un amestec explozibil cu punct de aprindere foarte jos.

Eterul anestezic se prepara prin purificarea speciala a eterului obisnuit, care se spala cu H2SO4 concentrat, solutie de NaOH, solutie KMnO4 si apoi FeSO4 pentru indepartarea peroxizilor; se usuca pe clorura de calciu si pe sodiu metalic, se distileaza si se pastreaza in recipiente de sticla mici de 100 – 150 g, brune, de regula ambalat in hartie neagra.

1.1. AETHER ANESTESICUS FR X.

Eter pentru anestezie. Punct de fierbere: 34 – 35 sC. La aceasta monografie pentru conditii de calitate si control prevede in plus verificari pentru acetona si substante volatile straine.

F.R.X. la capitolul ,,Observatie” mentioneaza: Se admite adaugarea de stabilizanti. Eterul anestezic se reanalizeaza din 6 in 6 luni.

Actiune farmacologica si intrebuintari. Anestezic general.

Ca anestezic general se administreaza usor pe cale respiratorie, produce o buna relaxare musculara. Se elimina repede. Revenirea din anestezie este rapida.

2. MACROGOLA. FR X.

Macrogoli. Sinonime: polietilenglicoli, carbowax.

Macrogolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula generala; HO–CH2-(CH2–O–CH2)n–CH2-OH in care ,,n” este numarul mediu al gruparilor de oxietilen. Valoarea n =3 -135. In aceasta grupa sunt cuprinsi compusii cu masa moleculara intre 200 si 6000. Cei cu masa moleculara intre 200 si 700 sunt lichizi, cei cu masa moleculara mai mare au aspect ceros. In general termenii superiori sunt cunoscuti sub denumirea de ,,carbowax”, urmat totdeauna de o cifra care arata masa moleculara mijlocie a produsului.

Produse oficinale in F.R.X.: macrogolii 200, 400, 1500 si 4000.

Descriere. Macrogolii 200 si 400 sunt lichide vascoase, aproae incolore, limpezi, cu miros slab caractereistic, cu gust mai intai dulce, apoi cu gust amar si usor arzator; higroscopic.

Macrogolii 1500 si 4000 sunt mase solide sau foite cu aspect ceros, de culoare alba sau alb-galbuie, fara miros, cu gust slab dulceag; higroscopice.

Solubilitate. Foarte usor solubili in acetona, alcool, apa si cloroform, practic insolubili in eter, parafina lichida si uleiuri grase.

Identificarea se face prin procedeul: ,,cromatografie in strat subtire” conform FR X.

Densitatea relativa:

macrogol 200 d = 1,100 – 1,140;

macrogol 400 d = 1,110 – 1,140;

macrogol 1500 solutie 50% m/V: d = 1.060 – 1,100;

macrogol 4000 solutie 50% m/V: d = 1,060 – 1,110.

F.R.X. indica indice de refractie; viscozitate dinamica; indice de hidroxil dupa care calcularea masei moleculare medie.

Conditii de calitate si control se refera la: aspectul solutiei, aciditate alcalinitate, oxid de etilen, etilenglicol, cloruri, apa, reziduu prin calcinare.

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina.

Macrogolii nu se pastreaza in recipiente din polietilena sau din bachelita.

Se intrebuinteaza ca vehiculi pentru unguente, supozitoare, intra in compozitia produselor dermatologice si dermo-cosmetice. Intern, ca laxativ.

Esterii pe care acesti produsi ii formeaza cu acizii grasi sunt intrebuintati ca detergenti.

Produse farmaceutice:

FORLAX; pulb. Susp. ct. x 20 plicuri; OTC.

SICOLAX; gran. Pt. sol. orala 60 g; OTC.

Indicatii. Tratamentul simptomatic al constipatiei la adult.

Dozare. Adult; 1 –2 doua plicuri pe zi, de preferinta intr-o singura priza, dimineata. Fiecare plic trebuie solubilizat intr-un pahar de apa. Efectul se manifesta in 24 – 48 ore de la administrare.

Contraindicatii. Colopatii organice, inflamatorii (rectocolita ulceroasa, maladia Crohn), sindrom oclusiv sau subocluziv, sindrom dureros abdominal de cauza nedeterminata. Intoleranta la macrogol 4000. este de preferat sa nu se administreze in timpul sarcinii.

Reactii adverse. La doze mari poate aparea diaree care inceteaza la cca 24 – 48 ore dupa incetarea administrarii. Tratamentul poate fi continuat cu o doza inferioara. Dureri abdominale, in particular la pacienti suferind de manifestari functionale intestinale. Cazuri rare de manifestari alergice: eruptie, urticarie, edem. Extrem de rar s-a raportat soc anafilactic.

3. POLISORBATII,

Sinonim: TWEENURI.

Tweenurile sunt compusi polihidroxietil ai esterilor acizilor grasi superiori cu eterul ciclic intern al sorbitolului [sorbitan]. Se prezinta ca lichide uleioase de culoare galbena mai deschis sau mai inchis, cu miros caracteristic slab, cu gust usor amar.

Produsii sunt solubili in apa, alcool, acetat de etil, toluen, cloroform si uleiuri vegetale, dar isolubili in uleiuri minerale.

Toti acesti compusi se prepara prin deshidratarea interna a sorbitolului, cand se obtine ,,sorbitanul”.

CH2 – OH

l

CH – OH O

l /

HO – CH- H2O H2C    CH – CH2 - OH

l --------→ I I

CH – OH HO - HCCH - OH

l /

CH – OH CH

I I

CH2 – OH OH

Sorbitanul rezultat poate fi esterificat cu acizii grasi superiori; se obtin de obicei monoesteri sau triesteri.

O O

/ /

CH2 CH–CH2–OH CH2CH–CH2–O–CO–R

ll + R - COOHl l

HO – CH CH–OH---- ---------→ HO–CH CH–OH

/ /

CHCH

l l

OH OH

Esterii sorbitanului (Spanuri)

Acesti monoesteri se numesc ,,spanuri” si sunt desemnati printr-un numar ales.

Pentru ,,Spanul 20”, acidul intrebuintat la esterificare este acidul lauric

CH3–(CH2 10–COOH, pentru ,,Span 40” acidul palmitic, pentru ,,Span 60” acidul stearic si, pentru ,,Span 80”, acidul oleic.

Aceste spanuri sunt intrebuintate ca agenti emulsivi, in dermatologie si mai ales in cosmetica.

Prin tratarea acestor spanuri cu oxid de etilen se obtine tweenurile care sunt derivati polihidroxietil ai spanurilor.

O

/

H2CCH – CH2 – OCO – R

I I

HO - HC CH – OH + n ∙ [CH2 – CH2] →

/ /

CH O

I oxid de etilen

OH sau

+ HO – CH2– (CH2–O–CH2)n– CH2–O H

Span PEG, respectiv polimer de condensare ai oxidului de etilen

O

/

H2C CH–CH2–O–OC–R

I I

HO–CH2–(CH2–O–CH2 n–CH2–O–HC CH–O–H2C–(CH2–O–CH2 n–CH2–OH

/

CH

I

O–CH2–(CH2–O–H2C)n–CH2–OH

Tween

Tweenurile poarta acelasi numere, ca si spanurile dupa acizii folositi la esterificare.

Cel mai intrebuintat tween este tweenul 80, la care acidul intrebuintat la esterificare este acidul oleic si numarul total al gruparilor –CH2–CH2–O– este aproximativ 20.

Tweenul 85 este un triester al sorbitanului cu acidul oleic si poseda o singura catena polihidroxietil. Insusirile sale fizice comporta unele deosebiri.

Tweenurile sunt excipienti si emulsionanti mult intrebuintat. Ele solubilizeaza in apa uleiurile volatile, unele vitamine liposolubile etc. Sunt in mod curent utilizati in preparate cosmetice. Nu sunt toxice; in doze terapeutice sunt bine suportate de organism.

3.1. POLYSORBATUM 80 FR X.

Polisorbat 80, sinonime.: oleat de sorbimacrogol 300, monooleat de polioxietilen -80 sorbitan, tween 80.

Tensioactiv neionic constituit dintr-un amestec de monoesteri ai acidului oleic cu sorbitolul sau cu anhidridele acestuia (sorbitani), copolimerizati cu aproximativ 20 de molecule de oxid de etilen pentru fiecare molecula de sorbitol sau de sorbitan.

Descriere. Lichid viscos, limpede, galben pana la galben-brun, cu miros slab caracteristic si gust slab amar urmat de senzatie de caldura. Diluat cu apa produce prin agitare o spuma abundenta.

Solubilitate. Miscibil cu acetat de etil, alcool, apa, cloroform, toluen si uleiuri grase, practic insolubil in benzina, eter de petrol si parafina lichida.

Densitate relativa: 1,060 – 1,100;

Indice de aciditate. Cel mult 2,0.

Indice de hidroxil: 65 – 85;

Indice de iod:19 – 24;

Indice de saponificare: 45 – 60;

Vascozitate dinamica: ή = 400 – 600 mPa. s.

Reactiile de identificare sunt indicate de F.R.X.

Conditii de calitate si control

Aspectul solutiei. Solutia de 5% tween 80 trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia unei solutii etalon preparate din 0,10 ml cobalt – E. c., 0,30 ml fer- E.c. si apa la 10 ml.

pH = 5,0 – 7,0 (50% m/V).

Metale grele. Cel mult 0,001%.

Pierdere prin uscare. Cel mult 3,0%. 1g polisorbat 80 se usuca la 105 sC pana la masa constanta.

Reziduu prin calcinare. Cel mult 0,15%. 1 g polisorbat 80 se calcineaza cu acid sulfuric (R).

Conservare. In recipiente bine inchise, ferit de lumina, la rece. [2 – 8 sC].