PLANTELE MEDICINALE - ADJUVANTE ALE CHIMIOTERAPIEI

PLANTELE MEDICINALE - ADJUVANTE ALE CHIMIOTERAPIEI

Studiul efectelor administrarii unor substante chimioterapeutice la om si animale prezinta un interes deosebit la ora actuala, acum cand chimioterapia este utilizata frecvent in tratamentul diferitelor boli cum ar fi: cancerul, bolile autoimune, alergii, etc. Utilizarea citostaticelor in chimioterapia anticanceroasa manifesta de cele mai multe ori efecte toxice secundare provocand dereglarea functionalitatii metabolismului celular al tesuturilor si organelor sanatoase. O mare parte dintre aceste citostatice utilizate in chimioterapie induc de cele mai multe ori stari de imunosupresie pronuntata precum si efecte limfotoxice, caracterizate prin afectarea organelor hemato si limfopoietice (Ardelean A. si colab., 2000; Yoshikuni si col, 1990; Milicevic si col., 1994; Pasca C. si colab., 2000). Dereglarea sistemului imunoformator de catre citostatice este cu atat mai grava cu cat acest sistem menit sa franeze metastazarea precum si distrugerea eventualelor clone maligne ce pot apare la distanta in organism, este in imposibilitate de a-si exercita functiile. De aceea, restabilirea capacitatii de aparare a organismului, este una din problemele majore cu care se confrunta specialistii in timpul si dupa terapia citostatica.

Dintre citostaticele utilizate in practica medicala, ciclofosfamida este una dintre cele mai cunoscute si frecvent utilizata ca agent terapeutic in tratamentul bolilor maligne (chimioterapia antitumorala) dar si ca un agent imunosupresor puternic. Prevenirea complicatiilor survenite in cursul chimioterapiei antitumorale, reprezinta problema majora care limiteaza utilizarea acestui citostatic. Cunoasterea mecanismului de actiune al acestei substante a fost imperios necesara in vederea gasirii posibilitatilor de atenuare a efectelor nocive secundare. Literatura de specialitate ne ofera date semnificative referitoare la efectele secundare induse de administrarea acestui citostatic, subliniind faptul ca acestea constau in modificari biochimice, fiziologice precum si comportamentale la nivelul organismului. Studii biochimice efectuate pe animale de laborator au aratat alterari ale proceselor de biosinteza proteica celulara si dereglarea unor procese enzimatice implicate in aceste procese, precum si in mecanismele de transport celular si transmembranal al metabolitilor si ionilor (Chiricuta, 1979; Ehling si col., 1988; Ferment si col., 1988; Borsa si col., 1992, 1993). De asemenea, studii privind efectele administrarii ciclofosfamidei asupra sistemului endocrin si limfatic au fost mult studiate, iar o serie de cercetari au fost intreprinse si in scopul identificarii unor medicamente (principii) adjuvante, netoxice, homeoterapeutice si cu proprietati imunostimulatoare. Astfel, o serie de extracte polipeptidice de origine animala au fost mult si intens studiate pentru calitatile lor de stimulare a unor functii imunologice, in special o serie de extracte timice. Preparatele straine dar si romanesti cum ar fi: Leucotrofina, Timomodulina, Timolimfotropina, Timozina, Timosterina, au fost experimentate in decursul anilor cu rezultate apreciabile in refacerea sistemului endocrin si limfatic afectat de administrarea citostaticelor sau dupa iradierea totala sau partiala a organismului. Dar, metodele de preparare, extragere si purificare, precum si materia prima extrem de costisitoare au facut ca aceste preparate sa nu fie la indemana specialistilor si clinicienilor pentru a putea fi cercetate si aplicate in c1inicile de specialitate. Imunomodulatoarele de origine bacteriana (ex. adjuvantii Freund) determina o imunostimulare foarte specifica, obtinand o crestere a productiei de anticorpi la un anumit tip de antigen. Utilizarea lor este insa limitata datorita efectelor secundare majore: reactii inflamatorii majore , granuloame cronice, abcese, necroze tisulare ulcerative, iar daca ajung in contact cu ochii determina iritatii oculare grave sau chiar orbire.

In ultimul timp o serie de produse naturale obtinute din plante medicinal traditionale au fost tot mai mult cercetate si investigate din punct de vedere chimic si biologic pentru efectele lor de stimulare a unor functii ale organismului. In acest sens, o categorie aparte de astfel de extracte obtinute din plante medicinale o ocupa cele cu calitati imunomodulatoare, antiinflamatoare si care in medicina traditionala a unor tari reprezinta concepte de baza in tehnicile si metodologiile terapeutice ale unor boli (medicina traditionala indiana, chineza, japoneza, etc.).

Investigatiile privind acesti compusi naturali, ca potentiali factori ai programelor de descoperire de noi medicamente, impune desigur studii ample si complexe, necesita introducerea de noi biotehnici eficiente si de mare precizie in urmarirea unor fenomene intime celulare, in aprecierea activitatii unor enzime, transportul prin membrane, o serie de fenomene legate de receptori, etc.

Cercetarile experimentale efectuate cu extracte vegetale sau principii active izolate din plante au demonstrat ca ele pot influenta raspunsul imunitar pe mai multe cai (Hofmann, 1997):

stimuleaza non-specific sistemul imunitar prin activarea complementului seric si stimularea fagocitozei polimorfonuclearelor neutrofile si a macrofagelor (ex. Echinacea spp. Calendula officinalis, Thuja occidentalis etc.);

stimuleaza specific sistemul imunitar, implicand atat reactiile imunitare celulare cat si cele umorale, raspuns imun care culmineaza cu productia de anticorpi (ex. Astragalus membraceous, Ganoderma lucidum etc.);

influenteaza indirect raspunsul imun prin modulare hormonala (via suprarenale)

Proprietatile imunostimulatoare prezentate mai sus sunt datorate principiilor active aflate in compozitia plantelor. De altfel, efectul 'amfifil', imunostimulator sau imunosupresiv este dependent de concentratia substantei active in solutie, imunostimularea fiind determinata in multe cazuri de concentratii extrem de mici de principiu activ, deseori de domeniul pg, fg, sau ag/ml. (Ciulei, 1993)

Mai mult, in numeroase cazuri, obtinerea unor efecte imunostimulatoare ale extractelor vegetale sau ale principiilor active izolate prin experimentare 'in vitro' , nu au fost confirmate in experimentele efectuate pe animale, in timp ce substante care si-au dovedit efectul in profilaxia sau tratamentul unor maladii provocate la animale, deseori sunt ineficiente in experimentul clinic, boala avand un caracter oarecum artificial, provocat ('de import'), organismul raspunzand altfel decat la o boala spontana, sau nu pot fi aplicate la om, fiind grevate de grave efecte adverse. (Miller, 1998).

Tinand cont de toate aceste implicatii, in stabilirea proprietatilor imunomodulatoare ale unor plante, cercetarile experimentale trebuiesc pornite de la investigarea principiilor bioactive ale speciilor vegetale cercetate. In functie de greutatea moleculara, principiile active imunomodulatoare se grupeaza in doua c1ase principale:

imunomodulatoare cu greutate moleculara mica (alcaloizi, taninuri catehice, derivati fenolici, compusi terpenoidici)

imunomodulatoare cu greutate moleculara mare (lectine si polizaharide)

Alcaloizii sunt considerati cele mai potente principii active cu effect imunomodulator. Deoarece reprezinta o clasa variata si complexa de compusi azotati, sunt greu de definit, reprezentand un grup heterogen.

Acidul aristolochic este un alcaloid izolat din specii de Aristolochia. Administrat in doze de 0 mg de trei ori pe zi, timp de 10 zile, duce la cresterea semnificativa a fagocitozei, al carui maxim se atinge in cea de-a saptea zi de la inceperea tratamentului (Ciulei I. si colab., 1993). In schimb, s-a constatat ca administrarea indelungata determina o severa nefropatie, la pacientii tratati cu Aristolochia fanghi (Pezzuto J.M .. si colab., 1998). Mai mult, testele de mutagenitate efectuate pe

Salmonella typhimurium, raporteaza o mutagenitate directa si accentuata a acidului aristolochic, ceea ce indica o posibila implicare a acestuia in carcinogeneza (Violin C. si colab., 1997), motiv pentru care medicamentele care-l contin au fost scoase din uz.

Emetina si pilocarpina sunt alcaloizi folositi de multa vreme in terapeutica si doar in ultimii ani s-au dovedit a avea calitati imunostimulatoare. Emetina, care este utilizata ca expectorant, se pare ca are un efect mai complex. Sub forma unui derivate de oxidare, format la contactul substantei solubilizate cu oxigenul atmosferic, are efect imunomodulator (imunostimulator sau imunosupresiv) in functie de concentratie. Solutiile foarte diluate au efect imunostimulator, in timp ce la concentratii de peste 10^-3 mg emetina/ml efectul este invers, citotoxic, imunosupresiv. De altfel, efectul 'amfifil', imunostimulator sau imunosupresiv, dependent de concentratia substantei active in solutie, este frecvent observat la imunomodulatoarele de origine vegetala. Imunostimularea este determinata de concentratii extrem de mici de principiu activ, deseori de domeniul pg, fg sau ag/ml.

1 mg 1 1 µ 1ng 1pg 1fg 1ag/ml

1 ag/ml

inhibarea fagocitozei

citotoxicitate stimularea fagocitozei

Fig.1: Interrelatia doza-actiune pentru substantele imunomodulatoare vegetale

(Ciulei, 1994)

Din categoria alcaloizilor, terapeutica utilizeaza o gama destul de larga de compusi imunosupresivi, domeniul major de indicatie fiind boala canceroasa.

Demecolcina, este un izomer al colchicinei, izolata din Colchicum autumnale si utilizata sub denumirea generica de Colcemid ca agent citostatic in tratamentul leucemiei mieloide. Efectul citotoxic si citostatic se bazeaza pe capacitatea sa de a inhiba polimerizarea tubulinei si blocarea diviziunilor celulare. Desi colchicina are efecte similare, cunscuta fiind inca din 1820, nu poate fi aplicata in terapeutica ca antitumoral, deoarece doza terapeutica eficienta este mult prea apropiata de doza toxica (Ciulei I. si colab., 1993).

Vinblastina si vincristina, alcaloizi dimeri izolati din Catharanthus roseus, fac parte din aceeasi categorie a imunosupresivelor, ca de altfel si cei doi alcaloizi din Colchicum, anterior amintiti.

Efectul antitumoral se explica prin proprietatea pe care o au acesti compusi de

a precipita tubulina, inhiband prin aceasta mitoza limfocitelor anormal stimulate pentru diviziune. In acest sens, studii recente efectuate cu derivati marcati ai vinblastinei, demonstreaza ca ei se leaga la partea centrala a secventei primare de β tubulina si pe aceasta cale inhiba polimerizarea (Dhamodharat si colab., 1995; Rai S.si colab., 1996).

De asemenea, alcaloizii mentionati actioneaza si in sensul inhibarii sintezei de ARNt, impiedicand prin aceasta sinteza nucleoproteinelor.

Vinblastina este utilizata in special in tratamentul limfoamelor, boala Hodgkin, carcinom mamar, cervical si de prostata iar vincristina este folosita in terapia leucemiilor acute la copii.

In ultimii ani au fost izolati o serie de alcaloizi avand un spectru mai larg de actiune in cadrul tumorilor maligne. Astfel, tiloforina si tilocrebina izolate Tilophora asthmatica, in dilutii mari au efect imunostimulator. In concentratii mari, tiloforina este citotoxica, iar tilocrebina este activa fata de leucemia limfocitara L1210 (Ciulei I. si colab. ).

Camptotecina este un alcaloid anticanceros izolat din Camptotheca acuminata, activ fata de adenocarcinomul 75S, leucemia L1210 si carcinosarcomul Walker 256. (Ciulei I. si colab., 1993).

Acronicina izolata din Achronychia baueri, este un alcaloid cu cel mai larg spectru antitumoral. Datorita acestor proprietati si faptului ca poate fi administrata pe cale orala si subcutanata, acronicina este produsa astazi prin semisinteza.

Cicleanina, izolata din Stephania glabra si funiferina, izolata initial din Tiliacora funifera, dar mai apoi regasita si in T. acuminata si T. dinkelagei, sunt antileucemice (Ciulei I. si colab., 1993).

Talidasina si talirugozidina, izolate din Thalictrum dasicarpum, T. foliosum si rugosum, pe langa actiunea tuberculostatica poseda si un efect antitumoral fata de carcinosarcomul Walker 256 (Ciulei I. si colab., 1993).

Cel mai activ si cu un spectru larg in ceea ce priveste formele de cancer, s-a dovedit a fi indicin-N-oxidul izolat din Heliotropium indicum. Acest alcaloid este utilizat in tratamentul cancerelor de colon, melanoame, dar prezinta hepatotoxicitate.

Taninurile catehice au efect imunostimulator, dar mai redus in comparatie cu alcaloizii. In schimb, ele pot contribui la manifestarea unei altfel de actiuni de catre alte substante care in lipsa lor nu ajung sa se exprime. Un astfel de exemplu, este Uncaria tomentosa, bogata in taninuri catehice. Maceratul apos brut poseda o pronuntata actiune de stimulare a fagocitozei. Daca se indeparteaza taninurile din acest macerat prin precipitate , in solutie raman alcaloizii, dar activitatea

imunostimulatoare a acestuia se reduce foarte mult. Adaugand acestei solutii o a doua solutie continand 10% catehina, amestecul redevine puternic activ (Ciulei I. si colab.,1993).

Aceasta observatie explica de ce, uneori, extractele vegetale brute dovedesc capacitate imunostimulatoare sau imunosupresiva mult mai mare, decat componentele acestora izolate si purificate.

S-a dovedit experimental ca galatul de epicatehina si galatul de epigalocatehina, taninuri extrase din scoarta speciei de Okubaka aubrevillei, stimuleaza fagocitoza (Ciulei I. si colab., 1993).

Dintre compusii fenolici, gosipolul, existent in radacinile de Gosipium, datorita actiunii sale spermicide, a fost utilizat de catre chinezi ca tratament contraceptiv. Ulterior, gosipolul a dovedit reale calitati de stimulent a secretiei de interferon.

Lignanele sunt foarte raspandite in lumea vegetala ca elemente structurale de sustinere. Ele poseda proprietati antivirale, antitumorale, alergene si cardiovasculare. Astfel eleuterozida E izolata pentru prima data din Eleutherococcus senticosus, regasita apoi in vasc, unde insoteste siringarezinolul, actioneaza, ca si acesta din urma, ca imunostimulator (Ciulei I. si colab., 1993).

Podofilotoxina impreuna cu derivatii sai de semisinteza Teniposide si Etoposide, au proprietati citostatice, fiind utilizate in terapia cancerului. Acestia

blocheaza ciclul celular, actionand fie in intervalul dintre sfarsitul ultimei diviziuni si inceputul replicarii ADN-ului (faza G1), fie in timpul fazei S a replicarii ADN-ului (Goodman A. si colab, 1990). Etoposide-ul se utilizeaza in tratamentul cancerului testicular, carcinoame, limfoame, melanoame, sarcomul Kapossi. Teniposide-ul are aceleasi indicatii, dar se utilizeaza in special in tratamentul limfoamelor (Mutschler E.si colab., 1995).

Austrobailignanele, izolate initial din Austrobaileya scadens, in special austrobilignanul I, este activ fata de leucemia limfocitara P388, carcinomul Eagle, carcinomul naso-faringian KB (Ciulei I. si colab., 1993).

Unii acizi fenolici, cum ar fi acidul 2,3-dihidroxibenzoic, acidul ferulic, au actiune imunostimulatoare (Ciulei I. si colab., 1993).

Acizii lichenici sunt dotati cu anumite proprietati imunomodulatoare. Lichenul Stricta coronata este utilizat in medicina traditionala din Noua Zeelanda in tratamentul leucemiilor, datorita acidului poliporic pe care il contine. Usnea barbata este un lichen utilizat in Europa in profilaxia gripei, datorita acidului usnic care poseda actiune antivirala, imunostimulatoare (Ciulei I. si colab., 1993).

Compusii terpenoidici sunt un grup larg de principii active ce prezinta efecte imunomodulatoare.

Lactonele sescviterpenice cum ar helenalina, tenulina, sunt dotate cu proprietati antiartritice. Helenalina si dehidrohelenalina, izolate din florile de Arnica au proprietati imunostimulatoare. Sescviterpenele din Bidens cernua, au proprietati antimicrobiene (Smirnov V si colab., 1998).

Zexbrevinele A si B izolate din Zexmennia brevifolia pot determina o crestere a titrului de anticorpi circulanti, in cazul in care aceste substante se administreaza unor animale de experienta cu 48 de ore inaintea aplicarii antigenului.

Din categoria terpenoidelor fac parte si asa numitii taxani, dintre care cel mai important este taxolul extras din Taxus brevifolia si care are actiune citotoxica si antitumorala cu spectru larg (Harbone JB si colab, 1993). Similar alcaloizilor dinColchicum ~i Catharantus, taxolul este un inhibitor mitotic, dar spre deosebire de acestia, care inhiba polimerizarea tubulinei, taxolul impiedica depolimerizarea microtubulilor, blocand astfel mitoza.

Produse de sinteza Paclitaxel si Docetaxel (pe baza de taxol), sunt administrate intravenos, provocand reactii alergice locale destul de grave, de aceea inainte de tratament se administreaza antihistaminice. Paclitaxel-ul este administrat in cancerul ovarian, carcinoame mamare aflate in stadiu avansat. Docetaxel-ul se administreaza in carcinoame uterine, pulmonare, ovariene, melanoame, limfoame non-Hodgkin (Tyler VE si colab., 1988).

Triterpenele sunt un grup mai larg de terpenoide, dintre care multe poseda proprietati imunostimulatoare.

Triterpene tetraciclice de tip panaxadiol si panaxatriol, izolate din Panax ginseng (ginseng oriental) au actiune imunostimulatoare, actionand direct asupra maduvei osoase (Schreiner J si colab., 1994; Gao BY ~i colab., 1992). Principiile active mentionate impreuna cu alte saponine s-au gasit in radacinile de Panax notaginseng, care poseda proprietati imunostimulatoare, stimuland diferentierea celulelor stem din maduva hematopoietica si formarea granulocitelor (Zhon LG si colab., 1991).

Din rizomii denumiti in limba japoneza ninjin (Panax japonicus) s-a izolat β

1.4- D galactan liniar denumit tochibaban A, precum si galacto-arabino-glucoglacturonan

(tochibaban B) cu actiune identica.

Din categoria triterpenelor tetraciclice, cu structura mai deosebita, mai fac parte si quasinoidele. Astfel, ailantinol B si C, ailantona, izolate din Ailanthus altissima, sunt inhibitori ai virusului Epstein - Barr (Kubota K si colab, 1997).

Quasinoidele izolate din radacinile de Ailanthus excelsa, ailantiona, glaucarubinona, au activitate antitumorala si citotoxica (Ogura M si colab., 1997).

Triterpenele pentaciclice, cum ar fi asiaticozida izolata din Centella asiatica, poseda proprietati imunostimulatoare. Fitosterolii (sitosterolul, stigmasterolul, campesterolul, β sitosterolul, ergosterolul) au efecte antiinflamatoare, cicatrizante, imunomodulatoare (Tyler VE si colab. 1988).

O serie de chinone notriterpenice pentaciclice, cum ar fi celastrolul pristimierina, izolate din specii de Celastraceae, au dovedit actiune antitumorala. In special, izoiguesterina din radacinile de Salcia madagascarensis, este antileucemica 'in vivo' (Ciulei I. si colab., 1993).

Lectinele sunt glicoproteine care sunt cunoscute pentru abilitatea lor de a aglutina eritrocitele 'in vitro'. Lectinele poseda insa si activitati imunostimulatoare si antitumorale. Astfel, complexul lectinic UDA (Urtica dioica aglutinina), format din 6 izolectine, este capabil de a stimula proliferarea limfocitelor (Ciulei I. si colab., 1993).

De asemenea, lectinele de pe suprafata celulelor tumorale ar putea fi tinta unor anticorpi anti-lectinici si pe aceasta cale ar putea fi supresata cresterea celulelor umorale 'in vitro'. De exemplu, WGA (lectina izolata din germenii de grau) induce citotoxicitate-macrofag dependenta impotriva celulelor canceroase umane T-24 (Ogawara M. si colab., 1985). De asemenea, s-a demonstrat experimental ca WGA poate stimula activitatea macrofagelor alveolare, importante in mecanismul

antitumoral (Ogawara M. si colab., 1987). Alte cercetari demonstreaza ca exista 6 linii celulare tumorale umane dependente fiecare in parte de un situs receptor de pe suprafata WGA. Studiile efectuate 'in vivo' au demonstrat ca WGA exercita un efect inhibitor asupra cresterii tumorale bovine (Pusztai A si colab., 1991).

Cel de-al doilea grup de substante macromoleculare sunt poliholozidele imunomodulatoare, care fac parte la randul lor din marea categorie a polizaharidelor vegetale. Poliholozidele, care sunt practic monomeri glucidici simpli si acizi uronici, au fost identificate in orez si grau, ovaz si trestie de zahar, dar si in stevie si drojdia de bere. Identificarea unor astfel de substante in produse vegetale atat de cunoscute, cum ar fi musetelul, nalba sau galbenelele, a incurajat gasirea unor

principii active similare in alte specii vegetale.

Astazi se cunosc o serie intreaga de poliholozide izolate din ciuperci sau licheni, unele dintre ele fiind folosite in tratamentul cancerului (vezi tab.1)