Anemia megaloblastica

Anemia megaloblastica

Anemiile megaloblastice sunt afectiuni datorate sintezei deficitare a ADN-ului. Deficitul de cobalamina si acid folic care sunt factori de maturare ai eritrocitelor sta la baza majoritatii anemiilor megaloblastice, ducand la formarea megaloblastilor. Carenta vitaminei B₁₂ sau a acidului folic afecteaza in primul rand celulele cu un turnover rapid precum precursorii hematopetici si celulele epiteliale gastro-intestinale.

Deficitul de cobalamina conduce la o carenta tisulara de folat, prin afectarea sintezei tetrahidrofolatului, impiedicand transferul grupelor metil. Aceasta reactie biochimica este dependenta de cobalamina si conduce la diminuarea sintezei formei conjugate a acidului folic, forma conjugata a acidului folic avand nucleul pteroic substituit cu resturi de acid glutamic. Interrelatiile biochimice intre vitamina B₁₂ si acidul folic, precum si rolul acestora in metilarea uracilului(carecteristic moleculei de ARN) in timina(prezenta in molecula de ADN) sunt foarte importante.

Practic, are loc conversia acidului dezoxiuridilic(dUMP) in acid dezoxitimidinic(dTMP). Acest proces biochimic este afectat in anemia megaloblastica si explica cresterea raportului dintre ARN si ADN.

Carenta de vitamina B₁₂, duce la un deficit secundar de utilizare al folatilor, care raman blocati in forme inactive. De asemenea duce indirect la o sinteza inadecvata de mielina prin blocarea catabolismului acidului propionic, care are efecte toxice asupra substantei nervoase.

Aportul alimentar de cobalamina este adecvat pentru necesitatile organismului cu exceptia vegetarienilor si a copiilor acestora hraniti la san. De aceea carenta de vitamina B₁₂ este in practica aproape totdeauna secundara unor afectiuni ale stomacului sau ileonului sau unui consum exagerat in lumenul intestinal.

Necesitatile minime zilnice de cobalamina sunt de aproximativ 2,5 μg.

În mod normal, aproximativ 2 mg de cobalamina sunt stocate in ficat si alte 2mg in alte organe. Tinand cont de necesarul minim zilnic ar trebui 3-5 ani ca la un individ normal sa apara un deficit de cobalamina, in absenta oricarui aport.

Nivelul plasmatic al vitaminei B₁₂ este 200-900 pg/ml. La valori sub 100 pg/ml are loc transformarea megaloblastica a maduvei.

Acidul folic

Acidul folic este prezent in alimente de origine animala sau vegetala (spanac,conopida). Organismul este dependent de aportul alimentar.

Absorbtia are loc in duoden si jejunul proximal. În plasma acidul folic circula legat de o proteina transportoare (albumina).

Nivelul plasmatic (folatemia) este de 6-20 ng/ml iar consumul zilnic este de 50-100 μg.

Depozitul este la nivelul ficatului (5-l0 mg acid folic) si este suficient pentru 3-4 luni. Deficitul de acid folic se intalneste frecvent la anumite grupe de persoane: alcoolici, dependenti de narcotice, persoane sarace sau varstnice.

Alcoolicii prezinta frecvent un deficit de folati deoarece principala lor sursa de calorii sunt bauturile alcoolice. Bauturile spirtoase sunt lipsite de acid folic iar berea si vinul nu contin suficienta vitamina pentru a satisface necesitatile zilnice. De asemenea alcoolul poate interfera cu metabolismul folatului.

Dependentii de narcotice reprezinta un alt grup predispus sa prezinte un deficit de folati datorita malnutritiei.

Multe persoane sarace sau varstnice care consuma mai ales hrana conservata dezvolta un deficit de folati.

Vitamina B_l2 si acidul folic intervin in sinteza acizilor nucleici in special a ADN- ului.

Actiunea vitaminei B₁₂ se exercita indirect prin intermediul ciclului metabolic al folatilor. Astfel, carenta de vitamina B₁₂ determina un deficit de utilizare a folatilor care raman blocati in forme inactive. Acidul folic intervine direct in sinteza acizilor nucleici participand la formarea timidilatului - un precursor al ADN-ului. Forma activa a acidului folic este acidul tetrahidrofolic (FH₄). Stocul celular de FH₄ este mentinut datorita unor reactii specifice de generare a sa din compusi inactivi. Una din aceste reactii este formarea FH₄ din metil FH₄. Aceasta reactie este cuplata cu sinteza metioninei din homocisteina si este catalizata de vitamina B₁₂ care actioneaza ca o coenzima pentru metil transferaza. Absenta vitaminei B₁₂ stopeaza generarea FH₄ ducand la acumularea de forme inactive. Acest mecanism de blocare a acidului folic sub forme inactive este denumit capcana folatilor.

Deficitul de vitamina B_l2 si/sau acid folic duce la sinteza defectuoasa de ADN (factor al multiplicarii celulare) cu aparitia unui dezechilibru ADN/ARN. Sinteza ARN­ului, factor al maturarii celulare si al metabolismului citoplasmatic, nu este influentata.

Dezechilibrul ADN/ARN duce la un exces de sinteza a componentelor citoplasmatice in timp ce diviziunea celulara este intarziata rezultand un asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic.

Defectul de sinteza a ADN-ului determina suferinta tuturor sistemelor celulare si in special al celor cu rata de multiplicare rapida: tesutul hematopoietic si epiteliul tubului digestiv.

La nivel hematopoietic defectul de sinteza a ADN-ului se traduce prin aparitia deviatiei megaloblastice a eritropoiezei si hipersegmentarea granulocitelor si megacariocitelor.

Megaloblastii se caracterizeaza prin dimensiuni mari si prin alterari specifice ale cromatinei nucleare. Aceste celule reprezinta expresia morfologica a unei anomalii biochimice care consta in alterarea sintezei de ADN.

Modificarile morfologice ale granulocitelor si megacariocitelor preced aparitia megaloblastozei. Normalizarea tabloului hematologic dupa tratament se face in ordine inversa. Producerea anemiei are doua mecanisme:

- eritropoieza ineficienta prin liza intramedulara a unui procent de megaloblasti;

- hemoliza periferica prin sechestrarea si distrugerea prematura in splina a macrocitelor care deriva din megaloblasti.

Fig. 13. Anemie megaloblastica.