CANCERUL DE CORP UTERIN

Cancerul de corp uterin (CCU) sau de endometru este considerat clasic o neoplazie a femeii varstnice , dar actual este pe cale sa devina cancerul genital feminin cel mai frecvent in tarile dezvoltate si in particular in USA si Canada , unde acesta tinde sa inlocuiasca cancerul de col uterin in declin evident.

Varful de incidenta este la varstele de 55-65 de ani, dar se poate intalni si la femeia tanara (<40 de ani). Este al IV -lea cancer genital feminin , ocupand locul 7 ca decese prin cancer.

Grupe de risc : nulipare, supraponderale (80%), diabet (65%), hipertensive.

Histopatologia

Hiperplazia adenomatoase de endometru este considerata ca un precursor al cancerului de endometru. Adenocarcinomul reprezinta forma cea mai frecventa de carcinom endometrial cuprins intre 75-80%. Acesta reprezinta grade de diferentiere (4 grade in ultima clasificare), de la foemele G1 bine diferentiate (cu structura glandulara in 95% din tumora) la cele G4 nediferentiate (cu <50% structura glandulara). Diferentierea epidermoida poate fi observata in 30-50 % din cazuri.

Histologie

Adenocarcinom endometroid     8380/3 Adeno-scuamos 8586/3

Mucoepidermoid 8430/3 Sero-adenomatos 8441/3

Diagnosticul clinic

Diagnosticul de cancer de corp uterin poate fiu evocat in fata urmatorului tablou clinic :

scurgeri hematice vaginale la paciente la varsta post-menopauzei sau peri-menopauzei , in special cand este asociat cu : multiparitatea, obezitatea, diabet si hepatopatii;

examenul colposcopic pozitiv ca indicator al unei displazii endometriale.

Simptomul cel mai frecvent intalnit (80-90%) este hemoragia uterina in post-menopauza. Pacientele pot prezenta si leucoree serohematica. Durerea pelvina apare foarte rar. La pacientele cu uter marit de volum si bloacarea tumorala a canalului vaginal poate apare piometria si hematometria. Uneori, pot apare dureri lombare datorita invaziei ganglionilor para-aortici.

Examenele diagnostice

Proceduri diagnostice : histeroscopie, chiuretaj endocervical cu biopsie endometriala , chiuretaj fractionat sub anestezie generala, echografie transvaginala si frotiu cito-vaginal (cu valoare limitata).

Factori prognostici

Factorii prognostici ai carcinoamelor de endometru sunt :

Factorii uterini :

tipul histologic;

gradul de diferentiere histologica;

invazia (profunzimea) in miometru;

invazia colului uterin;

interesarea spatiilor capilare.

Factorii extrauterini :

invazia anexelor;

pozitivitatea citologiei peritoneale;

metastaze ganglionare pelvine si para-aortice;

localizarea bolii extra-uterine (anexe v.s. vagin v.s. ganglion).

Tratament

Carcinomul de endometru este boala ginecologica maligna la nivelul cel mai inalt de operabilitate si curabilitate.

Chirurgia

Chirurgia este elementul diagnostic si terapeutic determinant al cancerelor de corp uterin.

Datorita necesitatii de a determina gradul de invazie, invazia in miometru, diseminarea limfatica, metastazarea ovariana, tubara si peritoneala, este obligatoriu ca gestul chirurgical sa se faca pe cale abdominala dupa chiuretajul bioptic.

De regula , se practica histerectomia cu anexectomie bilaterala , prin laparotomie mediana subombilicala. Tipul de histerectomie practicata este cel mai adesea acela al unui gest extrafacial, fara disectie parametrala.

In absenta unor tumori reziduale intraperitoneale se recomanda limfadenectomie pelvina si para-aortica in urmatoarele circumstante:

invazia a > ½ din grosimea miometrului;

prezenta tumorii la nivelul istmului si colului uterin;

prezenta metastazelor la nivelul anexelor sau a altor structuiri extrauterine;

prezenta variantelor histologice seroase cu cele clar nediferentiate sau a tipurilor scuamoase;

prezenta ganglionilor retroperitoneali vizibili sau palpabili.

Limfadenectomia poate fi evitata in urmatoarele circumstante :

cand tumora este limitata numai la endometru ( stadiul I);

cand tumorile sunt bine diferentiate G1,2 (posibilitate <1% de diseminare la ganglionii limfatici).

Radioterapia

Radioterapia carcinoamelor de endometru isi asuma un rol important ca :

a.      interventii post-operatorii pe ganglionii pelvini si vagin, , ca tratament adjuvant;

b.     tratament unic la pacientele in stadiul I de boala neoperabile nici pe cale vaginala (eventualiotate extrem de rara !);

c.      la pacientele cu boala in faza local-avansata (stadiul III si IV A).

RT postoperatorie nu este retinuta ca mijloc terapeutic valid, datorita motivelor expuse la tratamentul chirurgical.

Radioterapia post-operatorie

Radioterapia externa cu energie inalta ; volumele tinta sunt :

ganglionii pelvinii;

ganglionii lomboaortici;

vaginul in totalitate.

Doza totala administrata pe volumul tumoral pelvin este de 50 gy in 5-7 saptamani.

O suplimentare (boost) de 10 Gy se poate efectua nuamai pe metastazele ganglionare. Pe lanturile lomboaortice , doza este de 45 Gy in 5-7 saptamani. Ca si in iradierea pelvina, o suplimentare de 5-10 Gy se poate administra numai pe sediile unde au fost demonstrate metastazele ganglionare.

Radioterapia ca tratament unic

Va fi efectuata RT externa p[e aria pelvina in doze totale de 44-50 Gy in 5-6 saptamani si curieterapie endocavitara. Acelasi tratament se va efectua in recidivele vaginale.

Pentru pacientele ce sunt considerate de risc nefavorabil pentru interventiile chirurgicale, tratamentul definitiv cu RT determina rezultate bune sub aspectul controlului local si a ratelor de supravietuire.

Acelasi tratament este justificat cand riscul operator depaseste 10-15 %. Un rezultat favorabil cu RT definitiva este in relatie cu stadiul clinic, o varianta histologica putin agresiva si utilizarea brahiterapiei ca o completare a tratamentului.

Supravietuirea fara semne de boala la 5 ani in stadiile I, II, III, IV este de 87,8% si respectiv 49% , iar controlul local la 10 ani pentru aceleeasi stadii a fost de 84% si respectiv 68%.

Brahiterapia (curieterapia ) endocavitara

Radioterapia intracavitara pein metoda afterloading HDR utilizeaza resurse de Iridiu-192 cu aplicatori intracavitari. Doza cumulativa, percutan si brahiterapia nu trebuie sa depaseasca 60 Gy. Prin tehnica "after loading" in tandem se administreaza o doza intracavitara de 40-50 Gy in punctul A.

La pacientele cu boala avansata , cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, RT se administreaza atat intrauterin , cat si externa pelvina.

Iradierea pelvina externa administreaza doze de 40-50 Gy la pelvis, urmat de iradierea intracavitara ce administreaza 30-35 Gy in punctul A.

Complicatiile atrubuite RT ating 4-5% cu tratamentul intracavitar singur si 10-15% cu asocierea RT externe si iradierea intracavitara.

Hormonoterapia

Progesteronul si derivatele progestinice reprezinta medicatia de electie in fazele avansate sau in recidiva carcinoamelor de endometru.

Progestinele determina un raspunds terapeutic obiectiv in 20-40 % din cazuri (15-25%) din pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze.

Terapia hormonala este recomandata la pacientele cu cancer endometrial, cu sanse de hormonoresponsivitate :

cu cat pacienta este mai in varsta , cu atat sansele de raspuns sunt mai mari;

gradul de diferentiere - tumorile bine diferentiate (G1) sunt mai responsive fata de tumorile nediferentiate (G3);

timpul de evolutie al bolii - pacientele cu o evolutie lenta , cu un interval lung fara semne de boala sunt cele mai responsive;

MPA 250-1000 mg p.o./zi;

Tamoxifen-ul (20 mg/zi) a fost utilizat ca terapie de salvare de multi terapeuti, dar raspunsurile terapeutice au fost modeste.

Chimioterapia

Chimioterapia in cancerele endometriale avansate ramane paliativa. Nu exista o chimioterapie standard in cancerele de endometru.

Raspunsurile terapeutice sunt partiale (in jur de 20%) si durata acestora este de 3-6 luni.

Timpul de progresie , in majoritatea studiilor, este redus : 4-6 luni, iar supravietuirea medie de 7-10 luni.

Pacientele ce prezinta raspunsuri complete dupa chimioterapie pot prezenta intervale fara progresie a bolii ce pot dura mai multi ani, dar acestea sunt reduse la numar.

Raspunsurile la tratament apar dupa primele cure de chimioterapie (3-4).

Monochimioterapia

Mai multe citostatice au fost studiate extensiv in formele avansate de boala , dintre acestea Cisplatin (C-DDP) (RR: 36%), Carboplatin (CBDCA), Doxorubicin (ADR) (RR: 34-40%) si Paclitaxel (RR:35,7%) au demonstrat a fi cele mai eficace, determinand rate de raspuns de peste 20%.

Dozele standard de C-DDP (50-60 mg/m²) administrate la fiecare 3 saptamani sau CBDCA (Paraplatin) 300-400 mg/zi la fiecare 3 saptamani sunt asociate cu rate de raspuns similare (25-30 %).

Aceste rezultate indica Taxolul ca posibil sa fie unul din cele mai active citostatice studiate in aceasta neoplazie. Studiile clinice actuale exploreaza rolul Taxol-ului in asociatiile cu alte citostatice.

Agentii alkinanti , incluzand Ciclofosfamida (CTX) si Ifosfamida (IFM) , sunt relativ inactivi.

Polichimioterapia

Cele mai eficace asociatii terapeutice clasice sunt : Ciclofosfamid (CTX) , Doxorubicin (ADR), C-DDP (CAP) si C-DDP (AP) si CTX-ADR (CA) , cu RR de 30-80% la pacientele ce in prealabil nu au fost tratate.

Ca si minochimioterapia , raspunsurile la asociatiile de chimioterapie au o durata de 4-8 luni si sunt asociate cu o supravietuire medie de <12 luni.

Datele unor studii comparative indica faptul ca monochimioterapia cu ADR sau asociatia CTX si ADR determina rezultate similare.

RR pentru protocoalele CAP - C-DDP reprezinta combinatia cea mai eficace utilizata curent in clinica, dar chiar si acest protocol prezinta un impact minim asupra supravietuirii pentru majoritatea pacientelor. Asociatia ADR si C-DDP , singure sau in asociatie cu alte citostatice nu pare sa dea rezultate superioare fata de monochimioterapia cu ADR sau C-DDP.

Chimioterapia adjuvanta

Studiile privind tratamentul chimioterapiei adjuvante in stadiile I si II de neoplasme endometriale nu au demonstrat vreun avantaj. Studiile randomizate utilizand monochimioterapia cu ADR adjuvant fata de cazurile netratate adjuvant nu au probat avantaje. Trialurile prezentate testeaza randomizat asocierea RT cu protocolul ADR-C-DDP in stadiile I B, II A, II B de cancere endometriale.

Terapia in functie de stadiu

Stadiul I

histerectomia totala pe cale abdominala cu salpingo-ovarectomie bilaterala este considerata adecvata pentru pacientele cu tumori moderat sau bine diferentiate , iar citologia peritoneala este negativa cu <50% invazie in grosimea miometrului.

Este recomandata limfadenectomia selectiva a ganglionilor pelvini si paraaortici in scopul stabilirii terapiei ulterioare.

Daca ganglionii sunt negativi (N0) nu se recomanda un tratament post-operator.

radioterapia post-histerectomie totala la acele tumori cu invazia a >50% din miometru, celule tumorale prezente in istmul cervical sau prezenta metastazelor extrauterine; daca ganglionii pelvini sunt pozitivi si cei paraaortici sunt negativi , se recomanda RT pelvina totala, incluzand toti ganglionii locoregionali. Selectia pacientelor pentru radioterapia (RT) este necesara deoarece tratamentul este asociat cu complicatii. Incidfenta complicatiilor intestinale este de 4 % si poate fi mai crescuta daca RT este administrata dupa limfadenectomie pelvina.

Radioterapia singura la pacientele ce prezinta contraindicatii medicale la chirurgie; pot fi tratate prin RT singura , dar rezultatele sunt inferioare celor obtinute prin chirurgie.

Stadiul II

Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase asociatii de RT intracavitara si RT externa preoperatorie cu histerectomia si salpingo-ovarectomia bilaterala.

Cand este identificata histologic prezenta invaziei stromei colului uterin, se recomanda RT post-operatorie (RT externa si iradierea vaginala). Extensia carcinomului endometrial la colul uterin creste riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a vaginului si a parametrelor.

Recomandarile terapeutice actuale include adesea si iradierea pelvina adjuvanta cu doze de 45-50 Gy in completarea RT endovaginale cu cilindri vaginali sau colpostate. Acest tratament determina supravietuiri la 5 ani de 80% si un control local in 90% din cazuri.

Stadiul II A

Tratamentul este identic cu cel al stadiului I.

Stadiul II B

In stadiul II B optiunile terapeutice standard sunt :

histerectomie, salpingo-ovarectomie bilaterala si limfadenectomie pelvina si para-aortica , urmata de radioterapie post-operatorie;

combinarea radioterapiei intracavitare cu radioterapia externa urmata de histerectomie si salpingo-ovarectomie bilaterala;

histerectomie radicala si limfadenectomie pelvina numai in cazurile selectate.

Stadiul III

Optiunile terapeutice in stadiul III sunt:

chirurgie si asocierea radioterapiei intracavitare si radioterapiei externe;

In general, pacientele in stadiul III sunt inoperabile daca tumora este extinsa la peretele pelvin, caz in care se recomanda tratamentul radioterapic initial.

hormonoterapie - pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau radioterapie vor fi tratate cu agenti progestinici;

radioterapia post-operatorie - se recomanda cand sunt identificati ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale;

radioterapie pre-operatorie (externa si endocavitara ), cand parametrele sunt invadate tumoral;

radioterapia abdominala totala (whole - abdominal iradiation) trebuie considerata la pacientele cu citologie pozitiva tumoral sau micrometastaze prezente in etajul abdominal superior.

Pacientele in stadiul III prezinta o frecventa crescuta a metastazelor in abdomenul superior si in sedii extra-abdominale (plaman, ficat, oase, creier si vagin).

Din aceste motive, chimioterapia ar putea fi propusa la aceste paciente numai in cadrul unor studii clinice. Datorita metastazelor abdominale se discuta si posibilitatea administrarii iradierii abdominale totale (whole abdominal therapy) , dar aceasta ramane o alternativa agresiva cu rezultate incerte fata de RT pelvina singura.

Situatii particulare in stadiile III de carcinoame endometriale :

a.      pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ mai bun daca metastazele ovariene sunt izolate si singulare. Supravietuirea fara boala la 5 ani poate atinge 60-82% la aceste femei dupa histerectomie si iradiere pelvina. Iradierea pelvina se face obisnuit cu doze de 45-50 Gy in fractionarea clasica. O suplimentare de iradiere ("boost") vaginala cu cilindri sau colpostate aduce un plus de 30 Gy la suprafata vaginului.

b.     Extensia la ganglionii para-aortici - la cele la care boala este extinsa la ganglionii para-aortici , rata de supravietuire fara boala dupa histerectomie si RT adjuvanta pe pelvis si ganglionii para-aortici este de aproximativ 30 %. S-a sugerat ca prezenta afectarii tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de prognostic nefavorabil. Pacientele in aceasta situatie prezinta o rata crescuta de recidive si trebuie tratate prin RT externa pe campuri extinse.

Recomandarea terapeutica uzuala include RT pe un volum tinta ce cuprinde ganglionii pelvini si para-aortici cu doze totale de 45-50 Gy.

Stadiul IV

Tratamentul standard in cancerul de endometru in stadiul IV este dificil de definit.

Recomandarile terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii.

Exenteratia pelvina poate fi considerata la aceste paciente cu boala extinsa la vezica urinara sau rect (tesutul tumoral poate fi verifiucat de status-ul receptorilor hormonali !) sau de recidiva pelvina centrala dupa iradiere.

Rdaioterapia (paliativa) pentru : boala tumorala voluminoasa pelvina (IV A

, recidiva pelvina (RT extterna cu boost intracavitar ), metastaze ganglionare sau metastaze la distanta.

Hormonoterapia - cand sunt prezente metastaze la distanta , in special cele pulmonare , se prefera tratamentul hormonal. Cel mai frecvent tratament hormonal recurge la progesteroni ce determina rate de raspuns de peste 15-30%. Raspunsurile la hormonoterapie sunt asociate cu o ameliorare semnificativa a supravietuirii.

Receptorii progesteronici si estrogeni au fost identificati in tesutul de carcinom endometrial. Raspunsurile la medicatia hormonala sunt corelate cu prezenta si nivelul receptorilor hormonali si gradul de diferentiere tumorala.

Agentii progestenici utilizati frecvent includ :

Medroxiprogesteron acetat (Depo-Provera ) 400 - 1000 mg i..m. saptamanal *6 saptamani.,

apoi lunar;

v     Medroxiprogesteron oral (Provera) 150 mg/zi per os , zilnic

v     Megestrol acetat (Megace) 40-80 mg per os *4ori/zi (160 mg/zi)

v     Tmoxifen 10 mg per os *2/zi