CANCERUL DE FICAT

Carcinomul hepatocelular este o tumora relativ rara in SUA, desi incidenta sa este in continua crestere, in principal in relatie cu infectia cu virus hepatitic C. Este insa un cancer frecvent intalnit in anumite parti ale lumii. Carcinomul hepatocelular este potential vindecabil prin rezectie chirurgicala, dar tratamentul chirurgical poate fi ales numai intr-o mica parte a cazurilor, la pacientii cu boala localizata. Prognosticul depinde de gradul tumorii locale si de afectarea functiei hepatice. Alte terapii in afara rezectiei chirurgicale sunt studiate in trialuri clinice. Aceste trialuri evalueaza eficacitatea chimioterapiei sistemice, ligaturarii sau a embolizarii arterei hepatice, ablatia cu radiofrecventa, crioterapia, injectarea percutana de etanol, si anticorpii radioactivi adesea impreuna cu rezectia chirurgicala sau/si radioterapia. In multe din aceste studii s-au raportat remisii lungi. Carcinomul hepatocelular poate coexista impreuna cu cancerul de ducte biliare (colangiocarcinomul).

Carcinomul hepatocelular este asociat cu ciroza in 50-80% dintre pacienti; 5% din pacientii cu ciroza pot dezvolta cancer hepatocelular, care este adesea multifocal. Infectia cu VHB si VHC apare acum ca o cauza importanta in determinismul carcinomului hepatocelular; in mod particular la cei cu antigene prezente sau la cei cu hepatita cronica activa. S-a aratat ca pacientii peste 50 de ani care au infectie mixta cu VHB si VHC prezinta un risc particular inalt in dezvoltatea carcinomului hepatocelular. Exista evidente ca pacientii care prezinta infectie cu VHB si VHC si care consuma peste 80 de grame de alcool pe zi au un risc inalt de a dezvolta carcinom hepatocelular (odds ratio 7.3); in comparatie cu pacientii abstinenti. Riscul este crescut la pacientii cu antecedente heredo-colaterale de purtatori de VHB (odss ratio 2.41).

Aflatoxina este de asemenea un factor implicat in etiologia cancerului hepatic primar, mai ales in zonele in care micotoxinele apar in niveluri inalte in alimente. Muncitorii expusi la clorura de vinil pot dezvolta in timp sarcoame la nivelul ficatului, cel mai frecvent angiosarcoame. S-au descoperit si sarcoame de origine vasculara si ale tesutului muscular neted.

Simptomele primare ale carcinomului hepatocelular sunt cele ale afectari masei hepatice. Printre pacientii cu ciroza hepatica, o crestere progresiva a AFP sau/si a fosfatazei alcaline, sau deteriorarea rapida a functiei hepatice pot fi indicii ale aparitiei neoplaziei. Rar, pacientii pot prezenta policitemie, hipoglicemie, hipercalcemie sau disfibrinogemie.

Markerul biologic, AFP, este util in diagnosticarea neoplasmului. Prin tehnici radioimunologice s-a determinat ca 50-70% din pacientii cu carcinom hepatocelular prezinta niveluri crescute ale AFP. Niveluri inalte ale AFP apar si in cazul altor tumori (carcinomul celulelor germinale si rar carcinomul gastric si pancreatic). Nivelul de AFP este un factor de prognostic important; pacientii AFP-negativi prezinta o supravietuire mai lunga decat cei AFP-pozitivi. Alte variabile prognostice includ statusul de performanta, functia hepatica si absenta sau prezenta cirozei si a severitatii sale in functie de clasificarea Child-Pugh.

Pacientii la care este posibila rezectia chirurgicala necesite determinari preoperatorii prin angiografie combinata cu computer tomografie helicoidala (CT) sau rezonanta magnetica (MRI) cu angiografie magnetica. Informatii despre anatomia arteriala sunt necesare chirurgului. CT si MRI pot documenta relatile care exista intre tumora si venele splenica si hepatica (si ocazional implicarea acestor structuri), determinand astfel sansele terapiei chirurgicale. Evaluarea laparoscopica poate detecta boala metastatica , boala lobara sau existenta unui ficat restant inadecvat.

CLASIFICARE

Tumorile maligne ale ficatului sunt in general adenocarcinoame, cu 2 tipuri majore de celule: hepatocelular si colangiocarcinomul.

CLASIFICAREA HISTOLOGICA

Carcinomul hepatocelular (carcinomul celulelor hepatice)

Carcinomul hepatocelular (varianta fibrolamelara)

Colangiocarcinomul (carcinomul ductelor biliare intrahepatice)

Tipul mixt de carcinom hepatocelular si colangiocarcinom

Tipul nediferentiat

Hepatoblastomul, apare relativ rar la adulti

Varianta fibrolamelara este importanta deoarece o proportie relativ crescuta din acesti pacienti pot fi vindecati daca tumora este rezecabila. Acest tip este mult mai frecvent la femeile tinere. Are de asemenea o evolutie clinica mai lenta decat carcinomul hepatocelular.

DEFINIREA TNM

T Tumora primara

NOTA: Pt. clasificare, planul de proiectie dintre patul vezicii biliare si vena cava inferioara divide ficatul in doi lobi.

N Nodulii limfatici regionali

N_X Nodulii limfatici regionali nu pot fi detectati

N₀ Nu exista metastaze la nivelul nodulilor limfatici

N₁ Metastaze la nivelul nodulilor limfatici regionali

NOTA: Nodulii limfatici sunt cei de la nivelul hilului (ligamentul hepatoduodenal, nodulii hepatici si periportali). Nodulii limfatici regionali includ de asemenea nodulii existenti de-a lungul venei cave inferioare, arterei hepatice si venei porte. Alte implicari de noduli limfatici decat acestia trebuie codate ca M_1. Implicarea nodulilor limfatici frenici inferiori trebuie considerate M_1.

M Metastaze la distanta

M_x Nu pot fi detectate metastaze la distanta

M₀ Nu exista metastaze la distanta

M₁ Exista metastaze la distanta

NOTA: Metastazele apar cel mai frecvent in plaman si oase. Tumora se poate extinde prin capsula la diafragm.

STADIALIZAREA AJCC

STADIUL I T₁ N₀ M₀

STADIUL II    T₂ N₀ M₀

STADIUL IIIA T₃ N₀ M₀

STADIUL IIIB T_I N₁ M₀

T₂ N₁ M₀

T₃ N₁ M₀

STADIUL IVA T₄ orice N     M₀

STADIUL IVB orice T orice N M₁

Pt. luarea unei decizii terapeutice, pacientii cu cancer de ficat sunt grupati in:

Boala localizata rezecabila

Boala localizata nerezecabila

Boala avansata

BOALA LOCALIZATA REZECABILA

T_1, T_2, T_3, anumite T₄ N₀ M₀

Acest tip de cancer de ficat este format dintr-o masa solitara localizata intr-o zona a ficatului care permite o rezectie chirurgicala completa a tumorii, cu margini la nivelul ficatului normal. Testele functionale hepatice sunt normale sau minim alterate; si nu exista evidente de ciroza sau hepatita cronica. Numai un mic procent din pacientii cu cancer hepatic prezinta boala localizata rezecabila. Determinarile preoperative care includ computer tomografia si/sau rezonanta magnetica trebuie sa determine prezenta extensiei tumorale, implicarea hilului hepatic, sau a venei cave. Rezectia trebuie sa contina si 1-2 cm de tesut hepatic normal. Pacientii cu hepatita cronica si ciroza prezinta un risc chirurgical crescut.

BOALA LOCALIZATA NEREZECABILA

anumite T_2, T_3, T₄ N₀ M₀

Acest tip de cancer apare localizata la ficat, dar rezectia chirurgicala a intregii tumori nu este posibila in ciuda existentei unei mase localizate, datorita localizarii sau conditiilor medicale asociate. La pacientii cu varianta fibrolamelara localizata nerezecabila se poate lua in considerare transplantul de ficat. Pt. alti pacienti chemoembolizarea poate fi o solutie.

BOALA AVANSATA

orice T N₁ M₁

Cancerul de ficat avansat este prezent in ambii lobi sau prezinta metastaze la distanta. Supravietuirea medie in acest caz este de 2-4 luni. Cele mai frecvente locuri de metastazare ale carcinomului hepatocelular sunt reprezentate de plaman si oase. Afectarea multifocala a ficatului este frecventa, in mod particular cand este prezenta ciroza sau hepatita cronica. Chemoembolizarea are un beneficiu la pacientii selectionati care nu au metastaze extrahepatice.

TRATAMENT

T₁ T₂ T₃ anumite T₄ N₀ M_O

TRATAMENT CHIRURGICAL

Rezectia in cancerul de ficat localizat variaza de la rezectie segmentara la rezectie trisegmentara (80%). La pacientii selectati cu atentie hepatectomia partiala determina o supravietuire la 5 ani de 10-30%. Carcinomul hepatic este frecvent multifocal si poate implica multiple localizari descoperite in timpul exploararii, cu toate ca la determinarile preoperative s-a descoperit o singura masa tumorala. Determinarile preoperative implica si cautarea metastazelor extrahepatice, mai ales ca in aceste conditii este exclusa rezectia hepatica. Rezectia care implica o portiune mai mare din ficat este mai prost tolerata (mortalitatea este mai mare) in special la pacientii cu ciroza sau hepatita cronica activa. Acestea sunt in general contraindicatii ale unei rezectii hepatice majore, dar nu contraindica transplantul hepatic. Transplantul hepatic practicat in cazul hemangioangioendoteliomului, carcinomului hepatic fibrolamelar si carcinomului hepatocelular <5 cm la pacientii cu sau fara ciroza a fost asociat cu o supravietuire la 5 ani de 20-30%. (nivel de evidenta 3A)

OPTIUNI TERAPEUTICE IN URMA EVALUARII CLINICE

Datorita numarului mare de recidive aparute dupa interventile chirurgicale efectuate pt. cancerul hepatic localizat, s-au dezvoltat si alte optiuni terapeutice ca de exemplu infuzia locala arteriala a ficatului sau terapia sistemica cu agenti chimioterapeutici. Un trial randomizat ce a cuprins 43 de pacienti a aratat o imbunatatire a supravietuirii utilizand o singura doza injectabila de I-131 lipidol (1850 MBq) in artera hepatica. Supravietuirea medie la grupul care care a efectuat tratamentul a fost de 57 de luni vs. 13.7 la grupul care nu a primit tratament dupa rezectie (nivel de evidenta 1A, B). Lipidolul nu este o substanta toxica, dar necesita supresie tiroidiana inainte si dupa interventie. Acest trial a fost inchis prematur datorita diferentelor in rata supravietuirii intre cele doua brate ale studiului. Totusi, rezultatele trebuie sa fie considerate preliminarii si necesita confirmare. Imunoterapia cu interleukina-2 si anti-CD3 limfocite activate autoloage a crescut intervalul liber de boala, dar nu si supravietuirea generala, fapt demonsrat intr-un studiu (nivel de evidenta 1D). Recidivele locale la nivelul ficatului pot fi tratate prin re-rezectie.

BOALA LOCALIZATA NEREZECABILA (TUMORA PRIMARA)

Anumite T2, T3, T4 N0 M0

Pacientii cu tumori localizate dar nerezecabile datorita localizarii in ficat, concomitent cu conditii medicale (ciroza), sau tumori bilaterale limitate pot fi candidati pt. :

Chemoembolizare

Criochirurgie

Injectare percutana de etanol

Ablatie cu radiofrecventa pt. tumorile mai mici de 5 cm

S-au raportat supravietuiri echivalente cu rezectia hepatica

Trialuri clinice care au utilizat chimioterapie sistemica, chimioterapie regionala, sau/si anticorpi marcati sau radiomarcati au aratat emisii in cazul hepatomului nerezecabil. Alte terapii includ embolizarea arterei hepatice cu spuma de gel sau fragmente musculare si chimioterapie, in mod frecvent adriamicina. Aceste metode produc in general necroza tumorala centrala, reducerea masei tumorale, alinarea durerii, dar beneficile sunt frecvent tranzitorii. Afectarea vascozitatii sangelui, ce poate aparea si in urma infuziei de chimioterapeutice, pate fi asociata cu cresterea morbiditatii. Aceasta este este astfel contraindicata in prezenta hipertensiunii portale, trombozei venei porte, sau a icterului clinic. Un trial randomizat ce a studiat chemoembolizarea vs. tratamentul conservator nu a aratat o imbunatatire a supravietuirii in cazul chemoembolizarii. Acest studiu s-a terminat devreme.

Standardul optiunilor terapeutice

Chemoembolizarea, criochirurgia, injectarea percutana de etanol, sau ablatia cu radiofrecventa pt. tumorile localizate mai mici de 5 cm, tumorile nerezecabile.

Pt. pacienti selectionati cu boala localizata nerezecabila, in particular pacienti cu hepatom fibrolamelar, transplantul de ficat o optiune potential curativa.

Chimioterapia (injectarea regionala): Agentii chimioterapici sunt infuzati printr-o pompa subcutanata sau implantata intr-un cateter plasat in artera hepatica. Studii mai vechi care au utilizat agenti standard au aratat rate de raspuns cuprinse intre 15 si 30%, dar trialuri pilot studiaza acum noi agenti si tehnici (microsfere biodegradabile), chimioterapie cu radioterapie externa.Insa in multe cazuri este necesara interventia chirurgicala. Chimioterapia efectuata la nivelul arterei hepatice utilizeaza in general FUDR (floxuridina) si 5-FU. Rata de raspuns este in general de 60%, dar acest tratament are beneficii la pacientii fara diseminari in afara ficatului. Supravietuirea este insa de luni de zile, chiar la pacientii care au raspuns favorabil la tratament.

Chimioterapia sistemica: Remisii durabile au fost rar raportate si nu s-au demonstrat supravietuiri semnificative.

Chirurgia, chimioterapia, radioterapia: aceste modalitati pot fi combinate in trialuri clinice la pacienti cu masa hepatica dominanta si tumori multifocale; rezectia chirurgicala sau criochirurgia poate fi urmata de infuzia de agenti chimioterapici singuri sau in asociere cu hipertermia, sau radioterapia. Chimioterapia plus radioterapia este utilizata pt. reducerea masei tumorale inaintea interventiei chirurgicale.

Injectarea intratumorala de alcool.

Alte optiuni includ radiosensibilizarea si utilizarea radioterapiei externe fara chimioterapie.trebuie luata in considerare comparatia dintre tesutul hepatic normal si tesutul tumoral atunci cand avem in vedere utilizarea radioterapiei externe.

Ablatia cu radiofrecventa a tesutului.

Chemoembolizarea trans-arteriala (TACE), necesita inserarea unui cateter la nivelul arterei hepatice si injectatea unei mixturi de lipidol plus chimioterpice in artera hepatica. Unii pacienti par sa raspunda la tratament, dar nu exista supravietuiri semnificative in urma acestui tratament. TACE trebuie efectuata de cel putin trei ori si poate determina numeroase efecte secundare inclusiv insuficienta hepatica.

Radioterapia tintita cu SIR-sfere: SIR-sferele sunt microsfere radioactive biocompatibile care contin yttrium-90 si emit radiatii beta. SIR-sferele sunt implantate utilizand o seringa si calatoresc prin sistemul vascular, dupa care ajung in tumorile din interiorul ficatului. SIR-sferele sunt captate la nivelul vaselor mici de la nivelul tumorilor. Nu este necesara identificarea numarului de tumori din interiorul tumorii, deoarece sferele-SIR vor ajunge la nivelul tuturor tumorilor. Odata ajunse la nivelul tumorilor tinta, sferle-SIR iradiaza printr-un proces cunoscut ca Radioterapie Interna Selectiva (SIRT), conducand la distrugerea tumorala fara a afecta tesutul normal. Sferele-SIR au fost utilizate pt. a trata numerosi pacienti cu cancer hepatic din Australia, Noua Zeelanda si Asia intr-o varietate de trialuri clinice. Aceste trialuri clinice au fost conduse fara a exista protocoale stintifice riguroase. Trialuri de faza I, II, III au fost terminate. In Australia si Noua Zeelanda majoritatea pacientilor aveau cancer hepatic secundar, pe cand in Hong Kong a fost predominant cancerul primar hepatic. In general, pacientii cu cancer hepatic secundar au primit tratament combinat: SIR-sfere plus chimioterapie conventionala. Ratele de raspuns au fost superioare altor tipuri de tratament. In Australia, aproximativ 200 de pacienti inclusi in trialuri de faza I si II. Un trial de faza a treia efectuat in Perth s-a inchis in iunie 1997 dupa urmarirea a 74 de pacienti (jumatate au fost tratati cu sfere-SIR). Trialul a comparat utilizarea de chimioterapie direct in artera hepatica cu FUDR (floxuridine) versus utilizarea unui singur implant de sfere-SIR asociata cu aceiasi chimioterapie.La acel timp chimioterapia cu FUDR era considerata cea mai agresiva terapie.

Pacientii care au primit un singur implant de sfere-SIR au prezentat rezultate mai bune decat cei tratati numai cu chimioterapie:

O crestere semnificativa a raspunsului obiectiv la tratament, masurata prin scaderea masei tumorale la pacientii care au primit sfere-SIR (de la 18% la 44%, p=0.01)

O crestere semnificativa a raspunsului obiectiv la tratament, masurata prin scaderea antigenului carcinoembrionar (CEA) la pacientii care au primit sfere-SIR (de la 47% la 72%, p=0.004)

O crestere semnificativa a scaderii mediei procentuale a CEA la pacientii care au primit sfere-SIR (de la 53% la 76%, p=0.008)

O crestere semnificativa a timpului mediu de remisie la pacientii care au primit sfere-SIR (de la 10.0 luni la 19.2 luni, p=0.01)

O crestere la 2 ani a supravietuirii de la 26% la 39% la pacientii care au primit sfere-SIR

O crestere la 3 ani a supravietuirii de la 6% la 17% la pacientii care au primit sfere-SIR

In Hong Kong terapia cu sfere-SIR este considerata standard in cazul cancerului hepatic primar. Tratamentul cu sfere-SIR s-a dovedit a avea mai putine efecte secundare decat alte tratamente, fiind astfel o optiune terapeutica preferata la multi pacienti. Tratamentul cu sfere-SIR este considerat standard si in Noua Zeelanda si Australia. La pacienti din trialurile clinice din Asia si Australia care aveau boala avansata s-a administrat terapie cu sfere-SIR, obtinadu-se o regresie tumorala pana la punctul la care s-a putut interveni chirurgical.

11. Radioterapia conformala. Utilizarea radioterapiei conformale tri-dimensionale (3D-CRT) este bazata pe ipoteza ca utilizarea unei doze crescute de radiatii poate creste controlul tumoral. S-au luat in studiu 158 de pacienti; la care criteriile de excludere au fost:

- existenta unei metastaze extrahepatice

- ciroza hepatica clasa C Child

- tumora ce ocupa mai mult de 2/3 din intreg ficatul

-status de performanta peste 3

Radioterapia a fost administrata pe un camp ce a inclus tumora si margini libere generoase, utilizand 6 sau 10 MV raze X. Doza medie de radiatie a fost 48.2+/-7.9 Gy, cu fractiuni de 1.8 Gy. Rezultatele au fost urmarite prin examinari radiologice, ce au inclus CT, RMN si angiografie hepatica la 4-8 saptamani dupa tratament.Au fost evaluate toxicitatea asupra ficatului si complicatiile gastrointestinale. Dintre rezultate retinem:

Raspuns obiectiv la 67.1% din pacienti (100 din 158)

Analizele statistice au aratat ca doza totala a fost cel mai semnificativ factor asociat cu raspunsul tumoral

Rata de raspuns a fost de:

Supravietuirea la 1 si 2 ani a fost de 41.8% si respectiv 19.9%; cu o supravietuire medie de 10 luni

Rata toxicitatii asupra ficatului in functie de doza a fost de:

Rata complicatiilor gastrointestinale:

La pacientii la care se folosesc doze de 50.6+/-4.3 Gy cu fractie zilnica de 1.8-2.0 Gy apare riscul aparitiei afectiunii hepatice induse de iradiere (RILD). In acest caz analiza histogramei doza-volum este utila in cuantificarea tolerantei ficatului la radioterapie.(Int J Radiat Oncol Biol Phys,54,2002)

Studii efectuate au aratat ca HCC este mult mai radiosensibil decat se astepta. Reconstructia tridimensionala a tumorii si organelor din jur evita expunerea excesiva a ficatului si a organelor inconjuratoare la radiatii; si devine astfel una dintre cele mai sigure terapii in cazul HCC nerezecabil. (Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002)

Stereotaxia. Radioterapia stereotactica este o tehnica tri-dimensionala care livreaza doza de radiatie intr-o singura fractiune. Colimatoare speciale sunt atasate la un accelerator linear, care livreaza o doza crescuta de radiatii pe un volum mic, in mod frecvent de aproximativ 3 cm. Cateva fascicule stationare asociate cu rotatii arciforme concentreaza doza de radiatii la nivelul tesutului, protejand tesutul inconjurator. A fost studiata mai ales in cazul hepatocarcinomului solitar. Avantajele le reprezinta pozitionarea pacientului si reducerea substantiala a miscarii ficatului in timpul respiratiei. Se cer insa numeroase examinari CT pentru a verifica tinta tumorala. Studiile s-au facut utilizand 52 Gy in 13 fractiuni pe parcursul a 29 de zile. Rezultatele obtinute au fost reducerea masei tumorale si a viabilitatii celulelor tumorale, precum si a normalizarii AFP. (Tehnical Considerations for Fractionated Stereotactic Radiotherapy for HCC, Departaments of Radiation Therapy, Tokyo, Japan)

Radioterapia cu protoni. Radioterapia cu protoni este o forma particulara de iradiere, ce este de curand investigata in vederea imbunatatirii controlului tumoral. Protonii sunt directionati spre tumora in acelasi mod ca si fotonii si electronii. Doza depozitata de protoni ramane relativ constanta, iar protonii trec prin tesutul normal fara a produce modificari pt a ajunge la tinta.

Pentru a utiliza terapia cu protoni sunt necesare cateva conditii:

O reconstructie tridimensionala a tumorii si relatiei ei cu structurile din jur.Aceasta se realizeaza prin obtinerea de scan-uri CT la distante de 3-5 mm.

O pozitie care sa minimalizeze erorile de miscare.

Protonii produc la nivelul tesutului tumoral ionizare sau excitatie. Ionizarea sau excitarea produc la nivelul celulei radicali liberi activi care vor produce alterarea AND-ului cromozomial. Celulele au capacitatea de a se regenera; dar cand degradarea ajunge la un anumit nivel celulele nu mai pot prolifera. Acesta este unul din motivele pt. care radiatiile cu protoni sunt utilizate in terapia cancerului. Recuperarea tesutului normal este mai mare decat cea de la nivelul tesutului tumoral si astfel iradierea fractionata elimina celulele cu alterari minime ale tesutului normal din jurul tumorii. Numarul de fractionari este de aproximativ 20, iradierea se face odata pe zi, 5 zile pe saptamana.

Razele de protoni din accelerator trebuie astfel modificate pt. a realiza urmatoarele conditii:

Sa extinda fasciculul de raze intr-un plan transvers pt. a iradia intreaga tumora.

Sa ajusteze energia protonilor in concordanta cu adancimea tumorii.

Sa creasca raspandirea energiei pt. ca iradierea tumorilor compacte sa se realizeze in mod uniform.

Sa faca corectiile in functie de tumoriile neuniforme.

Dozele frecvent utilizate sunt de 70.0 Gy (50.0-84.0 Gy/10-24 Fx). Doza/Fx 4.5 Gy (3.3-5.0 Gy)

BOALA AVANSATA (CANCERUL PRIMAR)

Orice T, N1 sau M1

Nu exista o terapie standard pt. pacientii cu cancer hepatic avansat metastatic. Acesti pacienti pot fi considerati candidati pt. trialurile clinice ce studiaza ce exploreaza utilitatea noilor agenti biologici sau medicamente antitumorale (studii de faza I si II), sau combinatia drogurilor existente, a radiosensibilitati, sau a radioterapiei. Studii randomizate au aratat un avantaj asupra supravietuirii in cazul utilizarii pravastatinului la pacientii care au fost supusi chemoembolizarii (nivel de evidenta 1A) si a megestrol acetatului la pacienti cu variatii de receptori de estrogen (nivel de evidenta 1B).

RECIDIVELE CANCERULUI HEPATIC PRIMAR

Prognosticul pt. orice pacient cu cancer hepatic tratat dar care are boala progresiva sau prezinta recidive este prost.selectia pt. tratamentele viitoare depinde de o multime de factori ce includ tratamentul initial, locul recurentei, prezenta cirozei, functia hepatica si caracteristicile ficatului. Cand re-rezectia nu este posibila, optiunile terapeutice cuprind chemoembolizarea arteriala uleioasa (TOCE), terapia prin injectare percutana de etanol (PEIT), chimoiterapia, sau transplantul de ficat. Intr-o singura institutie din Hong-Kong 244 de pacinti erau urmariti pt. recurente hepatice in urma rezectiei curative. Din 244 pacienti, 139 nu au dezvoltat recurente intrahepatice si au prezentat supravietuiri la 1, 3 ai 5 ani de 87%, 79% si 74%. Din 105 pacienti care au dezvoltat recurente locale, 11 pacienti au fost tratati prin re-rezectie si au prezentat o supravietuire la 1, 3 si 5 ani de 81%, 70% si 69%; 71 de pacienti au fost tratati cu TOCE iar supravietuirea la 1, 3 si 5 ani a fost de 72%, 38% si 20%; 6 pacienti au fost tratati cu PEIT cu o supravietuire la 1, 3 si 5 ani de 67%, 22% si 0%; 17 pacienti ramasi au urmat chimioterapie sistemica sau tratament conservator neexistand supravietuitori la 3 ani. (nivel de evidenta 3A).

BOALA METASTATICA LA NIVELUL FICATULUI

CHIMIOTERAPIA SISTEMICA: Chimioterapia sistemica este frecvent

utilizata la pacientii cu cancer hepatic secundar, in special de la tumorile tractului gasto-intestinal. Utilizarea de 5-fluorouracil si Leucovorin a determinat rate de raspuns in jur de 25%. Agenti terapeutici noi, ca de exemplu Irinotecan si Oxaliplatin, au determinat o crestere a ratei de raspuns atunci cand sunt utilizati in combinatie cu 5-FU. Cu toate acestea multe raspunsuri sunt relativ scurte si nu exista vindecare. Terapia sistemica efectuata pt. tumorile secundare determinate de melanom are efect doar in mai putin de 20% din cazuri.

CHIMIOTERAPIA EFECTUATA IN ARTERA HEPATICA: HAC este

utilizata la pacientii cu tumori secundare hepatice cu punnct de plecare la nivelul intestinului gros, dar fara a exista evidente de malignitate in alte locuri.

NOI METODE DE TRATAMENT AFLATE IN DEZVOLTARE

Cancerul hepatic este o problema majora si numeroase grupuri de cercetatori cauta noi metode efective de tratament. Acestea includ:

Vaccinuri tumorale

Noi agenti citotoxici

Factori anti-angiogenici

Terapie genica

Blocanti ai receptorilor hormonali.

TERAPIA GENICA

Terapia genica este bazata pe introducerea materialului genetic in interiorul celulei si generarea efectelor biologice curative.

Metodele utilizate au fost:

Utilizarea de secvente reglatoare ale transcriptiei (TRS) pt. alfa-fetoproteina sau albumina. AFP-TRS poate fi utilizat ca reglator al transcriptiei in cazuri bine selectionate, in care la nivelul nodulilor sunt exprimate genele AFP. Nivelul seric al AFP apare a fi un indicator important in selectia cazurilor. Albumin-TRS conjugat cu vectorul retoviral poate fi utilizat intru-un numar limitat de cazuri (HCC fara expresia AFP). Trebuie luat in consideratie faptul ca albumina este exprimata si in hepatocitele normale, iar AFP si in celulele nemaligne.(Expression of alpha fetoprotein and albumin genes in HCC- Hepatology 1998)

Supresia factorilor tisulari specifici de crestere si chemosensibilizarea promotiei in celulele HCC uman realizat de transferul retroviral al genei salbatice p53. S-a incercat legarea tipului salbatic al genei p53 (WT-53) de elementele asociate contolului transcriptional (TCE) din cadrul HCC, pt. a realiza o inhibitie selectiva a cresterii celulelor HCC retroviral transduse. Introducerea WT-p53 in celulele HCC AFP-pozitive determina inhibitia cresterii clonale si creste senzitivitatea acestor celule la chimioterapice, in special la cisplatin. De aceea reintegrarea expresiei WT-p53 in celulele HCC in combinatie cu chimioterapia poate fi considerata o noua strategie terapeutica in cancerul de ficat.(Tissue specific growth suppresion and chemosensitivity promotion in HCC- Hepatology 1996)

Enzimele utilizate pt. activarea genica includ kinaza viral timidinica (tk) care poate activa analogii nucleozidelor ca de exemplu ganciclovirul. Eficacitatea sistemului tk/ganciclovir a fost demonstrata pe modele experimentale in tratamentul carcinomului hepatocelular si cancerului metastatic colorectal. .(Gene Therapy of carcinoma and gastointestial tumors- Ann N Y Acad Sci 963, 2002)

Selectivitatea si cresterea expresiei genelor suicidare reglata de un factor indus de hipoxie, legat de alfa fetoproteina umana. S-a demonstrat crestera citotoxicitatii ganciclovirului in celulele inalt producatoare de AFP, dupa administrarea unui vector retroviral ce exprima gena virala timidin kinazica aflata sub controlul genei promotoare a AFP. Se impune astfel si determinarea unor promotori in celulele cu nivel scazut de AFP. A fost astfel conceput un promoter hibrid [HRE]AF; in care un fragment din factorul de crestere endotelial vascular uman ce continea elemente responsive la hipoxie a fuzionat cu un promoter al genei AFP. Transcriptia indusa de hipoxie care a fost mediata de [HRE]AF promoter a fost detectata in celulele hepatomului uman neproducatoare sau cu un nivel scazut de AFP, dar si in celulele non-hepatomatoase. Cand herpes simplex virus-gena timidin kinazica contolata de [HRE]AF promoter.este tradusa in celulele hepatomatoase de catre un vector retroviral, expunerea la O2 1% induce citotoxicitatea specifica a ganciclovirului in celulele hepatomului.(Gene Therapy for HCC: selective and enhanced suicide gene expression regulated by a hypoxia-induncible enhancer linked to a human alpha fetoprotein promoter- Cancer Res, 61 2001)

Interleukina 12 (IL-12) este considerata una dintre cele mai potente citokine in stimularea imunitatii antitumorale.S-a demonstrat ca administrarea intratumorala a adenovirusului recombinat ce codifica IL-12 activeaza celulele natural killer; induce imunitate specifica antitumorala; si are un puternic efect antiangiogenetic determinand regresia tumorala.(Gene Therapy of carcinoma and gastointestial tumors- Ann N Y Acad Sci 963, 2002)

Anormalitatile genice au fost des observate in cadrul HCC, in mod particular legate de inactivarea genei tumorale supresoare p53. Terapia genica cu adenovirus E1B-deletat (dl 1520) poate avea o valoare terapeutica si ofera un control al potentialului de crestere tumoral la pacientii care prezinta mutatii p53. Intr-un studiu prospectiv randomizat s-au inrolat 10 pacienti ce aveau ciroza posthepatitica si elemente histologice de HCC. Pacientii au fost impartiti in doua loturi, terapia lotului de control a constat in injectarea percutana de etanol iar la celalat grup terapia a constat in injectarea de dl1520. Toxicitatea si complicatile la grupul tratat cu etanol au fost durerea si febra; in timp ce la grupul tratat prin terapie genica complicatile au fost minime. Febra clasificata in gradul de toxicitate I sau II, statusul de performanta stabil si fara cresteri semnificative ale enzimelor hepatice au fost observate la pacientii tratati cu dl1520. Analiza raspunsului terapeutic la pacientii tratati cu terapie genica a aratat ca 1 pacient a prezentat raspuns partial, iar 4 pacienti boala progresiva. La grupul tratat prin injectare percutana de etanol s-a observat boala stabila la 2 pacienti si boala progresiva la 3 pacienti. Acest studiu a aratat ca terapia cu dl1520 nu ofera un control tumoral semnificativ dar este mai bine tolerata.(Clinical trial of E1B-deleted adenovirus dl1520 gene therapy for HCC- Cancer Gene Therapy 9(3) 2002)

VACCINURILE ANTITUMORALE

Modificarile genice produse prin introducerea de gene de gama interferon pot creste semnificativ expresia moleculelor HLA clasa I in celulele carcinomului hepatocelular si cresc astfel imunogenitatea. Aceste gene modificate de vaccinuri pot fi utile in bioterapia tumorala.(Chin Med J, 1998)

TERAPIA ANTIVIRALA

Terapia antivirala se utilizeaza in prevenirea carcinomului hepatocelular la pacientii care au hepatita cronica cu HVB sau HVC, deoarece un numar mare de cazuri de HCC se dezvolta pe un ficat cu afectiune cronica virala. Se pare ca terapia hepatitei cronice C cu L-interferon reduce riscul de dezvoltare al HCC, mai ales la pacientii responsivi si la cei care nu au ajuns inca in stadiul de ciroza. Aceste efecte pot fi potentiate de combinatia interferon cu ribavirin. Date despre efectele interferonului si a analogilor de nucleozide in prevenirea HCC pe fondul infectiei cronice cu HBV nu sunt inca documentate.(2^nd Academic Departament of Medicine, Grecia)

BIBLIOGRAFIE

1. Alpert ME, Hutt MS, Wogan GN, et al.: Association between aflatoxin content of food and hepatoma frequency in Uganda. Cancer 28(1): 253-260, 1971
2. Blumberg BS, Larouzé B, London WT, et al.: The relation of infection with the hepatitis B agent to primary hepatic carcinoma. Am J Pathol 81 (3): 669-82, 1975.
3. Chiaramonte M, Stroffolini T, Vian A, et al.: Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis. Cancer 85 (10): 2132-7, 1999.
4. Choi BI, Kim HC, Han JK, et al.: Therapeutic effect of transcatheter oily chemoembolization therapy for encapsulated nodular hepatocellular carcinoma: CT and pathologic findings. Radiology 182 (3): 709-13, 1992.
5. Curley SA, Izzo F, Delrio P, et al.: Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg 230 (1): 1-8, 1999.
6. Dakhil S, Ensminger W, Cho K, et al.: Improved regional selectivity of hepatic arterial BCNU with degradable microspheres. Cancer 50 (4): 631-5, 1982.
7. Di Bisceglie AM, Rustgi VK, Hoofnagle JH, et al.: NIH conference. Hepatocellular carcinoma. Ann Intern Med 108 (3): 390-401, 1988.
8. El-Serag HB, Mason AC: Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 340 (10): 745-50, 1999.
9. Ensminger W, Niederhuber J, Dakhil S, et al.: Totally implanted drug delivery system for hepatic arterial chemotherapy Cancer Treat Rep 65 (5-6): 393-400, 1981 May-Jun
10. . Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al.: Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 67 (4): 896-900, 1991.
11. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al.: Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 219 (3): 236-47, 1994.
12. Goldberg SN, Gazelle GS, Solbiati L, et al.: Ablation of liver tumors using percutaneous RF therapy. AJR Am J Roentgenol 170 (4): 1023-8, 1998.
13. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al.: Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 233 (5): 652-9, 2001.
14. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al.: Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 49 (3): 151-5, 1992.
15. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al.: Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 214 (3): 221-8; discussion 228-9, 1991.
16. Jarnagin WR, Weber S, Tickoo SK, et al.: Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: demographic, clinical, and prognostic factors. Cancer 94 (7): 2040-6, 2002.
17. Karl RC, Morse SS, Halpert RD, et al.: Preoperative evaluation of patients for liver resection. Appropriate CT imaging. Ann Surg 217 (3): 226-32, 1993.
18. Lau WY, Leung TW, Ho SK, et al.: Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet 353 (9155): 797-801, 1999.
19. Liver (including intrahepatic bile ducts). In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven Publishers, 5th ed., 1997, pp 97-101.
20. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al.: Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 210 (3): 655-61, 1999.
21. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al.: Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 69 (4): 925-9, 1992.
22. Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al.: Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 83 (1): 48-57, 1998.
23. MacIntosh EL, Minuk GY: Hepatic resection in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Surg Gynecol Obstet 174 (3): 245-54, 1992
24. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al.: Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver transplantation. Ann Intern Med 129 (8): 643-53, 1998.
25. Nakakura EK, Choti MA: Management of hepatocellular carcinoma. Oncology (Huntingt) 14 (7): 1085-98; discussion 1098-102, 2000.
26. Nagorney DM, van Heerden JA, Ilstrup DM, et al.: Primary hepatic malignancy: surgical management and determinants of survival. Surgery 106 (4): 740-8; discussion 748-9, 1989.
27. Nakajima Y, Ko S, Kanamura T, et al.: Repeat liver resection for hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg 192 (3): 339-44, 2001.
28. Neeleman N, Andersson R: Repeated liver resection for recurrent liver cancer. Br J Surg 83 (7): 893-901, 1996.
29. Pichlmayr R, Weimann A, Oldhafer KJ, et al.: Appraisal of transplantation for malignant tumours of the liver with special reference to early stage hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 24 (1): 60-7, 1998.
30. Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al.: Intrahepatic recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma: long-term results of treatment and prognostic factors. Ann Surg 229 (2): 216-22, 1999
31. Ringe B, Wittekind C, Weimann A, et al.: Results of hepatic resection and transplantation for fibrolamellar carcinoma. Surg Gynecol Obstet 175 (4): 299-305, 1992.
32. Shimada M, Takenaka K, Taguchi K, et al.: Prognostic factors after repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg 227 (1): 80-5, 1998.
33. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 217 (2): 149-54, 1993.
34. Stillwagon GB, Order SE, Guse C, et al.: Prognostic factors in unresectable hepatocellular cancer: Radiation Therapy Oncology Group Study 83-01. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20 (1): 65-71, 1991
35. Starzl TE, Koep LJ, Weil R, et al.: Right trisegmentectomy for hepatic neoplasms. Surg Gynecol Obstet 150 (2): 208-14, 1980.
36. Tagger A, Donato F, Ribero ML, et al.: Case-control study on hepatitis C virus (HCV) as a risk factor for hepatocellular carcinoma: the role of HCV genotypes and the synergism with hepatitis B virus and alcohol. Brescia HCC Study. Int J Cancer 81 (5): 695-9, 1999
37. Tanaka K, Nakamura S, Numata K, et al.: The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 82 (1): 78-85, 1998.
38. Tanaka K, Nakamura S, Numata K, et al.: The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 82 (1): 78-85, 1998.
39. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, et al.: Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 356 (9232): 802-7, 2000.
40. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, et al.: Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328 (25): 1797-801, 1993.
41. Yamamoto J, Iwatsuki S, Kosuge T, et al.: Should hepatomas be treated with hepatic resection or transplantation? Cancer 86 (7): 1151-8, 1999.
42. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al.: Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 67 (2): 385-91, 1991.
43. Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al.: Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives. J Natl Cancer Inst 92 (14): 1159-64, 2000.
44. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 12 (6): 1323-34, 1994.
45. Zhou XD, Tang ZY: Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 14 (2): 171-4, 1998.
46. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. N Engl J Med 332 (19): 1256-61, 1995.