HEPATITA (HEPATITELE) AUTOIMUNE (HAI)

HEPATITA (HEPATITELE) AUTOIMUNE (HAI)

Def = afectiune inflamatorie idiopatica, heterogena din punct de vedere clinic, imunologic si histopatologic, caracterizata prin atacul imunologic necontrolat si autoperpetuat indreptat asupra hepatocitelor, ca urmare a pierderii tolerantei imune pentru antigenele hepatice proprii.

* Triada clasica de diagnostic:

- hipergamaglobulinemie.

- existenta auto ATC.

- hepatita de interfata la examenul histopatologic.

* Necesitatea excluderii afectiunilor virale, ereditar metabolice, colestatice si toxic- medicamentoase.

* Waldenstrom 1950.

* F/B → 3,6 : 1.

* Mecanism patogenetic incomplet elucidat.

- Evenimentul patogenic fundamental il reprezinta pierderea tolerantei imune fata de antigenele hepatice proprii.

- procesul autoimun se desfasoara ( se dezvolta) spontan sau ca raspuns la agenti initiatori din mediu la persoane genetic susceptibile → neelucidat.

- factori initiatori: - agenti infectiosi (virali, bacterieni), subst. toxice, medicamente.

- virusurile hepatotrope majore: virusul rujeolic, virusurile hepatitice A, B, D, C, G, virusul Epstein-Barr, herpes simplex.

- intre expunerea la agentul initiator si debutul afectiunii se poate intercala o lunga perioada de latenta.

→ masiv infiltrat inflamator alcatuit din : limfocite, monocite, plasmocite si macrofage in spatiul port, ce invadeaza parenchimul hepatic adiacent, histopatologic definind hepatita periportala sau de interfata.

- limfocite Th CD4+ activate in prezenta unui peptid autoantigenic → o cascada de evenimente imunologice, prin intermediul citokinelor pe care le secreta.

- au fost propuse numeroase autoantigene dar singurul antigen tinta" recunoscut in prezent in HAI este monooxigenaza citocromului P450 IID6.

- in final, mecanismul prin care are loc distructia celulelor hepatice este reprezentat de citotoxicitatea mediata celular indusa de autoantigene, de citotoxicitatea mediata celular dependenta de ATC, sau ambele.

- mecanismul predominant depinde de diferentierea fenotipica a limfocitelor TCD4+ ce se reflecta in infiltratul inflamator si in melanjul citokinelor eliberate la nivelul inflamatiei hepatice.

* Manifestari clinice:

Simptome Semne fizice

-fatigabilitate - hepatomegalie

-icter - icter

-disconfort/durere abdom. - splenomegalie

-prurit (bland) - angiome stelate

-anorexie - ascita

-polimialgii, poliartralgii - encefalopatie

-diaree -afectiuni/ manifestari

autoimune prezente concomitent

-aspect cushingoid

-febra<40⁰C.

Auto ATC majori in HAI:

- Anticorpii antinucleari → ANA.

- Anticorpi antifibra musculara neteda → ASMA.

- ATC antimicrosomali hepatorenali anti LKM →LKM-1.

LKM-2.

LKM-3.

- ATC antiantigen citozolic→ SLA.

Tipuri:

- ANA si /sau ASMA.

anti-LKM1.

anti SLA ( varianta tip 1

- Halotipul HLA B8-DR3 sau DR4.

- Titrul auto ATC- 1:80 adult.

- 1:20 copil.

- Tratament,evolutie, prognostic.

CIROZA BILIARA PRIMITIVA (CBP) = afectiune autoimuna caracterizata prin asocierea unui tablou clinico-biologic de colestaza intrahepatica cu leziuni distructiv inflamatorii ale cailor biliare intrahepatice, infiltrate inflamatorii portale si periportale, fibroza secundara si in final instalarea cirozei cu hipertensiune portala si insuficienta hepatica.

- frecventa: sexul F, intre 40-60 de ani - 10-12 cazuri/milion locuitori (incidenta).

Etiologie

factori genetici HLA DRW8, DR3, DR4.

factori infectiosi.

factori de mediu.

factori endocrini (F).

factori nutritionali

factori toxici (med., chimici).

Patogeneza certa autoimuna

- asocierea cu alte boli autoimune: Sindrom Sjogren, AR, SC, Tiroidita autoimuna, Litiaza biliara, Fenomen Raynaud, Sindrom CREST, cancer san, acidoza tubulara renala, Lichen plan.

- La nivelul suprafetei celulelor biliare ductale, apare o exprimare aberanta a antigenelor clasei II HLA.

- Limfocitele T citotoxice (CD4+, CD8+) activate infiltreaza ductulii biliari si secreta citokine care distrug epiteliul tubular si hepatocitele.

- Activarea limfocitelor citotoxice determina stimularea limfocitelor B si secretia de autoanticorpi antiductali biliari care lezeaza epiteliul biliar.

- ATC anti-mitocondriali - AAM - reprezinta markerul imunologic al CBP.

- AAM de tip M2 -95% din bolnavi, in absenta lor nu se poate afirma diagnosticul de CBP.

- complexul antigenic M2 reuneste 4 polipeptide componente ale subunitatii E2 ale complexului piruvat-dehidrogenaza din mitocondrii.

- ATC anti M2 sunt cei mai specifici pentru CBP si reprezinta markerii unei evolutii progresive.

- Alti ATC : antitiroidieni, antinucleari → antigp 210 (CBP seronegative), antiplachetari.

- Toate aceste anomalii imunologice duc la distructia ductelor biliare interlobulare si septale, cu ductopenie, colestaza si fibrogeneza.

- Leziunile descrise se insotesc obisnuit de un infiltrat inflamator cu PMN neutrofile→ tablou histologic de colangiolita cu evolutie spre ciroza.

- Tabloul clinic reuneste: debut insidios, prurit(1/2), astenie (severa), icter pruriginos, hepatomegalie, splenomegalie, xantelasme, xantoame, steatoree, tablou clinic CH→ ascita, encefalopatie, hemoragie digestiva, etc.

- Explorarile imunologice.

AAM ≥ 1/40 → 95% bolnavi→ markerul specific CBP.

* COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA (CSP) = boala progresiva, cauza necunoscuta, caracterizata prin leziuni inflamatorii si fibroze obliterante ale cailor biliare, care determina un sindrom de colestaza cronica cu evolutie spre ciroza biliara si insuficienta hepatica → boala a adultului tanar, 40 de ani, mai frecvent la B (70%).

Etiopatogenie

→ mecanisme non-imune :

infectiosi.

ischemici.

toxici.

genetici

→ mecanisme imune→ imunitate.

- Imunitate mediata celular:

- cresterea nr. limfocitelor T in spatiul port.

- exprimare aberanta HLA DR II de catre celulele epiteliului biliar.

- ↓ limfocitelor T circulante.

- ↑ limfocitelor B circulante.

- inhibarea migratiei leucocitelor in prezenta antigenului biliar.

- Imunitatea mediata umoral :

- ATC- antinucleari (ANA) si antimuschi neted (ASMA).

- ATC anticolon si prezenta pANCA (antineutrofilici citoplasmatici).

- ↑ Ig M, hipergamaglobulinemie.

- ↑ CIC, ↓ clearance CIC.

- ↑ C3d, C4d.

CSP poate interesa orice seg. al arborelui biliar, de la portiunea terminala a coledocului la canaliculii intrahepatici.

- Histologic:

- proliferarea ductulara.

- inflamatie periductala.

- fibroza periductala.

- ductopenia.

- Evolutie spre ciroza biliara, IV stadii (portal, periportal, septal, cirotic).

- Tabloul clinic: insidios- astenie, scadere in greutate, prurit, icter.

- colangita(10%): febra, frison, dureri in hipocondrul drept.

- hepatomegalie (1/2), splenomegalia(1/4).

- Explorari imunologice:

- ATC antinucleari (10-20%).

- ATC antifibra musculara neteda (10-20%).

- p ANCA 60-80%.

- AAM - absenti.

- Diagnostic pozitiv:

Sindrom clinic si biochimic de colestaza cronica (peste 3 luni), confirmat de colangiografia endoscopica retrograda (ERCP) = gold standard diagnostic.

( stenoze multifocale separate de segmente ductale cu calibru normal sau dilatat) colangio RMN.

! Legatura stransa cu boala ( bolile) inflamatorii intestinale (RCUH, BC).

Tratament: - principii comune

CORTICOSTEROIZII(Prednison 20-30mg/zi → HAI.

AZATHIOPRINA

METOTREXAT

CICLOSPORINA

ACIDUL URSODEOXICOLIC (URSOFALK).

CBP (10-15mg/Kgcorp/zi), CSP (20-30mg/Kgcorp/zi).

! Transplant hepatic

* Sindromul de suprapunere = OVERLAP! = afectiuni cronice hepatice cu patogeneza autoimuna, caracterizate printr-un tablou clinic si biochimic mixt (colestatic si hepatitic), un repertoriu serologic combinat si trasaturi histologice comune HAI si colangiopatiilor primitive autoimune, prezente simultan sau succesiv la acelasi pacient.

* Sindrom overlap - HAI-CBP.

* Sindrom overlap - HAI-CSP

* Sindrom overlap -hepatita autoimuna- hepatite cronice virale.

→ dificil de abordat terapeutic. (transat histologic) - tratamentul cu IFN poate exacerba manifestarile autoimune; corticoterapia creste injuria hepatica si replicarea virala.

NASH -hepatite toxice -hepatite medicamentoase -se pot asocia cu prezenta autoanticorpilor

→ Largirea conceptului de OVERLAP!