Antituberculoase majore

ANTITUBERCULOASE MAJORE

1.Izoniazida

2.Rifampicina

3.Pirazinamida

4.Etambutolul

5.Streptomicina

Izoniazida și rifampicina sunt cele mai eficace.IHN + Rifampicina asigura o vindecare in proporție de 95-98 % din cazuri dupa 9 luni.Asocierea pirazinamidei in primele 2 luni reduce durata tratamentului la 6 luni.Inpractica clinica se prefera o asociere cvadrupla de tipul HIN + R + P + ETB (S).

1.IZONIAZIDA

Se mai numește hidrazida acidului izonicotinic (HIN).Se aseamana structural cu piridoxina sau vitamina B₆.Este cel mai eficace antituberculos,asupra germenilor sensibili.Este activa pe germenii extracelulari și pe cei intracelulari.Cele mai sensibile sunt tulpinile de M.tuberculosis uman,bovin și aviar.Este mai puțin activa pe micobacteriile atipice.Impiedica sinteaza acidului micolic,component esențial al peretelui microbian.HIN este activata de catre o catalaza micobacteriana.In continuare HIN activata  formeaza legaturi covalente cu niște transpotori proteice bacterieni.In final este blocata sinteza acidului micolic și moartea bacteriilor.Rezistența se instaleaza destul de repede și mai ales in cazul monoterapiei.

Farmacocinetica

Se absoarbe bine pe cale orala și se distribuie rapid in lichidele și țesuturile organismului.Atinge concentrații intre 20-100 % din cele plasmatice in LCR și SNC.Se metabolizeaza in special prin N-acetilare sub acțiunea N-acetiltransferazei,enzima hepatica cu caracteristici genetice diferite.In funcție de aceasta enzima exista 2 tipuri de acetilatori și anume acetilatori rapizi și acetilatori lenți.In cazul celor rapizi,HIN plasmatica este la valori de 1/3-1/2 din concentrația plasmatica a celor lenți.Se excreta pe cale renala sub forma de metaboliți și cantitați mici sub forma nemodificata.

Indicații terapeutice

Este indicata in tratamentul și chimioprofilaxia TBC;

Este unul din cele mai eficace antituberculoase

Este indicata in TBC pulmonara și extrapulmonara,renala,genitala,peritoneala,in meningita TBC și TBC osteoarticulara.Doza uzuala este de 5 mg/kg/zi la un adult sau 300 mg/zi.In cazul prezenței unor tulburari de absorbție doza este de 10 mg/kg/zi.Uneori,in formele grave,doza este de 15 mg/kg sau 900 mg de doua ori pe saptamana și in asociere cu rifampicina,600 mg.Poate fi folosita pe cale orala,de regula, sau parenterala.Pentru diminuarea neuropatieie asociate HIN se recomanda 25-50 mg/zi piridoxina.In tratamentul formelor latente de TBC poate fi folosita singura in doze de 5 mg/kg/zi (300 mg/zi) sau 900 mg/zi, de doua ori pe saptamana.

Efecte adverse

Erupții cutanate,febra și uneori lupus eritematos diseminat,neurotoxicitate și hepatotoxicitate.Hepatita indusa de HIN este cel mai important efect advers.Creșterea transaminazelor hepatice este frecventa (10-20 %) dar nu impune oprirea medicației;

Hepatita se manifesta prin lipsa apetitului,G,V,icter,dureri in hipocondrul drept.Se constata leziuni ale celulelor hepatice și necroza.Riscul hepatitei este mic la cei sub 20 de ani insa este semnificativ crescut (2,3 %) la cei peste 50 de ani.Riscul este foarte mare la alcoolici.Neuropata periferica se observa mai ales in cazul dozelor mari de HIN și la acetilatorii lenți.Condițiile favorizante sunt alcoolismul,malnutriția,diabetul,uremia și SIDA.Afectarea nervos-centrala se manifesta prin tulburari de memorie,psihoze și convulsii.Administrarea de piridoxina impiedica neurotoxicitatea.Alte efecte sunt tulburarile hematologice cu anemie,tinitus și scaderea metabolizarii fenitoinei.

2.RIFAMPICINA

In literatura anglo-saxona se numește rifampina.Este un derivat semisintetic al rifamicinei G ,antibiotic ce se obține din Streptomyces mediterranei.In vitro este eficace asupra unor coci G-pozitivi și G-negativi,pe unele enterobacterii,micobacterii și chlamidii.Face parte din clasa ansamicinelor.Rezistența se poate instala destul de rapid,mai ales in cazul folosirii singure.Inhiba sinteza ARN bacterian prin legarea de o subunitate b a ARN-polimerazei bacteriene ADN-dependente.Rifampicina acționeaza bactericid asupra micobacteriilor,patrunde bine in țesuturile infectate și este eficace pe bacteriile intracelulare.Ajunge la nivelul abceselor și leziunilor caseoase pulmonare.Se absoarbe bine pe cale orala,se metabolizeaza in ficat și se excreta major prin bila.Sufera procesul de circulație E-H.Cantitați mici se excreta prin fecale și urina.Se distribuie bine in țesuturile și lichidele organismului,patrunde și in LCR daca acesta este inflamat

Indicații terapeutice

Tuberculoza pulmonara și extrapulmonara;

Se asociaza de regula cu izoniazida la cei cu TBC activa pentru prevenirea apariției de tulpini rezistente.Doza este  de 10 mg/kg/zi  sau 600 mg/zi.Uneori 600 mg de doua ori pe saptamana.

Este eficace și in infecții cu micobacterii atipice și in lepra;

Alternativa la izoniazida pentru profilaxia cazurilor de TBC latenta ,ca medicație singura in doze de 600 mg/zi timp de 4 luni.

Sterilizarea purtatorilor de meningococi,600 mg de doua ori pe zit,timp de 2 saptamani;

La copii pentru profilaxia infecției cu Hemophilus influenzae in doze 20 mg/gk/zi timp de 4 zile.

Eradicarea purtatorilor de stafilococi, in combinație cu alte medicamente;

In asociere cu alte medicamente rifampicina este eficace in osteomielita și endocardita cu stafilococ.

Efecte adverse

Produce colorarea portocalie a urinii,ocazional trombocitopenie,nefrite și erupții cutanate.Alte efecte constau in icter colestatic,hepatita și proteinurie destul de frecvent.Uneori produce un sindrom ce asociaza febra,frison,mialgii,anemie și

necroza tubulara acuta.

Induce numeroase izoenzime ale citocromului P-450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4) ceea ce conduce la accelerarea metabolizarii unor medicamente precum metadona,anticoagulante,ciclosporina,anticonvulsivante,inhibitori de revers-transcriptaza,contraceptive.Rifampicina scade nivelul seric al acestor medicamente.

3.ETAMBUTOLUL

Este un compus sintetic,hidrosolubil și termostabil.Se prezinta sub forma de diclorhidrat de etambutol.Inhiba arabinozil-transferaza,enzima implicata in reacția de polimerizare a arabinoglicanului,component al peretelui micobacteriilor.Este activ pe tulpini de Mycobacterium tuberculosis și alte mycobacterii.Se absoarbe bine din intestin și se excreta cca 20 % prin fecale și 50 % prin urina nemodificat.In caz de insuficiența renala dozele trebuie reduse.Concentrațiile in LCR sunt foarte variabile ,intre 4 și 64 %,in funcție de inflamația meningelui.Rezistența se instaleaza rapid in cazul monoterapiei cu ETB.Este indicat in TBC,in asociere cu HIN sau R ,in doza de 15-25 mg/kg,doza zilnica.In meningita TBC dozele sunt mult mai mari.

Efecte adverse

Nevrita optica retrobulbara este un  efect advers important.Se manifesta prin scaderea acuitații vizuale,tulburari ale vederii și dificultați in distingerea culorilor roșu-verde.Tulburarile de vedere apar la doze de peste 25 mg/kg/zi timp de cateva luni.Este necesara examinarea oftalmologica periodica.Este contraindicat relativ la copii;

4.PIRAZINAMIDA

Este un antituberculos de sinteza.Se aseamana strucural cu nicotinamida.Este inactiv la pH neutru.In schimb,la pH= 5,5 inhiba bacilii tuberculoși și alte micobacterii.Pirazinamida patrunde in macrofage și acționeaza asupra bacililor aflați in mediu acid.Mecanismul de acțiune nu se cunoaște.Se absoarbe bine din intestin,are o buna distribuție tisulara,traverseaza meningele inflamat.Se metabolizeaza in ficat iar metaboliții se elimina rapid pe cale renala.Este indicata in asociere cu HIN și rifampicina ca medicație de prima linie,in cure scurte de 6 luni,pentru sterilizarea germenilor intracelulari,care sunt responsabili de reapariția bolii.

Efectele adverse: toxicitate hepatica,G,V,febra medicamentoasa și hiperuricemie.Hiperuricemia apare inconstant dar poate precipita un acces de guta.

5.STREPTOMICINA

Doza uzuala este de 15 mg/kg/zi (1 g/zi).Patrunde mai puțin in mediul intracelular,dar este eficace pe bacilii tuberculoși aflați extracelular.Patrunde in LCR unde atinge nivele eficace,mai ales daca meningele este inflamat.Este indicata in cazurile severe de TBC care amenința viața precum meningita TBC și formele diseminate de TBC.Este indicata și in cazurile rezistente la alte medicamente.La adult doza este de 15 mg/kg/zi im sau iv.La copii 20-40 mg/kg/zi dar nu mai mult de 1-1,5 g/zi.

Este nefrotoxica și ototoxica ,produce vertij și tulburari de auz care pot merge pana la pierderea auzului sau surditate,care poate fi definitiva.Toxicitatea este proporționala cu doza și este mai intensa la cei in varsta.