CREAREA DE MEDICAMENTE

CREAREA DE MEDICAMENTE

Realizarea in faza pilot a medicamentelor

Etapa imediat urmatoare, prin care se trece de la cer­cetarea de laborator intr-o statie miniaturala de fabricare a noului medicament, o reprezinta statia pilot (instalatia pilot a intreprinderii).

Punerea la punct a formei farmaceutice la scara pilot solicita intregul talent si cunostintele cercetatorilor; de acestea depinde valabilitatea procesului tehnologic.

Se considera laboratoare de cercetare numite "pilot', laboratoarele care au doua roluri esentiale:

permit trecerea usoara si fara grija a unui produs creat de serviciul de cercetare la faza de microproductie;

optimizeaza procesul tehnologic de fabricare a unui medi­cament.

Pilotul apare astfel ca o legatura intre serviciul de cercetare si dezvoltare si serviciul de productie directa, dar si cu serviciile tehnice, serviciul de control, ser­viciul personal etc., dintr-o fabrica.

Comparativ cu statia pilot, rolul serviciului de productie este de a obtine regularitatea, uniformitatea calitativa si randamentul unui medicament, conform procesului tehnologic stabilit, scaderea pretului de cost, fara a altera calitatea si asigurand protectia produsului contra tuturor erorilor de fabricare precum si a manipulatorului contra tuturor pericolelor inerente.

Legatura serviciului pilot cu celelalte servicii

dintr-o intreprindere de medicamente

Pentru a satisface aceste conditii, fabricantul face apel la aparate, instalatii din ce in ce mai automatizate si amelioreaza instalatiile vechi. Aceste studii si modificari nu se vor efectua decat la nivelul pilot.

Rolul pilotului

Rolul pilotului este de a culege informatii de la ser­viciul de cercetare, a studia, prepara si asigura o conti­nua conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior. Pentru aceasta, in serviciul pilot se anal­izeaza critic tehnologia propusa de serviciul de cercetare:

descoperirea operatiilor inaplicabile din diferite motive;

punerea in evidenta a dificultatilor;

cercetarea aparatelor si tehnologiilor de fabricare adaptate la productia mare;

prevenirea cauzelor de eroare, pentru a le elimina;

protejarea produsului contra tuturor manipularilor intem­pestive;

cresterea randamentului;

ameliorarea conditiilor de lucru si a calitatii produsului, daca este vorba de o fabricare deja existenta;

reducerea la minim a costului de productie, alterarea cali­tatii produsului.

In rezumat, pilotul trebuie sa dovedeasca faptul ca medicamentul propus de serviciul de cercetare si dezvol­tare este realizabil la scara industriala, respectand normele de calitate.

Structura si responsabilul de pilot

Structura pilotului poate fi variabila; ea depinde esential de organizarea generala a uzinei de medicamente; geografic, pilotul se situeaza in diverse locuri: localuri proprii pilot, localuri apartinand procesului de fabricare sau localuri de furnizare sau finisare. Dar ele trebuie dis­puse rational, pentru a permite efectuarea manevrarilor de materiale. Personalul pilotului trebuie sa se poata adapta usor la fabricare, el poate fi selectat anterior si destinat pilotului, sau se recurge la personalul din uzina, care este detasat temporar. Aceasta din urma solutie are doua avantaje: ea permite, pe de o parte, sa se dispuna de un personal mobil si de calificare foarte variata si, pe de alta parte, sa se obtina direct avizul viitorilor utilizatori.

Responsabilul pilotului va trebui sa analizeze tehno­logia elaborata de cercetator si sa propuna o tehnologie acceptabila pentru fabricant in ceea ce priveste repro­ductibilitatea, pretul de cost, conditiile practice.

El trebuie sa fie total independent de serviciul de cer­cetare, dar sa cunoasca in totalitate problemele serviciu­lui de fabricare. Formatia responsabilului de pilot poate fi aceea a unui inginer chimist, chimist sau biolog, dar problemele pilotului apartin cel mai adesea domeniului farmaceutic: granulate, emulsii, unguente, supozitoare, comprimate etc. , farmacistul corespunzand profilului dorit.

Responsabilul de pilot trebuie sa aiba o foarte serioasa experienta practica si sa stie sa utilizeze bazele teoretice necesare optimizarii studiilor de cercetare.

Plasarea statiei pilot in intreprinderea de medicamente

Majoritatea intreprinderilor includ statia pilot in activi­tatea de dezvoltare farmaceutica. Aceasta structura este cea mai logica, deoarece pilotul trebuie sa se implice cat mai rapid in formularea unui nou medicament. Structura dezvoltarii unui produs este indicata in figura de mai jos.

Structura dezvoltarii unui produs

Este evident ca, dupa tipul de structura adoptat de o fabrica, locurile unde se exercita activitatea pilotului pot fi diferite. Daca laboratorul de dezvoltare este integrat in centrul cercetarii si daca centrul nu se afla in acelasi loc cu statiile de fabricare, echipa care pune la punct pilotul va trebui sa efectueze deplasari frecvente, pentru a asigura legatura cu productia.

Acesta este motivul pentru care se prefera ca labo­ratorul de cercetare si dezvoltare si serviciul pilot sa fie amplasate alaturi de sectiile de fabricare. Pilotul poate depinde de centrul de cercetare sau de directia tehnica, aceasta avand avantajul de a facilita toate activitatile serviciului pilot: studiile ce se efectueaza in stadiul industrial si relatiile cu sectia de fabricare.

Spatiile si echipamentele de studiu pentru pilot

Localurile pilotului trebuie dispuse rational pentru a permite efectuarea manevrarilor de materiale, in cele mai bune condilii de curatenie si securitate. Fiecare com­partiment va dispune de cai de acces pentru transferul de materii prime.

La construirea spatiilor, se va tine seama de:

v    climatizare si higrometrie;

v    filtrarea aerului;

v    curatenie;

v    surse de energie si fluide;

v    materiale (sol, pereti, plafon);

v    securitate (dispozitive antifocsi antiex).

Echipamentul (instalatiile) necesar pentru desfasurarea unei operatii pilot depinde de diversitatea formelor far­maceutice fabricate si de marimea intreprinderii. Pentru fiecare forma farmaceutica trebuie sa fie experimentate diferite tehnologii de fabricare, pe aparate de tip industrial.

De asemenea, un element care defineste rolul pilotului il reprezinta marimea studiului. In cursul acestor studii, la pilot, se pun in evidenta diferiti parametri care vor permite realizarea productiei in conditiile cele mai bune, atat pe planul calitatii cat si al pretului de cost.

O descriere detaliata a echipamentului este dificil de abordat, deoarece fiecare forma farmaceutica are insta­latii si aparatura specifice. Totusi, se pot considera doua cazuri mai frecvente:

existenta, pentru un tip de aparat dat, a unei serii compuse din aparate de mare capacitate (serii homotetice);

nu exista decat aparate industriale.

In cazul seriilor homotetice, optimizarea viitorului procedeu de fabricare se va efectua tinand seama de rezultatele obtinute in faza pilot. De exemplu, pentru fabricarea de comprimate se prefera o experimentare a procedeului in "ciclu scurt" si se alege tehnologia care face apel la comprimarea directa. O data cu aceasta se va studia influenta procedeului ales asupra unor caracte­ristici ale produsului obtinut, de exemplu cinetica de dizolvare a substantei medicamentoase.

Prezentam in continuare un exemplu de fabricare a unor comprimate, care necesita utilizarea "granularii directe": in general, se incepe cu pulverizarea substantelor, cernerea, amestecarea pulberilor intr-un dispozitiv cu palete rotative, ca in figura de mai jos.

Solutii posibile pentru obtinerea comprimatelor

In prima etapa, inainte de toate formularile care se vor propune, serviciul de documentare trebuie sa verifice daca atelierul de fabricare dispune de aparatele necesare, deoarece rezultatele nu pot fi extrapolate de la un aparat de laborator direct la un aparat de mare capacitate, figura de mai jos.

De la faza de formulare, prin faza pilot, la productia industriala

Formularea unor comprimate consta in stabilirea unei formule si executarea ei pe un material in laborator. Primele elemente vor da indicatii pentru urmatoarele studii, pe un omogenizator de marime industriala. Pentru fiecare studiu, se vor nota parametrii caracteristici in scopul definirii in final a unei tehnologii de fabricare adaptate la materialele de productie.

Experienta arata ca extrapolarea de la faza pilot nu este posibila. Formula necesita o punere la punct parti­culara. Daca pentru primele patru aparate, din figura de mai sus extrapolarea este posibila, caracteristicile produsului obtinut, intr-un omogenizator de capacitate mare, se mo­difica in ceea ce priveste:

. friabilitatea;

. procentajul de particule fine.

In plus, acest tip de amestecator necesita instalatii speciale:

dispozitiv de incarcare si descarcare;

dispozitiv de curatire;

dispozitiv de etanseizare etc.

De asemenea sunt necesare masini de comprimat mo­derne, care trebuie sa dispuna de urmatoarele elemente:

. dispozitiv de masurare a presiunii;

. balanta automata pentru determinarea continua a masei comprimatului (masa unitara);

. calculator care sa permita obtinerea unor elemente statis­tice;

. aparat pentru masurarea duritatii comprimatelor;

. suport analitic (dozaj unitar, timp de dezagregare, timp de dizolvare).

Aceste elemente permit masurarea in orice moment a diferitilor parametri care influenteaza obtinerea unui pro­dus de calitate satisfacatoare si constanta.

Cazul aparatului unic

In numeroase cazuri, in intreprinderi nu exista nici aparate de laborator, nici serii homotetice, incat studiile se realizeaza direct pe aparate de talie industriala, in spatiile de productie, cand se definesc si caracteristicile tehnologiei de fabricare.

Cu unele aparate se pot obtine date valabile utilizand cantitati limitate de produs. Dimpotriva, alte aparate necesita cantitati importante de materii prime. Pentru aceste cazuri se utilizeaza un "placebo", care permite obtinerea unor prime aproximari si se rezerva formula completa pentru studiile finale.

Personalul serviciului pilot

Echipa de tehnologi care are sarcina de a pune la punct prepararea unui medicament, la nivel de pilot trebuie sa fie formata din personal cu larga experienta in toate fazele, incepand cu formularea, pana la procedeele de fabricare industriale. Acesti tehnologi trebuie sa aiba un simt de observatie ascutit, sa stie sa ia decizii adecvate in functie de evolutia studiilor; echipa trebuie sa lucreze in stransa legatura cu farmacistii de la serviciul de dez­voltare, dar si cu personalul de productie.

In cursul studiilor si in faza finala, acest personal trebuie sa faca adaptarile tehnice necesare unor masini, astfel incat echipa pilot trebuie sa includa si un inginer, pentru a efectua modificarile cerute.

De asemenea, serviciile de inginerie pot participa la proiectarea si realizarea tuturor instalatiilor speciale, care nu exista in comert. In acest caz, studiile se vor efectua in legatura cu:

. serviciile de fabricare respective;

. serviciul pilot;

. serviciul de inginerie.

Organizarea studiilor pilot

Faza de cercetare farmaceutica cuprinde numeroase etape, care sunt esalonate planificat de-a lungul multor ani. In cazul fazei pilot se planifica urmatoarele :

v    contractele cu furnizorii de materii prime, instalatii etc.;

v    comenzile de materii prime;

v    definirea productiei;

v    cumpararea eventualului material sau construirea de insta­latii;

v    planificarea loturilor de fabricare;

v    redactarea documentelor de fabricare.

Responsabilul echipei pilot va coordona si asigura rea­lizarea legaturilor cu diferitele servicii dintr-o intreprin­dere de medicamente.

Daca unele studii trebuie sa fie efectuate direct in atelierele de productie, ele vor fi incluse abia in final in programul de productie, pentru a nu-l perturba.

Etapa finala a unui pilot consta in lansarea medica­mentului in productie, deci pilotul are ca scop :

. sa verifice daca toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de productie;

. sa aduca eventuale modificari tehnologiei propuse;

. sa transmita procedeul de fabricare echipelor care vor lucra in sectiile industriale.

In general, numarul de loturi fabricate de echipa de dezvoltare este in jur de cinci (figura alaturata). Daca este nece­sar, acest numar poate fi marit pana la rezolvarea pro­blemelor observate. De asemenea, in cursul fabricarii primelor loturi, tehnicienii echipei pilot si cei din sectia de productie industriala vor trebui sa lucreze intr-o stransa colaborare.

Fabricarea primelor loturi de medicamente

Primele loturi de medicamente se fabrica in cantitati mici in sectia pilot si ele pot prezenta diferente de ordin fizico-chimic, privind puritatea substantei medicamen­toase; utilizarea unor metode moderne de analiza va permite dozarea si fixarea limitelor acceptabile.

Paralel cu aceasta si in legatura cu laboratorul de analize, sectia galenica va incepe studiile de formulare, pentru a permite primele studii clinice, esentiale in urma­rirea comportamentului noului medicament la om si in determinarea dozei sale terapeutice active.

In continuare, se va alege rapid un test de stabilitate, care sa permita evaluarea stabilitatii produsului. Se recomanda efectuarea unei selectii de posibile substante auxiliare. Testele rapide (de stabilitate accelerata) se deruleaza pe circa 2 luni, pentru a permite verificarea formei farma­ceutice provizorii a noului medicament care pastreaza proprietatile sale fizico-chimice pentru o perioada de timp minima, dar suficienta perioadei de studiu.

Perspectiva galenistului se indreapta in mai multe directii, el trebuind sa tina seama de :

. calitatea produsului;

. reproductibilitatea tehnologiilor si a materiilor prime;

. stabilitatea farmaceutica;

. realizarea pe scara industriala.

Acest ultim deziderat genereaza notiunea de "pilot" sau de "schimbare de scara".

Se poate afirma ca este usor de preparat orice forma farmaceutica in cantitate mica, dar nu se poate pretinde obtinerea unei fabricari industriale satisfacatoare, daca formula medicamentului nu a fost determinata tinand seama de factorul "industrial" si daca nu se dispune de o tehnologie de fabricare reproductibila Aceasta este ratiunea pentru care se poate spune ca galenistul "deschi­de poarta" laboratorului pilot.

Serviciul pilot este o veriga intre centrul de cercetare si serviciile de fabricare, deci el este serviciul privilegiat care permite transferul de tehnologie, de "know-how", de la centrul de cercetare la productie.

Rolul serviciului pilot in modificarea tehnologiilor existente

In afara implicarii principale a serviciului pilot in lan­sarea unui nou produs, el va tatona diferitele posibilitati de a propune solutii pentru inlaturarea eventualelor inci­dente de fabricare ca:

. modificarea formulei;

. modificarea aparaturii;

. una sau mai multe precizari aduse tehnologiei;

Ca surse frecvente de dificultati se considera:

. schimbarea tehnologiei;

. modificarea caracteristicilor unei materii prime;

. modificarea materialului de fabricare, fara studii prealabile, acest ultim inconvenient fiind cel mai intalnit. De exem­plu: un amestec pentru comprimate nu va avea aceeasi comportare la o presiune redusa ca si in cazul unei presiuni mari; vor fi influentate caracteristicile comprimatelor obtinute, in primul rand va fi modificata dezagregarea.

Rolul pilotului in studierea unui nou material

Este important ca serviciile tehnice ale unei intreprin­deri puternice sa fie la curent cu evolutia procedeelor de fabricare. In majoritatea cazurilor, posibilitatile unor aparate nu vor fi cu adevarat evaluate decat dupa mai multe studii. Serviciului pilot ii revine sarcina de a efec­tua aceste studii care pot avea loc:

. fie la fabricarea materialului;

. fie in spatiul laboratorului cu materialul in pregatire.

Contactele prealabile cu fabricantul vor avea ca obiect verificarea caracteristicilor generale ale materialelor, daca ele corespund cu necesitatea productiei. Studiile propriu-zise vor avea loc, de preferinta, asupra mate­rialului industrial si vor fi asistate, in toate cazurile, de un tehnician delegat de constructor, pentru a permite o buna transmitere a cunostintelor, verificarea functionarii aparatelor (conform cu indicatiile din fisa aparatului si evitarea manevrelor eronate.

Rezultatele obtinute vor permite orientarea sau chiar determinarea alegerii unui echipament de productie (instalatii). In cursul acestor studii, serviciul pilot trebuie sa fie in masura:

. sa aprecieze si sa cuantifice beneficiul adus de noile proce­dee tehnologice sau ale unui nou material comparativ cu altele;

. sa verifice daca utilizarea unui aparat nou nu genereaza probleme noi.

Serviciul pilot tinde sa devina in toate intreprinderile farmaceutice o entitate proprie cu functii specifice, care se integreaza in ansamblul functiilor fabricii. El permite:

. optimizarea procedeelor tehnologice;

. un castig de timp;

. certitudinea ca vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutica.

In urmatorii ani, notiunea de pilot va evolua, deoarece este evident ca cercetarea farmaceutica beneficiaza atat de cercetari proprii cat si de cele ale altor discipline, prin care se vor putea trata numeroasele probleme cu ajutorul unor solutii matematice.