Conditiile de calitate a preparatelor injectabile - Izohidria

Curs

Conditiile de calitate a preparatelor injectabile

Izohidria

Izohidria – ajustarea pH-ului solutiilor injectabile. Izohidria nu se realizeaza decat in anumite cazuri. Deci se urmareste administrarea solutiei injectabile, la acelasi pH cu secretiile din organism. Acestea (sangele, limfa lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 – 7,45.

pH-ul are importanta in formularea si prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el conditioneaza tolerarea de catre organism si in special de catre hematii a preparatelor injectabile, precum si stabilitatea si deci conservarea si uneori activitatea preparatelor injectabile.

pH-ul ideal 7,35 – 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substante active (exemplu solutia injectabila de epinefrina, stabila la un pH 3,5 – 4; solutia de acid ascorbic la pH 5 – 6; unii alcaloizi baza precipita daca pH-ul scade sub 7).

Adesea toleranta si stabilitatea unui produs variaza cu pH-ul si aceste doua calitati nu sunt totdeauna maxime la acelasi pH.

Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micsoreaza stabilitatea, se recurge la un compromis, alegand un pH nu prea greu de tolerat si care sa asigure totodata o stabilitate acceptabila.

Toleranta organismului la variatia de pH este in functie de prezenta sau absenta unei substante tampon la formulare.

Prin studiu s-a stabilit ca tesuturile organismului (in special sangele) poseda o capacitate de tamponare, ce face ca ele sa suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind intre 4 si 10. la extreme, respectiv la pH = 4 si pH = 10, durerea este lejera si trecatoare. La solutiile tamponate reactiile sunt diferite; solutiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai putin tolerate decat solutiile netamponate la acelasi pH.

S-a demonstrat prin experimentari pe animale stabilirea pragului durerii, pentru solutii tamponate si netamponate. Tesuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate solutiile injectabile netamponate. Daca solutia este tamponata cele doua sisteme tampon (al solutiei si al tesuturilor) intra in competitie si restabilirea neutralitatii se face mai lent, durerea este mai durabila, existand riscul de lezare a tesuturilor.

Daca stabilitatea substantelor active cere pH nefiziologic, este preferabil sa nu se foloseasca sisteme tampon, ci sa se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baza (solutia injectabila de adrenalina cu acid tartric sau acid clorhidric; solutia de atropina cu acid clorhidric). Daca solutia trebuie tamponata, pentru ca substanta este foarte sensibila si zona de pH de maxima stabilitate este ingusta, se tamponeaza cu un sistem tampon cu slaba putere de tamponare si care sa actioneze in concentratii mici.

Cand nu se pot folosi sisteme tampon, substanta activa este conditionata sub forma de pulbere sterila, in flacoane unidoza, urmand sa se disperseze in momentul folosirii, in apa sau solutii izotonice neutre (NaCl‰).

In cazul solutiilor perfuzabile se evita folosirea tampoanelor.

Cel mai utilizat sistem tampon este NaH₂PO₄/ Na₂HPO₄ in diverse proportii, ce tamponeaza la valori de pH intre 5,4 – 8; capacitatea de tamponare este maxima la pH 6,8.

Alte sisteme tampon: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO₃/Na₂CO₃.

In alegerea tamponului se tine seama de compatibilitatea cu alti constituenti ai solutiei.

Administrarea i.m. de cantitati mici cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezinta probleme pentru ca pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul interstitial. Daca se administreaza cantitati mai mari apar: senzatie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaza, formandu-se o punga ce impiedica rezorbtia.

Organismul suporta mai greu solutiile alcaline.

F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile sa aiba o valoarea care sa asigure stabilitatea substantelor active.

Sterilitatea preparatelor injectabile

Este o conditie de calitate, absolut obligatorie, pentru toate preparatele parenterale. Starea sterila este definita de absenta completa a microorganismelor vii. Este o stare efemera si nu este posibila decat in cazul unor masuri speciale de productie.

La prepararea produselor sterile nu este suficienta sterilizarea finala a preparatelor injectabile ci sterilitatea se asigura printr-o serie de masuri care se iau pe tot parcursul procesului de productie:

1. Selectionarea materiei prime cu un continut scazut in contaminanti microbieni, deci stabilirea unor limite de contaminare la care trebuie sa raspunda toate componentele;
2. Prepararea trebuie facuta de un personal calificat, cu responsabilitatea corespunzatoare, in conditii controlate si monitorizate, cu atentie, pentru a evita contaminarea la preparare;
3. Selectionarea unei metode de sterilizare corespunzatoare, bazata pe cunoasterea tipului de microorganisme, a rezistentei lor si a numarului probabil de contaminanti pe unitatea de produs (deci incarcatura produsului);
4. Metoda de sterilizare sa nu aiba actiune destructiva asupra preparatului injectabil si a recipientului;
5. Existenta unui control intern al procesului de sterilizare (chiar in timpul sterilizarii) si teste de sterilitate asupra produsului injectabil;
6. Pastrarea corecta si folosirea corecta a produsului, pentru a preveni contaminarea;
7. Obligativitatea ca la prepararea medicamentelor injectabile, toate operatiile sa se efectueze intr-un ciclu continuu.

Operatia de sterilizare care sta la baza obtinerii produselor sterile reprezinta distrugerea sau indepartarea micoorganismelor vii, in forme vegetative sau sporulate. Medicamentele sterilizate trebuie sa corespunda testului de sterilitate din F.R. X.

Medicamentele injectabile sunt sterilizate dupa conditionare cu exceptia cazurilor cand produsul, datorita naturii sale, nu poate fi supus sterilizarii. Preparatele trebuie realizate in conditii si prin metode astfel concepute, incat sa evite orice contaminare microbiana, dupa ce in prealabil recipientele, sistemele de inchidere si componentele au fost supuse unei sterilizari corespunzatoare – procedeul de preparare aseptica.

Termenul de asepsie vine de la cuvintele grecesti: a – fara, septic – infectie; reprezinta un ansamblu de masuri utilizate pentru a evita orice aport exogen de microorganisme si virusuri, in organismul viu, mediu inert sau preparat medicamentos.

Realizata prin metode fizico-chimice si prin precautiile ce se iau pentru a evita patrunderea microorganismelor. Este o metoda profilactica.

Antisepsia – dezinfectia (anti – contra, septic - infectie) urmareste distrugerea germenilor patogeni, cu substante chimice sau agenti fizici. Este o metoda curativa.

Termenul de conservare se refera la masurile ce se iau pentru pastrarea unor preparate. In sens restrans, urmareste limitarea actiunii microorganismelor, prin pastrarea medicamentelor in anumite conditii (in sens larg termenul de conservare se refera la pastrarea tuturor calitatilor).

Nu exista o metoda absoluta de sterilizare, pentru solutiile injectabile si de aceea se inlocuieste termenul de sterilizare cu alti termeni. Astfel F. Helvetica foloseste termenul de tratament antimicrobian care se aplica in functie de exigentele cerute produselor finite si in functie de proprietatile fizico-chimice ale preparatului.

In F.R. X. sunt prevazute urmatoarele metode de sterilizare:

Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune;

Sterilizarea prin caldura uscata;

Sterilizarea prin filtrare;

Sterilizarea cu gaze.

In afara acestor metode se mai practica prepararea pe cale aseptica a medicamentelor ce nu pot fi sterilizate in recipientul final.

Uneori sterilizarea prin filtrare si prepararea pe cale aseptica se asociaza cu folosirea de conservanti antimicrobieni.

Agentii de conservare nu sunt adaugati la preparatele cu volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare si in preparatele administrate intracardiac, intraocular, intracisternal si peridural indiferent de volum.

Se pot folosi si alte metode de sterilizare omologate.

Succesul acestei operatii depinde de natura microorganismelor si de rezistenta lor la agentii de sterilizare.

Metodele de sterilizare se clasifica dupa mai multe criterii:

O prima clasificare in:

metode fizice;

metode chimice;

metoda de preparare aseptica.

Alta clasificare:

metoda de sterilizare prin caldura;

metoda de sterilizare prin filtrare;

metoda de sterilizare cu radiatii ionizante;

metoda de sterilizare cu gaze.

O a treia clasificare este in procedee care utilizeaza:

energie crescuta – procesul de sterilizare prin caldura umeda si procedeul de sterilizare prin caldura uscata, cu ajutorul radiatiilor;

procedee chimice utilizand gaze bactericide, indepartarea fizico-mecanica a microorganismelor prin filtrare.

Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune si prin caldura uscata sunt cele mai eficiente metode si se aplica de cate ori este posibil.

Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune se realizeaza in autoclav. Sterilizarea prin caldura uscata se face in etuve, cuptoare Pasteur sau sterilizatoare tip pupinela.

Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic este in functie de specia microbiana si forma in care se gaseste (vegetativa sau sporulata), de durata tratamentului, de temperatura de sterilizare si de mediul in care se afla microorganismele, de numarul de germeni prezenti in preparate inainte de sterilizare.

Sensibilitatea microorganismelor la caldura este diferita; pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare trebuie sa luam ca etalon o specie microbiana rezistenta la caldura. Se utilizeaza ca indicator biologic – spori de germeni nepatogeni; astfel sporii de Bacillus sterothermophillus pentru caldura umeda si spori de Bacillus subtilis pentru caldura uscata. Cea mai mare parte a bacteriilor sunt distruse in forma vegetativa, la o temperatura de 60⁰C in 5 pana la 60 minute daca sunt in mediu apos; sporii au nevoie de temperaturi mult mai inalte.

Urmarindu-se si rezistenta unei suspensii de microorganisme la un tratament termic, se observa o alterare progresiva a germenilor vii, de catre caldura.

In conditiile date se distruge o parte din germenii prezenti, altii pastrandu-si nealterate proprietatile de reproducere. Se observa ca numarul de germeni care supravietuiesc, variaza in sens invers, cu durata tratamen­tului dupa o relatie logaritmica; apare o curba exponentiala, care teoretic tinde spre punctul zero, fara sa atinga insa, acest punct.

Concluzii: riscul de supravietuire a microorganismelor dupa un trata­ment termic dat, este cu atat mai mic, cu cat exista un numar mai mic de ger­meni, in preparatul supus sterilizarii (incarcatura microbiologica mica, la inceput).

Teoretic nu este posibil sa se ajunga la sterilizare absoluta. In prac­tica se estimeaza ca procedeul de sterilizare si precautiile ce se iau, tre­buie astfel concepute, incat probabilitatea de a avea o unitate de produs nesteril, dupa sterilizare sa fie inferioara cifrei de l0^-6

Diferenta intre sterilizarea in mediu umed unde distrugerea microorga­nismelor la temperatura ridicata, se bazeaza pe oxidarea cat si pe coa­gularea proteinelor (caldura plus umiditate).

In mediu uscat unde temperatura ridicata, actioneaza in special prin oxidare.

Caldura umeda cere temperatura si timp de sterilizare, cu valori mult mai mici.

In ultima vreme au aparut numeroase perfectionari ale autoclavului clasic.

Autoclavul clasic este vertical; cele industriale sunt orizontale, cu deschi­deri laterale, pentru a permite incarcarea si descarcarea usoara a materialului dupa platforme speciale.

Inchiderea este realizata cu un volant, care actioneaza bare radiare, avand un dispozitiv de securitate, ce impiedica deschiderea autoclavului sub presiu­ne. Au doua deschideri pentru siguranta si functionare.

Eficienta sterilizarii este conditionata de evacuarea aerului. Sunt prevazute cu dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului.

Vaporii de apa sunt furnizati de un generator exterior si introdusi in autoclav dupa filtrare.

Omogenizarea temperaturii este accelerata cu un ventilator.

Pentru a se grabi racirea, sunt prevazute cu un dispozitiv, ce intro­duce un curent de aer rece, dupa timpul de sterilizare. Este necesara o racire mai rapida in special pentru solutii cu substante termolabile, care se des­compun.

Pentru a se evita scaderea prea brusca a presiunii, unele aparate func­tioneaza cu aer comprimat, evitandu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune).

Aparate prevazute cu sistem de programare, ce asigura succesiunea opera­tiunilor - inregistrator de presiune si de temperatura, prin al caror grafic se poate urmari daca fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform programului.

Diagramele de sterilizare pastrate in dosarul fiecarui lot. Sterilizarea cu vapori sub presiune utilizata pentru solutiile apoase, pan­samente si produse omologate. Timpul de sterilizat variaza cu temperatura - cel putin 15 minute pentru temperatura de 121⁰C, si cel putin 30 minute la 115⁰C si presiunea de 1/2 atmosfera. Se admit si alte conditii de temperatura si timp a caror eficienta a fost dovedita.

Pansamentele chirurgicale se sterilizeaza la 134⁰ -138⁰C la presiunea de 2 atmos­fere, timp de minute, fiind conditionate in recipiente, ce asigura penetrarea vaporilor de apa.

Articolele de sticla, portelan, metal la 121⁰C - 124⁰C timp de 20 de minute. Durata mi­nima trebuie masurata din momentul realizarii conditiilor prevazute de steri­lizare.

Ca sa fie corecta, in timpul sterilizarii temperatura sa poata fi masurata cu o precizie de + 2⁰C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura trebuie masurata in partea cea mai rece a autoclavului, deci in partea de jos, aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare. Trebuie sa se masoare in mai multe locuri, uneori cu recipiente de control (cupluri sau sonde termoelectrice).

In lipsa acestor sonde, se folosesc tuburi de control, mici, din sticla, inchise ermetic, cu o substanta chimica solida - pulbere, cu urme de colorant mis­cibil; plasate in diverse parti ale autoclavului.

Cand temperatura este superioara (punctului de topire) al substantei, aceasta se topeste si se coloreaza uniform (chiar daca se solidifica la des­chiderea autoclavului); astfel: beta naftolul are p.t. 110⁰C, antipirina cu p.t. 114⁰C, acidul benzoic cu p.t. 121⁰C, sau fenacetina cu p.t. 135⁰C. Dar in acest fel nu se indica decat temperatura maxima atinsa, dar nu si durata cat ea a fost maxima.

Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat si a caror coloratie variaza cu temperatura si timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizarii este controlata prin inocularea probelor-­test cu germeni termorezistenti Bacillus stearotermophillus, autoclavul trebuie incarcat in acelasi fel.

F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, in F.R. IX. erau prevazute: sterilizarea prin incalzire repetata (Tindalizarea sau sterilizarea fractionata) si fierberea la 100⁰C timp de 60 minute = dar nu sunt sigure.

Pentru mai multa siguranta, tindalizarea poate fi asociata cu filtrarea sterilizanta sau prepararea pe cale aseptica.

Se poate realiza si prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor in autoclav, caruia i se mentine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori fluenti.

Farmacopeea Britanica prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 100⁰C, dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat sau borat de fenil mercur 0,002%. In aceste cazuri, trebuie sa tinem seama de recomandarile din F.R. X: nu se admite adaosul conservantilor antimicrobieni in cazul preparatelor injectabile care sunt folosite intr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul de administrare si in cazul solutiilor care se administreaza intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de administrare.

Sterilizarea cu caldura uscata se realizeaza in etuve incalzite electric si con­struite astfel incat sa asigure o temperatura constanta si uniforma in tot spatiul de sterilizare. Pentru a permite transferul caldurii, este realizata o circulatie fortata, materialul supus sterilizarii sa aiba o suprafata cat mai mica, sa se faca o incarcare a etuvei, care sa permita circulatia optima a aerului cald (deci nu trebuie sa fie prea incarcata pentru a avea spatii pentru circulatia caldurii).

Inainte de incarcare, etuva poate fi preincalzita pana aproape de temperatura ceruta, pentru a micsora timpul eficient de incalzire. Durata de sterilizare este variabila si destul de mare, comparativ cu sterilizarea    cu vapori de apa: 160⁰C – 3ore; 170⁰C -1 ora; 180⁰C – 30 minute.

Sunt admise si alte conditii de timp si temperatura eficiente cel putin si prevazute in monografii.

La etuva, pentru produsele rezistente la caldura si produse neapoase = pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticla sau portelan, in­strumentar medical fara sudura sau Sn (se topesc).

Produsele care sunt supuse sterilizarii trebuiesc ambalate in prealabil, evitandu-se contaminarea ulterioa­ra, dupa sterilizare.

Etuve mai perfectionate au doua deschideri, evitandu-se confundarea materialului ce intra si iese.

In industrie se intalnesc si cuptoare tunel = tunele de uscare si sterilizare, care permit ste­rilizarea continua, pentru fiolele si flacoanele folosite pentru conditio­narea aseptica, deci ele trebuie sa iasa din tunel, intr-un spatiu aseptic.

Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevazut in nici o farmacopee) si este folosit in farmacie, pentru obiecte neinflamabile si sta­bile la temperaturi inalte. Se trec obiectele prin flacara (spatule metalice) sau se u­mecteaza obiectul cu alcool, se aprinde si se incinereaza microorganismele de la suprafata. Se foloseste pentru mojare si pistile.

Dezavantaj = microorganismele omorate raman la suprafata obiectu­lui si pot fi surse de pirogene.