Hepatita cronica la copil - etiopatogenie si diagnostic

Hepatita cronica la copil -

etiopatogenie si diagnostic

Hepatita cronica la copil - etiopatogenie si diagnostic Noua terminologie a hepatitelor cronice foloseste ca termeni: Termen asimilat din vechea terminologie: hepatita cronica; Sufix 1: criteriul etiopatogenic: etiologie sau mecanism patogenic; Sufix 2: criteriul morfologic: grading, staging. Conceptul de hepatita cronica este unul dinamic, conturat in anii '50, remodelat continuu, concomitent cu progresele in domeniul biologiei moleculare, impunerii unor noi tehnici de diagnostic si redefinirii criteriilor de diagnostic. Hepatita virala este in lume principala cauza de boala cronica hepatica, ciroza hepatica si carcinom hepatocelular si, in prezent, este cel mai important motiv pentru transplantul hepatic la adult. Hepatita cronica a fost definita ca prezenta manifestarilor clinice, a anomaliilor biochimice si modificarilor histologice de inflamatie cronica, evoluand continuu, fara ameliorare timp de minimum 6 luni sau, mai riguros, ca prezenta inflamatiei cronice hepatice nerezolvate timp de minimum 6 luni. Concomitent cu progresele in tehnicile de diagnostic etiologic, o serie de critici vizand atat criteriul morfologic, cat si valoarea pronostica a clasificarilor hepatitei cronice au devenit vehemente. Toate aceste controverse constituie o pledoarie pentru schimbare in nomenclatura hepatitelor cronice. Incepand din 1992, sesiuni succesive ale unor grupuri de experti, finalizate cu International Working Party Report in cadrul Congresului Mondial de Gastroenterologie din octombrie 1994 de la Los Angeles, au incercat o noua definire si standardizare a termenilor si au propus o noua nomenclatura in hepatitele cronice pe criterii etiopatogenice precum si aprecierea severitatii prin scoruri anatomo-patologice.

Consensul National de Gastroenterologie si Hepatologie din iunie 1997 de la Targu-Mures adopta aceeasi terminologie si nomenclatura pentru hepatitele cronice la adult si copil, fiind considerata mai degraba o modificare in pon- derea criteriilor de diagnostic si in nomenclatura decat o noua clasificare.

Dupa aceasta propunere, clasificarea hepatitelor cronice si cirozelor hepatice se face in:

♦ hepatita autoimuna

♦ hepatita cronica virala cu virus B

♦ hepatita cronica virala cu virus C

♦ hepatita cronica virala cu virus D

♦ hepatita cronica drog - indusa

♦ ciroza biliara primitiva

♦ colangita sclerozanta primitiva

♦ afectarea hepatica in deficitul de - 1 antitripsina

♦ afectarea hepatica in boala Wilson

♦ hepatita cronica neclasificabila ca virala sau autoimuna

♦ hemosideroza idiopatica a sugarului

♦ leziuni hepatice secundare afectarilor metabolismului glucidic, lipidic, protidic

♦ steatoza hepatica non-alcoolica Infectia cu virusuri hepatitice VHB, VHC, VHD reprezinta o problema generala de sanatate publica in lume.

Se estimeaza ca in lume exista 400 de milioane de purtatori de VHB si ca aproximativ jumatate de milion de persoane mor anual prin infectie cu VHB (50.000 prin hepatita acuta si 470.000 prin afectare cronica hepatica: ciroza si carcinom hepatocelular). In ultimii ani, curba epidemica a infectiei cu VHB a depasit-o pe cea a infectiei cu VHA. Prevalenta infectiei cu VHB si modalitatea de transmitere variaza semnificativ pe zone geografice, descriindu-se trei profile de endemie (tabel 1) In Romania, dupa unele sondaje, ponderea hepatitei B este de 22% din totalitatea bolilor cronice hepatice, dar difera pe grupe de varsta: 10,6% din bolile hepatice cronice sub varsta de 15 ani si 43% din cele ale pacientilor peste 30 de ani. Prevalenta infectiei cu VHB in Romania se considera ca ar fi 7%. Hepatita cu VHC afecteaza aproximativ 170-200 milioane de persoane in toata lumea, aproximativ 3% din populatia globului fiind infectata cu VHC. Prevalenta infectiei cu VHC este dificil de apreciat, in general este subestimata si variaza mult in diferite tari. Prevalenta infectiei cu VHC la copil este redusa la 0,1-0,4% in Europa de Vest fata de populatia generala unde prevalenta este 1%. La copiii sub 12 ani, rata prevalentei este 0,2%, iar la cei peste 12 ani prevalenta este 0,4%. La copil, cele 2 modalitati de transmisie importante sunt: transfuziile in 2/3 dintre cazuri si transmiterea verticala mama-fat (1/3 cazuri). Incidenta hepatitelor cronice virale cu virus C in Romania este 2% pentru hepatita cronica C. In perioada 1995-2004, in Clinica de Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgenta pentru Copii 'Grigore Alexandrescu' Bucuresti au fost dispensarizati 448 de copii cu hepatita cronica, etiologia acesteia fiind prezentata in tabel 2. Terminologia recenta in clasificarea infectiei cronice in functie de statusul serologic si severitatea infectiei cu VHB (consens NIH, 2000) cuprinde (tabel 3). Din acest punct de vedere al statusului imunologic si replicarii virale, din cei 298 de pacienti infectati cu VHB, 77,8% prezinta infectie cronica si au indicatie de terapie antivirala (grafic 1). Grafic 1 Tipurile de infectie cu VHB Hepatita cronica cu VHD apare prin coinfectie VHB si VHD sau suprainfectie cu VHD la un pacient anterior infectat cu VHB, situatie in care apare supresia replicarii VHB cu persistenta replicarii VHD. Clearance-ul spontan VHB si VHD este rar. Diagnostic Diagnosticul afectiunilor cronice hepatice parcurge trei etape: . Diagnosticul de afectare cronica hepatica. . Diagnosticul etiopatogenic prin teste specifice. . Stadializarea bolii hepatice prin scoruri anatomo-patologice. In prezentul articol vor fi expuse elemente de diagnostic in cele mai frecvente afectiuni hepatice la copil: hepatitele cronice virale, boala Wilson si hepatita autoimuna. 1. Demonstrarea afectarii cronice hepatice Diagnosticul afectiunilor hepatice cronice se bazeaza, alaturi de anamneza si de examen clinic, si pe datele clinice si biochimice prezente fara remisiune minimum 6 luni. Diagnosticul pozitiv de afectare hepatica cronica se stabile ste pe criteriile prezentate in tabelul 4.

Dintre afectiunile metabolice, caractere specifice clinice sunt prezente in boale Wilson. (tabel 5) Manifestarile hepatice apar la 42% dintre cazuri, cele neurologice - la 34%, psihiatrice - la 10%, hematologice - la 12% si renale - la 1%. Aproximativ 25% au afectare a cel putin 2 organe. Manifestarile hepatice apar in general la varsta de 8-12 ani sub forma unei afectiuni hepatice acute. In majoritatea cazurilor, alterarea hepatica se face progresiv catre ciroza. In 5-30% dintre cazuri, pacientii au simptomatologie clinica, teste biochimice si aspect histopatologic identic cu cele din hepatita cronica activa. La aproximativ 50% dintre acesti pacienti nu apar modificari neurologice si nici inel Keiser-Fleischer. Date sugestive pentru boala Wilson ar fi: hemoliza intravasculara, splenomegalia, afectarea renala, inelul Keiser-Fleischer. Diagnosticul etiopatogenic prin teste specifice A.

Hepatitele cronice virale (VHB,VHC,VHD) Exista o serie de comentarii care se pot face in legatura cu importanta determinarilor virusologice in stabilirea diagnosticului in special in vederea terapiei antivirale. Markerii virali VHB si semnificatia lor sunt prezentati in tabelul 6. Determinarea serica a viremiei se poate realiza calitativ sau cantitativ, in acest din urma caz neexistand o standardizare a tehnicilor. Diferitele metode de determinare au sensibilitate diferita. Rezultatele cele mai fidele se obtin prin PCR, situatii in care persoane anterior considerate purtatori inactivi de VHB sunt depistate ca avand ADN-VHB pozitiv. Nu exista suficiente date in legatura cu semnificatia clinica a ADN-VHB, dar se considera ca o valoare mai mica de 105 copii/ml (limita de detectie a ADN-VHB seric prin metode de hibridizare non-PCR) corespunde unei forme inactive, neprogresive de hepatita cronica cu VHB. Datorita fluctuatiilor viremiei in cursul bolii hepatice, pentru a defini starea de purtator inactiv, sunt necesare mai multe determinari succesive ale viremiei. Infectia oculta cu VHB se caracterizeaza prin nivel nedetectabil al Ag HBs, dar ADN-VHB pozitiv seric sau in tesutul hepatic. Prin tehnica de imunohibridizare, valoarea normala a viremiei este de 0-0,5pg/ml. Exista 2 tipuri de infectie cronica cu VHB in functie de prezenta sau nu in ser a Ag HBe: . Hepatita cronica cu virus salbatic cu Ag HBs prezent, Ag HBe prezent si Ac anti-HBe absenti. . Hepatita cronica cu virus mutant cu Ag HBs prezent, Ag HBe absent si Ac anti-HBe prezenti. Mutatiile genomice din regiunea pre opresc sinteza peptidului semnal, sinteza AgHBe este blocata la nivelul translatiei sau transcrierii informatiei genetice prin aparitia unui codon stop sau lipsei codonului start.

Mutatia punctiforma G-A a nucleotidului 1896 transforma codonul 28 Triptofan (TGG) in stop codon (TGA). Recent, s-au identificat si alte tipuri de mutatii. Mutatia C-T din pozitia 1817 genereaza stop codonul TAA, iar mutatia A-C din pozitia 1814 blocheaza codonul start si productia peptidului semnal. Studii prospective au relevat potentialul ridicat de cronicizare a mutantilor AgHBe negativi. Absenta AgHBe de pe suprafata hepatocitelor afecteaza detectia si imunoeliminarea hepatocitelor infectate. Depistarea infectiei VHC se realizeaza cu ajutorul testului ELISA de evidentiere a Ac anti-VHC, suficient pentru screening, dar testele nu depisteaza VHC in intervalul necesar formarii Ac anti-VHC (3-6 luni) si la subiectii imunodeprimati (HIV, transplantati) si nu diferentiaza infectia actuala de infectia in antecedente. Recent, s-au dezvoltat prototipuri de tehnici pentru depistarea Ag core a VHC, folosite in viitor pentru 2 situatii: cuantificarea replicarii virale si reducerea perioadei de falsa seronegativitate (de fereastra). ARNVHC apare precoce in hepatita acuta cu VHC. Persistenta ARNVHC indica evolutia spre cronicizare. Determinarea genotipului de HCV este o metoda de referinta. Diagnosticul virusologic al hepatitei cronice cu VHD consta in depistarea serica sau in tesutul hepatic a ARNVHD sau Ag HD. Testul de screening pentru infectia cu VHD consta in dozarea Ac anti-VHD de tip IgM pentru infectia acuta, iar persistenta celor de tip IgG indica evolutia spre cronicizare. Diagnosicul paraclinic in boala Wilson cuprinde o serie de investigatii specifice. Examenul oftalmologic cu lampa cu fanta evidentiaza inelul Keiser-Fleischer. Dozarea ceruloplasminei. Nivelul seric normal este 20- 40mg%. Nivelul este mai scazut la nou-nascuti si se normalizeaza la 2 ani. Doar scaderea ceruloplasminei nu pune diagnosticul de boala Wilson pentru ca aceasta apare si la 15% dintre pacientii cu boli hepatice cronice, sindrom nefrotic, enteropatie cu pierdere de proteine, malabsorbtie, malnutritie severa. Excretia urinara a cuprului normal este sub 40 g/24 de ore. La majoritatea pacientilor cu boala Wilson excretia urinara a cuprului depaseste 100 g/24 de ore, reflectand nivelul seric crescut al cuprului liber nelegat de ceruloplasmina. Si pacientii asimptomatici cu boala Wilson au nivel crescut al cupruriei. Nivelul cupruriei creste in alte conditii: ciroza, hepatita cronica activa, modificari colestatice, ciroza biliara primitiva. Folosirea D-penicilaminei pentru cresterea excretiei de cupru are mica valoare; testul isi gaseste utillitatea pentru a evalua complianta si raspunsul la terapia chelatoare. Testele radioimune cu cupru Cu64 marcat administrat p.o. incorporat in ceruloplasmina sunt utile cand diagnosticul este dificil de stabilit si punctia hepatica este contraindicata. Linkaj-ul ADN este un test de diagnostic cert pentru homo-, heterozigotii de boala Wilson. Din cei 9 pacienti diagnosticati in Clinica de Pediatrie cu Boala Wilson, confirmarea genetica a fost obtinuta la 6 copii, precum si la 3 dintre membrii familiilor acestora ca heterozigoti pentru boala.

Diagnosticul hepatitei autoimune cuprinde, de asemenea, investigatii specifice, care determina si clasificarea acestora in tipul I si tipul II. (tabel 7) 3. Stadializarea bolii hepatice prin scoruri anatomo-patologice. Biopsia hepatica face parte din metodele de diagnostic indispensabile in hepatitele cronice virale, fiind utila in confirmarea dignosticului, in identificarea altor posibile etiologii ale afectarii hepatice si in gradarea severitatii necroinflamatiei si fibrozei prin diferite sisteme de scoruri. Se considera ca nu exista o corelatie intre nivelul viremiei si activitatea histologica a bolii hepatice.

Conceptul de grading si staging in afectiunile inflamatorii hepatice cronice este imprumutat din patologia tumorala si bazat pe activitatea necroinflamatorie (grading) si modificarile arhitecturale hepatice cu fibroza si ciroza (staging).

In acest sistem, 4 elemente contribuie prin scoruri la definirea severitatii hepatitei:

. Necroza de interfata (piece-meal necrosis) periportala si periseptala: 0-4 pct.

. Necroza confluenta: 0-6 pct. . Necroza focala litica (spotty necrosis) 0-4 pct.

. Inflamatia portala 0-4 pct.

Diagnosticul morfologic, in prezent, va trebui sa cuprinda elemente de descriere a leziunilor, punctaje separate pentru grading si staging. HAI descriere concisa nomenclatura veche

. 1-3 hepatita cronica minima (portala) HCL, HCP

. 4-8 hepatita cronica cu activitate usoara severa, HCL, HCP HCA usoara

. 9-12 hepatita cronica moderata HCA moderata

. 13-18 hepatita cronica severa HCA severa Col HE , Ob X 20 Col HE, Ob x 20

Hepatita cronica minima (portala) scor pentru necroinflamatie dupa Ishack 3 puncte Doua spatii porte usor marite prin fibroza cu cateva elemente inflamatorii cronice la nivel portal, necroze celulare, izolate periportal, tulburari distrofice de tip hidroprotidic ale hepatocitelor Hepatita cronica cu activitate usoara scor pentru necroinflamatie dupa Ishack 8 puncte Spatiul port usor marit prin fibroza, infiltrat inflamator cronic redus, localizat portal si intraparenchimatos, tulburari distrofice hepatocitare de tip hidroprotidic si necroza celulara izolata si confluenta. Col HE , Ob X 10 Col HE , Ob X 10 Hepatita cronica severa - scor pentru necroinflamatie dupa Ishack 16 puncte Spatii porte mult marite prin fibroza, cu tendinta de septare a parenchimului hepatic in pseudonoduli, tulburari distrofice hepatocitare de tip hidroprotidic si steatozic infiltrat inflamator cronic bogat localizat portal, periportal si intraparechimatos, necroze celulare confluente Hepatita cronica moderata scor pentru necroinflamatie dupa Ishack 12 puncte Spatii porte inegale ca marime, unele moderat marite prin fibroza, infiltrat inflamator cronic, moderat cantitativ, localizat portal si periportal, tulburari distrofice hepatocitare de tip hidroprotidicsi necroze celulare difuze Col van Gieson, Ob x 20 Masurarea concentratiei cuprului hepatic este esentiala pentru stabilirea diagnosticului de boala Wilson in special la pacientii fara modificari oftalmologice sau neurologice. Concentratia normala a cuprului in tesutul hepatic este 15- 55 g/gram tesut hepatic uscat (0,24-0,87 moli/g). La pacientii cu boala Wilson, concentratia cuprului hepatic este crescuta la 250-300 g/gram. Nivelul crescut la cuprului hepatic izolat nu poate stabili diagnosticul de boala Wilson deoarece este prezent si in alte afectiuni hepatice cronice colestatice: ciroza biliara primitiva, colangita sclerozanta primitiva intrahepatica a copilului, hepatita cronica activa, intoxicatiile cu cupru, inhalarea de spray-uri cu cupru. Pronostic. Evolutia naturala a bolii sustine de asemenea ideea ca infectiile cu virusuri hepatitice sunt o problema de sanatate publica. Infectia cu VHB perinatala sau in prima copilarie este frecvent asimptomatica, dar se cronicizeaza in proportie de 90%, respectiv 30%, spre deosebire de infectia la persoanele adulte care se cronicizeaza in 5% dintre cazuri. In cazul infectiei in copilarie, hepatita cronica evolueaza in 10-30 de ani, este moderata sau severa, cu AgHBe prezent si nivel crescut al transaminazelor, in timp ce la pacientii infectati la varsta adulta hepatita cronica evolueaza mai rapid. In zonele cu endemicitate inalta, nou-nascutul este la cel mai inalt risc de infectie, expus de catre mama purtatoare de virus in timpul sau imediat dupa nastere. In zonele cu endemicitate intermediara, copiii au cel mai mare risc de infectie prin 'transmiterea orizontala'.

BIBLIOGRAFIE: BEHRMAN R. E., KLIEGMAN R., JENSON H. B. - NELSON Textbook of Pediatrics, 16th Eds., W. B. Saunders Companz - A Division of Harcourt Brace&Company, Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydnei, Tokyo, 2000: 588-90, 769-71, 1216-8 CZAJA A.J., MANNS M.P. The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view. Am J. Gastroenterol. 1995; 90: 1.206-11 EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ONHEPATITIS B September 2002, Geneva J. Hepatol 38, 2003: 533-540 FISHMAN L. N., JONAS M. M., LAVINE J. E.- Update on viral hepatitis in children, Pediatric Clin. N. Am. 1996; 43 no1: 57-71 GERBER M. A. Morphologic studies of hepatitis C. Monograph from Symposium 'HCV infection: Epidemiology, Diagnosis and Treatment, University of Texas, 1995:13-14 GEZA M. Hepatita virala B: endemia actual si aspectele socio-epidemiologice ale profilaxiei. Laborator Clinic Tehnica Med. 1999; 7-8: 13-8 GOLLAN J.L., GOLLAN T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J. Hepatol. 1998; 28: 28-36 GREGORIO G. V., PORTMAN B., REID F., DONALDSON P. T., DOHERTY D. G., McCARTNEY M., et al Autoimmune hepatitis in childhood: a 20 year experience. Hepatology 1997; 25: 541-7 GRETCH D. R. Diagnostic tests for hepatitis C, Hepatology 1997; 26 (suppl 1): 43S-47S Autori: Dr. Daniela Pacurar Clinica de Pediatrie Spitalul Clinic de Urgenta pentru Copii 'Grigore Alexandrescu' Bucuresti