MEDIATORI CHIMICI EXCITATORI SI INHIBITORI. NEUROMODULATORI

Mediatori chimici excitatori si inhibitori. Neuromodulatori

Am aratat deja rolul mediatorilor chimici in producerea PPSE si PPSI. Anumiti mesageri chimici eliberati de neuroni produc in acestia reactii care nu pot fi incadrate simplu ca PPSE sau PPSI. Termenul de "modulare" se foloseste pentru a desemna aceste efecte complexe, iar substantele care le produc sunt denumite neuromodulatori. Distinctia clara dintre mediatorii chimici si neuromodulatori este foarte greu de facut, deoarece anumiti neuromodulatori sunt sintetizati de neuronul presinaptic si eliberati impreuna cu mediatorii chimici. Deseori, neuromodulatorii modifica reactia celulei postsinaptice la mediatorul chimic specific, amplificand sau diminuand activitatea sinapsei.

In timp ce mediatorii chimici actioneaza asupra canalelor ionice, neuro-modulatorii produc in neuron modificari biochimice, prin intermediul unui sistem al celui de-al doilea mesager. Atat mediatorii chimici cat si neuromodulatorii au ca efect final modificari de potential membranar, dar modificarile produse de mediatorii chimici sunt mai rapide si mai directe. Astfel, reactia neuronului la mediatorul chimic apare in cateva secunde, pe cand neuromodulatorii sunt asociati cu activitati ca invatarea, starile motivationale sau cu activitati senzoriale sau motorii, a caror durata se masoara in minute, ore sau chiar zile. Ca si mediatorii chimici, neuromodulatorii pot activa atat receptorii presinaptici, cat si pe cei postsinaptici. In componenta pre-sinaptica, neuromodulatorii pot altera sinteza, eliberarea, recuperarea sau metaboli-zarea mediatorilor chimici.

In sistemul nervos actioneaza o mare varietate de mediatori chimici si de neuromodulatori. Mai mult, o substanta poate actiona ca mediator chimic intr-o regiune a creierului si ca neuromodulator in alta regiune. Tabelul nr. 9.2. prezinta cateva substante chimice care indeplinesc functia de mediator chimic si/sau de neuromodulator. Vom vedea mai tarziu ca unele dintre ele activeaza si ca hormoni.

Acetilcolina (ACh) este sintetizata din colina si acetil coenzima A in citoplasma butonilor terminali si este depozitata in vezicule sinaptice (fig. nr. 9.15.). Dupa eliberarea ACh in fanta sinaptica si activarea receptorilor postsinaptici prin formarea complexului [ACh-R], mediatorul chimic este eliberat de pe receptori si acestia se inactiveaza. Acetilcolinesteraza, o enzima localizata pe membranele pre- si postsinaptica, degradeaza rapid ACh, eliberand colina, care este recuperata prin endocitoza in butonul terminal si reutilizata pentru sinteza Ach. ACh este un mediator foarte important pentru caile eferente ale sistemului nervos periferic si este, de asemenea, prezent in SNC. Corpurile celulare ale neuronilor colinergici sunt localizate

Fig. nr. 9.15. - Transmiterea sinaptica colinergica. Cand in membrana presinaptica ajunge un PA, ACh este eliberata in fanta sinaptica si se leaga de receptorii membranei postsinaptice, fie nicotinici (N), fie muscarinici (M). ACh este apoi hidrolizata, in fanta sinaptica. de enzima acetilcolinesteraza (AChE), cu producerea de colina si acetat. Colina este recuperata in componenta presinaptica pentru a fi reutilizata in sinteza Ach

Cand neuronii colinergici din creier nu mai functioneaza normal, se instaleaza boala lui Alzheimer, o degenerare nervoasa care este legata de varsta si afecteaza 10-15 % din populatia trecuta de 60 de ani. Aceasta boala este asociata cu o diminuare a eliberarii de ACh in anumite zone ale creierului si o pierdere a functiei neuronilor postsinaptici care in mod normal raspund la ACh. Consecintele sunt: incetinire mentala, dificultati in perceptie si vorbire, confuzie, pierderea memoriei. Nu se cunosc cauzele exacte care determina scaderea eliberarii de Ach si care duc la aparitia acestei boli.

Aminele biogene sunt de tipul R-NH₂. Cele mai comune amine biogene sunt dopamina, noradrenalina, serotonina si histamina. Adrenalina, o alta amina biogena, nu este un mediator chimic foarte raspandit. Ea isi indeplineste functiile mai curand ca hormon al medulosuprarenalei.

Tabelul nr. 9.2. Clase de mediatori chimici si de neurotransmitatori

Dopamina (DA), noradrenalina (NA) si adrenalina (A) contin un inel catecolic (un ciclu de 6 atomi de C cu doua grupari -OH adiacente) si o grupare aminica, de aceea mai sunt denumite catecolamine. Acestea se sintetizeaza din aminoacidul tirozina, prin calea metabolica prezentata in fig. nr. 9.16. In functie de enzimele prezente in butonul terminal al axonului, mediatorul chimic sintetizat va fi una din cele trei catecolamine. Eliberarea mediatorului din componenta presinaptica este controlata de receptorii presinaptici (autoreceptori).

Dupa activarea receptorilor de pe membrana postsinaptica, concentratia catecolaminei din fanta sinaptica scade, mai ales datorita faptului ca mediatorul este transportat activ inapoi in componenta presinaptica. Catecolaminele sunt, de asemenea, degradate de monoaminoxidazele (MAO) si catecol-o-metiltranssferazele (COMT) ce se gasesc atat in lichidul extracelular, cat si in butonul terminal.

Noradrenalina (NA) pe langa rolul sau in mediatia sinaptica din SNVS, functioneaza ca neurotransmitator si in SNC. Aici neuronii adrenergici sunt putini la numar, dar axonii lor au ramificatii bogate ce se indreapta spre aproape toate zonele medulare si ale encefalului. Activitatile catecolaminelor sunt mai extinse decat o sugereaza numarul mic de neuroni care le produc, datorita efectului lor neuro-modulator asupra neuronilor postsinaptici. Intarzierea sinaptica este mai mare la sinapsele catecolaminergice, comparativ cu cele colinergice (receptorii postsinaptici pentru catecolamine sunt activati printr-un mecanism al celui de-al doilea mesager, care include AMPc, GMPc sau fosfatidil inozitolul); astfel, catecolaminele pot influenta reactia neuronilor postsinaptici la alti mediatori chimici care actioneaza mai rapid. Catecolaminele sunt implicate in controlul miscarii (mai ales DA), starilor afective, atentiei si al raspunsurilor endocrine, cardiovasculare etc.

Fig. nr. 9.16. A - In neuronii care au ca mediator chimic dopamina. DOPA este decarboxilat pentru a produce DA. Fuzionarea veziculelor ce contin DA cu membrana postsinaptica duce la eliberarea DA in fanta sinaptica si legarea DA de receptorii dopaminici (D₁ si D₂) de pe membrana postsinaptica. Efectul de ncurotransmitator al DA inceteaza cand aceasta este transportata inapoi in butonul terminal, printr-un proces de transport activ cu afinitate mare. B - In neuronii care au ca mediator chimic NA, DA este inclusa in vezicule sinaptice si convertita in NA de enzima dopamin--hidroxilaza (DH). Dupa eliberarea in fanta sinaptica. NA se poate lega de receptorii adrenergici postsinaptici a sau de receptorii adrenergici presinaptici ₂. Recuperarea NA in componenta presinaptica (recuperare 1) incheie activitatea ei de transmitere sinaptica. In butonul terminal, NA este reimpachetata in vezicule sau dezaminata de MAO mitocondriala. NA poate fi transportata si in componenta postsinaptica, printr-un mecanism de transport activ cu afinitate scazuta (recuperare 2), unde este dezaminata de MAO si O-metilala de catecol-O-metiltransferaza (COMT).

Serotonina (5-hidroxitriplamina, 5-HT) este sintetizata din triptofan, un amino-acid esential, si este metabolizata de MAO. Lucreaza mai ales ca neuromodulator si este produsa in special de neuroni din trunchiul cerebral, care-si trimit axonii spre numeroase alte arii ale SNC. 5-HT are efect excitator asupra cailor motoare si efect inhibitor asupra cailor senzitive. Activitatea neuronilor serotoninergici este minima sau absenta in somn si maxima in starile de veghe, alerta, cand creste reactivitatea motoare si impiedica sistemele senzoriale sa inregistreze stimuli care pot distrage atentia.

5-HT joaca un rol important pe caile nervoase ce controleaza afectivitatea; unele substante chimic inrudite cu serotonina, de exemplu psilocibina, un agent halu-cinogen ce se gaseste in anumite ciuperci, are puternice efecte psihice. Mai mult, LSD, cel mai puternic drog halucinogen cunoscut, inhiba neuronii serotoninergici. Caile serotoninergice sunt implicate in reglarea aportului glucidic, in eliberarea de hormoni (liberine) de catre hipotalamus si se crede ca au un rol in alcoolism si in alte dereglari obsesiv-compulsive. Este prezent si in multe celule de alte tipuri decat celula nervoasa, de exemplu in trombocite, in celulele specializate ale mucoasei digestive. De fapt sistemul nervos contine doar 1-2 % din intreaga cantitate de serotonina din organism.

Aminoacizi mediatori chimici. Pe langa faptul ca unii mediatori chimici se sintetizeaza pornind de la aminoacizi, sunt si aminoacizi care actioneaza ca atare pe post de mediatori chimici. Ei constituie cea mai abundenta grupa de neurotransmitatori in SNC. Aspartatul si glutamatul sunt cei mai importanti mediatori excitatori in SNC, iar GABA, care nu este el insusi un aminoacid, dar se sintetizeaza din acidul glutamic si este clasificat in grupa mediatorilor chimici aminoacizi, este cel mai important inhibitor, atat de raspandit incat se crede ca majoritatea neuronilor din SNC au receptori postsinaptici pentru GABA.

Neuropeptidele se compun din doi sau mai multi aminoacizi legati prin legaturi peptidice. Au fost descoperite peste 50 de neuropeptide sintetizate in sistemul nervos, dar pentru majoritatea lor rolul fiziologic inca nu se cunoaste. Se pare ca evolutia a selectat in general aceiasi mesageri chimici pe care-i foloseste in indeplinirea de functii foarte diferite, astfel, multe dintre aceste neuropeptide au fost identificate mai intai in alte tesuturi, unde indeplinesc functii de hormoni, agenti paracrini sau interleukine, depinzand de locul de producere si de tesutul-tinta. Multe dintre neuropeptide asigura o retea informationala intre sistemele nervos, endocrin si imunitar.

Neuropeptidele se sintetizeaza in mod diferit de ceilalti mediatori chimici. Daca acestia din urma se sintetizeaza in butonul terminal pe cai metabolice scurte si care solicita participarea unui numar mic de enzime, neuropeptidele sunt derivate din molecule precursoare mari, numite prehormoni sau proprehormoni, care ele insele nu au activitate biologica. Sinteza acestor precursori este controlata de ARNm, care exista numai in corpul celular si baza dendritelor, la o distanta considerabila de butonul terminal al axonului, unde neuropeptidele sunt eliberate.

In corpul celular, prehormonul este impachetat in vezicule, care apoi ajung prin transport axonal la butonii terminali, unde moleculele continute in aceste vezicule sunt clivate (rupte in bucati mai mici) de peptidaze specifice. Aceasta se intampla deoarece prehormonii si proprehormonii sunt de fapt polipeptide, formate din mai multe copii ale aceluiasi peptid, din peptide inrudite sau din peptide total diferite legate intre ele. In multe cazuri, neuropeptidele sunt cosecretate impreuna cu alte tipuri de transmitatori.

Unele neuropeptide, ca endorfinele, dinorfinele si encefalinele, se bucura de mult interes din partea cercetatorilor inca de la descoperirea lor, deoarece receptorii pentru ele sunt locul de actiune al unor droguri opioide, ca morfina si codeina. Pana in prezent nici una din functiile encefalinelor nu a fost concret demonstrata, dar exista unele dovezi ca ar avea rol in reglarea durerii, in comportamentul alimentar, in reglarea centrala a functiei aparatului cardiovascular si in dezvoltarea celulara. Exista cel putin trei tipuri de receptori care reactioneaza la encefaline si ei au localizari discrete in SNC, in zone legate de integrarea informatiilor dureroase si emotionale

Substanta P, un alt neuropeptid, functioneaza ca mediator chimic pentru neuronii aferenti care transmit informatii senzoriale la SNC si se pare ca este implicat in transmiterea stimulilor nociceptivi.

Familii de receptori ai mediatorilor chimici. Mediatorul este primul mesager chimic dintr-o serie de evenimente care au ca rezultat modificarea activitatii canalelor ionice ale membranei postsinaptice si prin urmare modificari de potential membranar.

Receptorii sensibili la mediatori chimici sunt cuprinsi in doua grupe, pe baza mecanismului lor de actiune. In prima categorie se inscriu receptorii care constituie parte componenta a canalelor ligand-dependente. Din a doua categorie fac parte receptorii cuplati cu canale ionice prin intermediul altor molecule. Marea varietate a moleculelor receptoare din sistemul nervos uman poate fi incadrata in cateva "familii", pe baza similaritatilor din secventa lor de aminoacizi.

(1) Familia in care elementul receptor si canalul ionic sunt parti ale aceleiasi molecule include receptorii nicotinici pentru ACh, unul dintre receptorii pentru GABA (GABA_A), precum si receptorii pentru glicina. Canalul care este deschis de GABA sau de glicina permite trecerea Cl^-, in timp ce receptorul nicotinic pentru ACh permite intrarea in neuronul postsinaptic a cationilor, in primul rand a Na⁺.

Fiecare receptor nicotinic prezinta un situs pentru legarea ACh care se proiecteaza la exteriorul membranei postsinaptice si care controleaza o proteina transmembranara. Deschiderea canalului presupune pivotarea celor 5 subunitati proteice (, d si doua ), determinata de legarea ACh la receptor. Cand molecula de ACh se leaga de cele 2 subunitati , apare o modificare conformationala a receptorului, care duce la cresterea conductantei canalului pentru Na⁺ si respectiv K⁺ si la depolarizarea membranei postsinaptice. Aceasta se datoreste puternicului influx de Na⁺ in sensul gradientului electrochimic si unui mult mai slab eflux de K⁺, in sensul gradientului chimic si impotriva gradientului electric. Rezultatul este o deplasare neta a sarcinilor pozitive spre interiorul celulei.

(2) A doua familie de receptori modifica permeabilitatea membranei postsinaptice prin cuplarea cu o proteina G. Din aceasta categorie fac parte receptorii muscarinici pentru ACh, receptorii pentru NA si A, 5-HT si neuropeptidele. Cuplarea cu o proteina G din structura membranei poate activa o varietate de mecanisme secundare, a caror specificitate depinde de diferente mici in structura proteinei. Actiunea proteinei G asupra canalului se poate traduce prin miscarea ei spre interiorul membranei, ca in raspunsul tesutului cardiac la Ach sau mecanismul poate include mai multe trepte intracelulare, care implica AMPc sau fosfatidil inozitol difosfatul.

Receptorii muscarinici pentru ACh sunt foarte diferiti de cei nicotinici. Au fost identificate 5 tipuri de receptori muscarinici, mai raspanditi fiind M₁ si M₂. Activarea receptorilor M₁ duce la scaderea conductantei pentru K⁺ via fosfolipaza C, iar activarea receptorilor M₂ produce o crestere a conductantei pentru K⁺ via inhibarea adenilatciclazei. In consecinta, legarea ACh la receptorul M₁ depolarizeaza membrana, in timp ce legarea mediatorului la M₂ hiperpolarizeaza membrana postsinaptica.

Catecolaminele se deosebesc substantial de ceilalti mediatori prin modul de legare la receptori. Pentru DA, au fost descrise 5 tipuri de receptori, dintre care 2 au fost mai complet studiate. Receptorii D₁ sunt cuplati cu proteina G stimulatoare (G_s), care activeaza adenilatciclaza, iar receptorii D₂ sunt cuplati cu proteina G inhibitoare (G_i), care inhiba adenilatciclaza. Activarea receptorilor D₂ hiperpolarizeaza membrana postsinaptica prin cresterea conductantei pentru K⁺. Un al treilea tip de receptori pentru DA, care moduleaza eliberarea DA din butonul terminal al axonului, este localizat pe membrana presinaptica si este denumit autoreceptor.

Receptorii adrenergici pentru NA si A sunt localizati pe o mare varietate de celule, incluzand neuroni din SNC si celule ale organelor efectoare ale SNVS. Receptorii adrenergici sunt de tip  sau , in functie de gradul lor de sensibilitate pentru unele sau altele dintre catecolamine sau pentru analogi sintetici ai acestora. Catecolaminele utilizate experimental pentru a diferentia cele doua tipuri de receptori sunt NA, A si doi compusi sintetici, izoproterenol (IZO) si fenilefrina (FE). Ordinea de sensibilitate a receptorilor adrenergici pentru catecolamine este:

- receptorii  - A > NA » IZO;

- receptorii  - IZO > A NA

Studii ulterioare privind sensibilitatea acestor receptori la FE au aratat ca receptorii  sunt activati de FE, iar receptorii  nu sunt.

Au fost apoi diferentiate subtipurile ₁ si ₂, ₁ si ₂ ale acestor receptori. La nivelul neuronilor simpatici periferici (motori postganglionari) exista pe membrana presinaptica autoreceptori care moduleaza eliberarea NA din butonul terminal si care sunt de tip ₂, in timp ce membrana postsinaptica (a celulei efectoare) poarta receptori ₁. In SNC, receptorii de tip ₂ au fost localizati atat pre- cat si postsinaptic.

Un mediator chimic poate fi detectat de mai multe tipuri de receptori, iar un tip de receptor poate reactiona la mai multi mediatori. Prin urmare, un anumit mediator chimic poate afecta unii neuroni postsinaptici intr-un fel, iar asupra altor neuroni postsinaptici sa exercite efecte opuse.