VASODILATATOARE CEREBRALE SI ACTIVATORI METABOLICI

VASODILATATOARE CEREBRALE SI ACTIVATORI METABOLICI

Vasodilatatoarele cerebrale si activatorii metabolici sunt utilizate in practica clinica de peste 30 ani pentru tratamentul tulburarilor cerebrovasculare. Cele peste 30 de medicamente din aceasta categorie disponibile sunt impartite in 2 grupe majore:

1. vasodilatatoare cerebrale
2. activatori ai metabolismului cerebral

Aceste medicamente sunt utilizate in principal in tratamentul cronic al accidentelor vasculare cerebrale, iar eficienta lor este evaluata pe baza imbunatatirilor simptomelor subiective reziduale si disfunctiilor neuropsihologice.

Sechelele psihologice ale accidentelor vasculare cerebrale (cel mai des intalnite) sunt depresia, hipobulia, dezorientarea, delir nocturn, halucinatiile,iluziile.

Activatorii metabolici cerebrali sunt eficienti in ameliorarea acestor simptome pentru 60% din pacienti ; de asemenea amelioreaza cefaleea, ameteala, oboseala. Imbunatatirea tulburarilor intelectuale (memoria, discalculia) si a simptomelor neurologice (pareza) se obtin cu aceasta categorie de medicamente in numai 30% din cazuri. Activatoriii metabolismului cerebral au fost clasificati in 3 categorii (stimulatori, supresori si modulatori), functie de eficacitatea clinica :

stimulatorii sunt utilizati in cazul pacientilor cu simptome negative ca depresia, hipobulia, spontaneitate redusa

supresorii sunt indicati in special pentru pacientii cu simptome positive ca anxietate, agitatie, delir nocturn, excitatie

modulatorii sunt utilizati pentru pacientii cu simptome din ambele categorii

Vasodilatatoare cerebrale - actiune de dilatare a vaselor cerebrale si crestere a fluxului sangvin cerebral ; cand sunt utilizate in terapia sechelelor accidentelor vasculare cerebrale sunt mai eficiente pe simptomele subiective cum ar fi cefaleea, ameteala, la aproximativ 70% din pacienti. Vasodilatatoarele cerebrale s-au dovedit a fi superioare in ameliorarea acestor simptome versus activatorii metabolici cerebrali. In 30-40% din cazuri sunt eficiente si pe simptome psihiatrice cum ar fi hipobulia si depresia. De vreme ce vasodilatatoarele cerebrale au multiple actiuni farmacologice, ele trebuie selectate in concordanta cu afectiunile pacientilor:

cazuri asociate cu hipertensiune - nicardipina si nivaldipina, dezvoltate ca blocante ale canalelor de calciu cu actiune antihipertensiva, sunt singurele din aceasta categorie care sunt eficiente si ca vasodilatatoare cerebrale. Au selectivitate crescuta cerebrovasculara si deci nu reduc fluxul sangvin cerebral, ba dimpotriva cresc fluxul cerebral si simultan scad tensiunea arteriala sistemica.

Cazuri asociate cu tulburari de echilibru - agenti care cresc selectiv fluxul sangvin vertebro-bazilar sau al urechii interne

Cazuri asociate cu boala ischemica cardiaca - agenti cu actiune vasodilatatoare coronara. Trapidil are, pe langa efectul antianginos si efect antiagregant plachetar si de imbunatatire a metabolismului lipidic

Cazuri ce necesita imbunatatiri ale reologiei sangvine - pentoxifilina creste deformabilitatea hematiilor si scade fibrinogenul ; scade vascozitatea sangvina, imbunatateste disocierea oxigenului, microcirculatia si creste aportul de oxigen la nivel cerebral. In plus, normalizeaza agregarea hematiilor.

Cazuri care necesita imbunatatirea metabolismului cerebral - activatorii metabolismului cerebral sunt mai eficienti in ameliorarea simptomelor psihiatrice, iar vasodilatatoarele cerebrale sunt mai eficiente in amelioarea simptomelor subiective. Agentii care poseda ambele proprietati sunt eficienti pe simptomele psihiatrice ca hipobulia si tulburarile emotionale (afective) si, in plus amelioreaza si simptomele subiective. Derivatii de vincamina au efect vasodilatator cerebrovascular intarziat ca blocant al canalelor de calciu si accelereaza sinteza noradrenalinei si serotoninei. Vinpocetina creste GMP ciclic, dilata musculatura neteda vasculara si creste selectiv fluxul sangvin cerebral cu activarea metabolismului cerebral ca functie aditionala. Nicergolina blocheaza selectiv receptorii alfa si creste fluxul sangvin cerebral ; de asemenea, imbunatateste neurotransmisia colinergica si dopaminergica.

Cazuri care necesita preventia recurentei infarctului cerebral - agenti care normalizeaza functiile plachetare si previn recurenta atacurilor ischemice tranzitorii si a infarctului cerebral.

NICERGOLINA

Nicergolina este un derivat de ergot utilizat in peste 50 tari de mai bine de 30 ani pentru tratamentul tulburarilor cognitive, afective si comportamentale determinate de varsta.

Declinul progresiv, biochimic si functional, al sistemului colinergic reprezinta o caracteristica a imbatranirii cerebrale. Multe din bolile degenerative corelate cu varsta, inclusiv dementa, sunt caracterizate prin afectarea severa a sistemului colinergic, ceea ce conduce la deficite cognitive si de memorie. In ultima vreme, diverse teorii sustin ca modificarile determinate de inaintarea in varsta nu depind numai de sistemul colinergic, ceea ce face ca acesta sa nu fie unica tinta in terapia acestor afectiuni. Nicergolina are efecte benefice asupra performantei cognitive, in principal asupra atentiei, concentratiei, performantei psihomotorii, timpilor de reactie, ca si asupra parametrilor neurofiziologici considerati ca indicatori ai functiei cerebrale. Doua studii clinice randomizate, desfasurate pe perioade de 12 luni, au aratat o imbunatatire semnificativa a cognitiei sau un declin mai redus decat placebo, sub tratament cu nicergolina. Aceste rezultate au fost posibile datorita efectelor terapiei cu nicergolina, demonstrate in studii pe animale: nicergolina creste metabolismul cerebral, fluxul sangvin regional cerebral si perfuzia cu oxigen a tesuturilor ischemice. Administrarea cronica a nicergolinei imbunatateste turn-over-ul monoaminelor si functia colinergica prin recuperarea deficitului acetilcolinic.

Initial investigatiile farmacologice au fost concentrate asupra efectelor sale vasodilatatoare; acum este bine stabilit ca efectele farmacologice primare ale nicergolinei asupra sistemului nervos central nu sunt corelate cu blocajul adrenoreceptorilor alfa ci cu alte mecanisme. Studii preclinice extensive au demonstrat de fapt alte efecte farmacologice pentru nicergolina, multe dintre acestea fiind probabil implicate in eficienta terapeutica a acesteia in bolile neurodegenerative.

In urma studiilor experimentale s-a demonstrat ca tratamentul cu nicergolina creste metabolismul cerebral, fluxul sangvin regional cerebral si perfuzia cu oxigen in tesutul cerebral post-ischemic si post-hipoxic. Declinul cognitiv asociat cu varsta inaintata nu mai este considerat ca fiind corelat cu un singur neurotransmitator (se credea ca este asociat cu acetilcolina). A fost demonstrat ca tratamentul pe termen lung cu nicergolina amelioreaza declinul cognitiv asociat cu inaintarea in varsta si degenerarea neuronilor colinergici din cortexul frontal prin acoperirea deficitului de acetilcolina si stimularea eliberarii acesteia, cresterea activitatii colinergice si a densitatii receptorilor muscarinici in zonele inervate colinergic.

Nicergolina protejeaza impotriva leziunilor cerebrale anoxice, creste utilizarea oxigenului si nivelurile cerebrale de ATP, imbunatateste metabolismul energetic cerebral, creste captarea si utilizarea glucozei, sinteza proteinelor si acizilor nucleici si inhiba formarea peroxizilor lipidici. Actionand asupra radicalilor liberi, creste productia de oxid de azot - gaz cu efect puternic vasodilatator, care joaca un rol crucial in modularea perfuziei sangvine cerebrale; aceasta actiune protejeaza impotriva degenerarii neuronilor colinergici si, de asemenea, protejeaza miocardul si cortexul de efectele leziunilor ischemice si de reperfuzie. Reglarea apararii celulare impotriva stresului oxidativ poate constitui astfel o parte din efectul neuroprotectiv al nicergolinei impotriva degenerarii neuronilor colinergici.

A fost sugerat ca nicergolina este un antioxidant care nu numai ca inhiba peroxidarea lipidelor ci si generarea de radicali liberi de catre neutrofilele stimulate. Este probabil ca activitatea antioxidanta mediaza, intr-o maniera dependenta de concentratie, proprietatea de neuroprotectie a nicergolinei. Intr-un studiu efectuat pe un preparat de celule hipotalamice expuse la agenti care au determinat reducerea nivelelor de glutation si, implicit, au condus la moartea celulara prin stres oxidativ, s-a constatat ca, pre- si/sau co-expunerea la nicergolina a prevenit in mod semnificativ moartea celulara. Interesant a fost ca, desi acest efect era foarte asemanator cu cel al altor agenti antioxidanti (cum ar fi vitamina E), activitatea antidegenerativa a acestor agenti nu a fost cumulativa, ceea ce sugereaza ca exista numai anumite mecanisme intracelulare comune responsabile de efectele protective.

Aceste proprietati ale nicergolinei pot fi benefice in anumite situatii patologice, inclusiv tulburari cerebrovasculare si neurodegenerative in care stresul oxidativ poate avea un rol in etiologie.

Se stie ca nicergolina are caracteristici lipofilice care pot constitui un avantaj, facilitand patrunderea acesteia in membrana celulara. Studiile au aratat ca, atit nicergolina cat si cei doi metaboliti principali, interactioneaza cu diferiti receptori monoaminergici, iar efectele lor asupra turover-ului monoaminelor au fost studiate comparativ, demonstrandu-se ca nicergolina actioneaza asupra turn-over-ului catecolaminelor si metabolitul sau are aceleasi efecte asupra dopaminei. Acest studiu a demonstrat ca metabolitii nicergolinei au activitate antioxidanta atat la nivel cerebral cat si in structuri extracerebrale (ficat)

Datorita faptului ca aceste efecte au fost mai putin detectabile in studiile pe animale de varsta medie, s-a ajuns la concluzia ca nicergolina are eficacitate preferentiala (sau crescuta) in conditii de tulburari functionale, cand rezerva functionala este minima.

In alte studii a fost evaluata eficienta si toleranta nicergolinei in tulburarile de echilibru de origine centrala la pacienti adulti si varstnici. A fost demonstrat ca terapia cu nicergolina a simptomelor clinice corelate cu vertijul de origine centrala a fost eficienta si bine tolerata si a imbunatatit calitatea vietii pacientilor cu ameteli si tulburari de echilibru. Intr-un studiu pe 89 pacienti cu varsta medie 67 ani, s-a constatat o reducere semnificativa a scorului DARS^* in grupul cu nicergolina versus placebo dupa prima luna de tratament; diferenta a crescut, intre cele 2 grupe, pana la sfarsitul studiului (3 luni). Procentajul reducerii scorului la incheierea studiului a fost de 52% pentru nicergolina versus 27% placebo; analiza a aratat o proportie mai mare de pacienti cu nicergolina care au inregistrat o imbunatatire mai mare de 50% si o proportie mai mica de pacienti, din acelasi grup, cu o imbunatatire mai mica de 30%, comparativ cu placebo. In modelele animale cu leziuni labirintice, nicergolina s-a dovedit in mod special eficienta in compensarea vestibulara.

* eficienta a fost evaluata pe baza scorului VDDDS- Vertigo Dizziness Diferential Diagnosis Score (aceasta scala insumeaza procedurile clinice si instrumentale de diagnostic si realizeaza un punctaj al caracteristicilor clinice asociate cu vertijul periferic sau central; valorile mari indica originea periferica a vertijului), DARS- Dizziness Assesment Rating Scale, DHI- Dizziness Handicap Inventory si posturografiei statice.

Nicergolina LPH^® 5 mg, 10 mg, 30 mg

Forma farmaceutica: comprimate filmate

Aspect: forma rotunda, biconvexe, lucioase, de culoare galbena/ caramiziu deschis/ brun-roscat (de la concentratia cea mai mica la cea mai mare)

Indicatii terapeutice- adjuvant in:

tratamentul simptomatic al deficitului patologic cognitiv si neurosenzitiv cronic al pacientilor in varsta

tratamentul claudicatiei intermitente din arteriopatia cronica obliteranta stadiul 2

tulburarilor circulatiei retiniene si cohleo-vestibulare

Doze si mod de administrare: initial 30-60 mg x 2-3 prize/zi, apoi 15-30 mg/zi administrate in una sau mai multe prize.

Proprietati farmacologice:

Nicergolina administrata oral se absoarbe repede. Este transformata metabolic, in mare masura, la prima trecere prin ficat. Metabolitii principali sunt 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) si 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL). Produsii de metabolizare se elimina glucuronoconjugati prin urina.

Nicergolina se caracterizeaza printr-o mare variabilitate inter-individuala datorita 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) care se transforma in 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL) prin intermediul CYP2D6, care prezinta polimorfism genetic

Studiu de bioechivalenta

evaluarea echivalentei terapeutice a produselor Nicergolina LPH^® 5 mg, 10 mg, 30 mg - comprimate filmate, fabricate de S.C. LaborMed Pharma S.A., prin evaluarea bioechivalentei fata de produsul inovator Sermion^® 10 mg - drajeuri a 10 mg nicergolina, DAPP Pfizer, producator Pharmacia&UpJohn utilizat ca produs de referinta (la cererea ANM s-a utilizat ca referinta concentratia de 10 mg)

Protocol - studiu clinic de tip uni-centric, deschis, uni-doza, randomizat, incrucisat, in conditii de repaus alimentar, cu patru perioade, patru tratamente, patru secvente si un interval intre perioade de 7 zile.

Subiecti: lot de 28 voluntari sanatosi, de ambele sexe

Recoltare: Numarul de recoltari per perioada (48 ore): 15.

Deoarece nicergolina se metabolizeaza rapid si complet dupa administrare, in plasma nu raman valori detectabile, motiv pentru care se masoara numai concentratiile celor 2 metaboliti

Concluzii:

Produsele medicamentoase Nicergolina LPH^® 5 mg, Nicergolina LPH^® 10 mg si Nicergolina LPH^® 30 mg - comprimate filmate, fabricate de S.C. LaborMed Pharma S.A. sunt bioechivalente cu produsul Sermion^® 10 mg - drajeuri, Pfizer/ Pharmacia&UpJohn

Din punct de vedere al reglementarilor internationale si nationale in vigoare, produsele medicamentoase sunt interschimbabile in terapie.

Monitorizarea evenimentelor adverse in cadrul studiului clinic de bioechivalenta nu a pus in evidenta diferente intre cele trei produse testate si produsul de referinta, in ceea ce priveste siguranta.

Bibliografie:

1. rezumatul caracteristicilor produsului
2. rezumatul studiului de bioechivalenta
3. How to use cerebral vasodilators and metabolic activators - Kazuo Isozumi and Yoshio Izumi; Tokai J Exp Clin Med, vol.23, no.4, pp.187-192, 1998
4. Nicergoline in balance alterations in adult and elderly patients - Clin Drug Invest 22(11):731-740, 2002
5. Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline - Neuroscience, vol.109, no.3, pp.487-497, 2002
6. Antioxidant properties of MDL and MMDL, two nicergoline metabolites, during chronic administration of haloperidol - European Journal of Pharmacology 453 (2002) 69-73
7. Neuroprotective effects of nicergoline in immortalized neurons - European Journal of Pharmacology 368(1999) 285-290
8. Antioxidant properties of nicergoline; inhibition of brain autooxidation and superoxide production of neutrophils in rats- Neuroscience Letters 248(1998) 68-72