ANTIFUNGICE (ANTIMICOTICE)

Sunt medicamente folosite in tratamentul infecțiilor produse de ciuperci patogene,mucegaiuri sau levuri.Multe din ele sunt benigne dar unele sunt grave.Astfel sunt meningitele,encefalitele și septicemiile cu Candida și Cryptococcus.Numarul micozelor și severitatea acestora a crescut foarte mult indeosebi odata cu progresele obținute in chirurgie,tratamentul neoplasmelor și terapia intensiva.Toate acestea sunt acompaniate de folosirea de antibiotice cu spectru foarte larg.Antifungicele se calsifica in 3 clase principale:

I.Antifungice sistemice (orale sau parenterale) - pentru infecții sistemice;

II.Antifungice sistemice (orale ) - pentru infecții superficiale (cutanate și mucoase);

III.Antifungice locale (topice) - pentru infecții cutanate și mucoase;

I.Antifungice sistemice

1.AMFOTERICINA B

Este un antibiotic polienic extras din Streptomyces nodosus.Are o structura de macrolida polienica.

Macrolid inseamna un inel lactonic mare cu peste 12 atomi de carbon, iar polienic faptul ca are mai multe duble legaturi in structura.Este insolubila in apa și se gasește ca preparat pentru injecție iv.Se absoarbe slab din tubul digestiv iar pe cale orala este eficace numai in infecții intestinale.Dupa administrarea iv se leaga 90 % de proteinele plasmatice.Este captata de țesuturi de unde este eliberata lent.Se elimina lent,pe cale renala,in cateva zile iar T1/2 plasmatic este de 15 zile.Distribuția tisulara este buna iar in LCR concentrațiile sunt reduse ,circa 2-3 % din cele plasmatice.

Acționeaza asupra ergosterolului din membrana fungilor .Efectul este selectiv asupra fungilor.Bacteriile și celulele umane conțin colesterol in membrana.Altereaza permeabilitatea membranei dupa care se formeaza pori prin care ies ionii și proteinele intracelulare,fapt ce conduce la moartea fungilor.

Are un spectru antifungic foarte larg.Este activa pe ciuperci precum Candida albicans și Cryptococcus neoformans.Este indicata in tratamentul micozelor produse de Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatidis și Coccidioites immitis.Este activa pe ciuperci patogene precum Aspergillus fumigatus.

Indicații terapeutice

Este indicata in infecțiile sistemice grave cu risc vital.Deseori este indicata ca terapie inițiala in cazul infecțiilor grave .Ulterior este inlocuita de alte antimicotice.Alte indicații sunt pneumoniile fungice,meningitele cu criptococ și sepsisul datorat infecțiilor fungice.Se administreaza in perfuzie iv in doze de 0,5-1 mg/kg/zi,pana la o doza totala de 1-2 g.Se poate folosi și intratecal, in caz de meningita;

Se poate aplica și local in keratite și ulcere corneene micotice.Se poate practica și injectarea intraarticulara,in infecțiile micotice de la acest nivel.Irigarea vezicii urinare in caz de candidoza urinara este tot o indicație locala.

Efecte adverse

Amfotericina B este un compus toxic.Unele efecte sunt legate de injectarea iv a amfotericinei B și constau in febra,frison,cefalee,voma,spasme musculare și hipotensiune.

Este necesara deseori premedicație precum antipiretice și antihistaminice.

Testarea inițiala prin administrarea a 1 mg iv este foarte utila.

Nefrotoxicitatea este foarte frecventa și se noteaza o azotemie crescuta.

Toxicitatea renala ireversibila se asociaza cu dozele mari de 4 g amfotericina B,doza totala.Se manifesta prin acidoza tubulara renala și pierderi importante de K⁺ și Mg²⁺.Uneori se noteaza alterari ale testelor funcționale hepatice și anemie prin deficit de eritropoietina.Alte efecte adverse sunt convulsiile ,arahnoidita și sechele neurologice dupa injectarea intratecala.

2.FLUCITOZINA

A fost descoperita in 1957 in timpul unor cercetari legate de descoperirea de noi antineoplazice.Flucitozina (5-FC) este un derivat pirimidinic asemanator cu 5-fluorouracilul,medicament anticanceros.Spectrul de acțiune este mult mai ingust.Pe cale orala absorbția este buna,de peste 90 %.Se leaga puțin de proteinele plasmatice și are o distribuție tisulara și lichidiana foarte buna.Patrunde și in LCR.

Se excreta prin filtrare glomerulara și poate fi dializabila.In caz de alterare a funcției renale poate realiza concentrații toxice.Monitorizarea concentrațiilor plasmatice este importanta.Valorile optime sunt de 50-100 mcg/ml.

Mecanism de acțiune.Flucitozina este captara rapid de catre fungi,aici se transforma in 5-FU (5-fluorouracil) și apoi intr-o forma mono- și trifosfatata.Ulterior este inhibata sinteza de ADN și ARN la nivelul fungilor.Celulele umane nu sunt capabile sa transforme medicamentul in metaboliții amintiți.Acționeaza sinergic cu amfotericina B.Aceasta din urma favorizeaza prin leziunile membranei fungilor patrunderea flucitozinei in interiorul fungilor.Rezistența se instaleaza rapid in cazul monoterapiei;

Indicații terapeutice

Infecții cu Cryptococcus neoformans,unele specii de Candida și,de elecție,in cromomicoze precum cromoblastomicoza in asociere cu itraconazol.In combinație cu amfotericina B este indicata in meningita cu Cryptococus.

Efecte adverse

Toxicitate hematologica (anemie,leucopenie,trombocitopenia),creșteri ale enzimelor hepatice și uneori o enterocolita toxica.Are o fereastra terapeutica redusa.Crește riscul de efecte adverse toxice la creșterea dozelor iar la doze subterapeutice exista riscul apariției rezistenței.Masurarea nivelului plasmatic este foarte utila,mai ales cande se combina cu amfotericina B.

3.AZOLII

Sunt compuși de sinteza care conțin fie 2 atomi de N (imidazoli) fie 3 atomi de N (triazoli).Structura de baza este un inel azolic cu 5 atomi de carbon.Acționeaza prin legarea de fierul din structura citocromului P-450.Enzimele citocromului P-450 sunt responsabile de unele procese de demetilere a unor steroli,cu formarea de ergosterol.Au o foarte mare afinitate pentru enzimele fungilor ,comparativ cu ale celulelor umane.Afinitatea este mai mare in cazul trizolilor.Spectrul de acțiune este unul larg.Sunt activi pe Candida,Cryptococcus neoformans,in micoze endemice produse de Blastomyces,Coccidioides,Hystoplasma și pe dermatofite;

Itraconazolul și voriconazolul sunt eficace in infecții cu Aspergillus.De asemenea,pe unele tulpini de Pseudallescheria boydei rezistente la amfotericina B.

1.Ketoconazolul

Primul azol,derivat de imidazol,eficace pe cale orala,introdus in clinica.Are o capacitatea mai mare fața de trizoli de a interfera cu enzimele citocromului P-450 de la mamifere;

Este indicat in candidoza bucala și vaginala,in infecții provocate de dermatofite precum epidermofiton,tricofiton și microsporum și in infecții produse de Pitirosporum ovale.

Este indicat și in candidoza muco-cutanata.

Efectele adverse constau in greața,prurit,ginecomastie și hepatita.

2.Itraconazolul

Este un derivat triazolic cu spectru antimicotic larg.Este liposolubil iar absorbția este favorizata de ph-ul gastric scazut și de alimente.

Scade biodisponibilitate itraconazolului daca este asociat cu rifampicina.Afecteaza mai puțin decat ketoconazolul enzimele hepatice implicate in metabolizarea medicamentelor.Patrunde puțin in LCR.Este medicamentul de elecție in infecțiile produse de Hystoplasma,Blastomyces și Sporotrix.Este un antimicotic folosit pe sacra larga in dermatofiții și onicomicoze;

3.Fluconazolul

Este extrem de hidrosolubil și are o buna biodisponibilitate pe cale orala.Patrunde bine in LCR.Interfereaza mai puțin cu sistemul enzimelor microsomale hepatice.Are o teleranța gastro-intestinala buna.Poate fi folosit in doze destul de mari ,pentru ultimele 2 motive, in diverse infecții micotice.Dozele sunt de 100-800 mg/zi,fie oral,fie iv.Este de ales in tratamentul și profilaxia secundara a meningiteic cu criptococ.Este foarte eficace in candidoza muco-cutanata.Nu este eficace pe Aspergillus și alți fungi filamentoși.

4.Voriconazolul

Este cel mai nou azol introdus in practica clinica in SUA.Se absoabe bine pe cale orala,are o Bd de peste 90 %,se leaga mai puțin de proteinele plasmatice.Interfereaza foarte puțin cu enzimele microsomale ale CYP.Se poate administra pe cale orala și iv.Doza obișnuita este de 400 mg/zi.Efectele adverse constau in tulburari de vedere care apar la 30 % din pacienți.

Spectrul de acțiune este similar itraconazolului.Este foarte activ pe speciile de Candida.Este mai puțin toxic fața de amfotericina B și mai eficace in infecțiile cu Aspergillus.

Alți azoli sunt econazolul și tioconazolul.

4.ECHINOCANDINELE

Sunt o clasa foarte noua de antimicotice.Dintre acestea fac parte caspofunginul,micafunginul și anidulafunginul.Sunt active pe Candida și Aspergillus dar nu și pe criptococ.Sunt disponibile numai preparate iv.Inhiba sinteza unor componente ale peretelui fungilor.Sunt antifungice foarte bine tolerate.Pot sa produca uneori tulburari gastrointestinale și eritem cutanat;

Caspofunginul este indicat in candidoza muco-cutanata diseminata.

Micafunginul este indicat in candidoza muco-cutanata și in profilaxia infecției cu candida la cei care sufera transplant de maduva hematogena.

Anidulafunginul este indicat in candidoza esofagiana și septicemia cu candida.