Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

In 1912, Paulescu mentiona ca aparitia diabe­tului zaharat este semnalata numai atunci cand 90% din tesutul pancreatic este distrus. Într-ade­var, datele recente arata ca in momentul aparitiei T1 DM (primar insulinodependent), cea mai mare parte a celulelor β pancreatice, secretoare de insulina, sunt distruse. Caracteristic pentru aceasta for­ma de boala este distructia aproape completa a celulelor β pancreatice, cu mentinerea celulelor α (secretoare de glucagon) si δ (secretoare de somatostatin), deci o distrugere selectiva a unui singur tip de celula insulara. Exista tendinta de a include in T1 DM numai formele in care apare dictructia autoimuna a celulelor β pancreatice . Totusi, indiferent de cauza distructiei β celulare forma clinica realizata este foarte asema­natoare.

T1 DM (Type 1 Diabetes Mellitus) este o afec­tiune cronica frecventa cu etiopatogenie autoimuna. El apare in urma distrugerii, printr-un proces autoimun mediat de limfocitele T, a celulelor β pan­creatice sccretante de insulina. Distrugerea este progresiva, afectand in final practic intreaga populatie β pancreatica si ducand la aparitia unui defi­cit absolut de insulina. Procesul autoimun apare la subiecti cu predispozitie genetica si este initiat de triggeri din mediul inconjurator.

1 Factorii genetici.

Din punct de vedere genetic, diabetul este o boala complexa, poligenica, in care intervin mai multe gene de susceptibilitate si unele gene protectoare, toate interconditionandu-se reciproc. Studiile de pina acum au dovedit faptul ca doua regiuni au contributia cea mai mare la susceptibilitatea genetica din T1 DM si anume regiunea HLA de pe bratul scurt al cromozomului 6, notata IDDM1 si regiunea genei insulinei de pe bratul scurt al cromozomului 11 notata IDDM2. IDDM1 aduce aproximativ 30-50% din susceptibilitatea genetica, iar IDDM2 circa 10-15 %. Pentru restul au fost dovedite inca cel putin 18 regiuni notate IDDM3, IDDM4, etc.

Cele mai cunoscute gene diabetogene sunt cele apartinand sistemului HLA (Human Leucocyte Antigen) din regiunea MHC ( Major Histocompatibility Complex) de pe bratul scurt al cromozomului 6. În cadrul lui, prezenta unor markeri indica susceptibilitatea pentru diabet dupa cum exista si altele care indica protectie impotriva acestei boli (tabelul 3).

Factorii HLA de susceptibilitate si de protectie.

Tabel 3

Riscul pentru T1 DM la diferite persoane.

Tabel 4

2 Factorii de mediu.

Mai multe argumente vin sa sustina importanta factorilor de mediu in etiopatogenia T1 DM. Astfel concordanta pentru DZ este de maxim 30-50%, unii dintre gemeni putand dezvolta boala la mai mult de 30 de ani distanta unul de celalalt.Rata de concordanta scazuta precum si diferenta mare intre varsta la care gemenii identici dezvolta boala sustine interventia unei componente non-genetice in patogenia T1 DM. Un alt argument, pentru interventia factorilor de mediu, este repre­zentat de cresterea incidentei bolii inregistrata in acest secol. Este putin probabil ca explicatia cresterii marcate a incidentei T1 DM sa fie reprezentata de o modificare a factorilor genetici de susceptibilitate in sensul cresterii proportiei din populatia generala care este la risc pentru aparitia bolii. Si asta pentru ca modificarile epidemiologice au avut loc intr-un interval relativ scurt (10-30 ani), perioada insuficienta pentru a admite aparitia unor schimbari majore in informatia genetica. Este mult mai probabila o schimbare a penetrantei genelor de susceptibilitate prin interventia factorilor de mediu, desi si acestia sunt inca departe de a fi identificati si de a demonstra mecanismul lor de actiune.

Cea mai atragatoare teorie este cea privind existenta unei omologii structurale intre antigenele virale (sau proteinele din lapte ) cu antigenele β-celulare, astfel incat atacul imun indreptat initial impotriva antigenelor exogene va afecta apoi si proteinele self pancreatice. Aceasta ipoteza a primit numele de "Teoria mimetismului molecular'. Alta ipoteza este ca factorii de mediu diabetogeni pot modifica structura proteinelor din compozitia celulei β pancreatice, astfel incat acestea devin antigenice. În consecinta, impotriva lor se va declansa un proces de distrugere autoimuna care va duce la scaderea progresiva a numarului de celule pancreatice β secretoare de insulina.

2.1 Factorii virali.

Interventia factorilor virali in aparitia T1 DM a ocupat multa vreme o pozitie centrala in teoriile privind etiopatogenia acestei forme de boala. Tentanta la prima vedere, ipoteza virala privind etiopatogeneza T1 DM ramane inca incomplet elucidata. Cu ani in urma, aceasta ipoteza a fost sustinuta pe baza mai multor observatii, mai mult empirice:

a)     debutul T1 DM era de regula asociat cu un factor infectios (bacterian sau viral)

b)     in unele cazuri relatia parotidita epidemica - diabet sugera un caracter cauzal, infectia urliana precedand aparitia diabetului cu 1-2 luni

c)     caracterul sezonier al T1 DM ( dominanta in anotimpul rece) a sugerat interventia unui factor infectios viral, stiut fiind ca bolile cu varf sezonier de incidenta sunt asociate virozelor.

d)     au existat mentionari anecdotice privind izolarea virusurilor din pancreasul pacientilor decedati in coma diabetica inaugurala.   

Trebuie mentionat totusi ca aparitia simptoma­tologiei bolii (decompensarea metabolica acuta) in urma unui episod infectios (viral sau bacterian) nu are nicio legatura cu declansarea procesului autoimun caracteristic patogeniei T1 DM. Astazi se stie ca perioada preclinica a T1 DM este lunga, de ordinul lunilor sau chiar anilor. De aceea relatia stabilita intre aparitia T1 DM si unele infec­tii virale recente (parotidita, rubeola, mononucleoza infectioasa, infectii cu virus citomegalic etc.) ar trebui interpretata ca o interventie a factorului viral in agravarea unui proces diabetogen latent, cu trecerea din faza de autoimunitate in faza clinic manifesta. Dintre virusurile mentionate, cele mai multe date privind interventia in patogenia T1 DM sunt legate de grupul Enterovirusurilorr (si in particular a virusurilor Coxsackie B). Argumentele vin atat din datele experimentale de la animale cat si din studii la om.

2.2 Factorii nutritionali

Rolul laptelui de vaca. Dintre factorii alimen­tari, cel mai frecvent incriminat este consumul de produse de lapte de vaca in primele luni de viata. Mai multe studii epidemiologice efectuate in ultimele decenii au sugerat ca introducerea pre­coce in alimentatia nou-nascutilor a laptelui de vaca (respectiv a proteinelor din laptele de vaca) reprezinta un important factor de risc pentru declansarea procesului autoimun care duce la T1 DM la subiectii predispusi genetic. Ipoteza implicarii laptelui de vaca in etiopatogenia T1 DM se bazeaza pe trei argumente principale:

1) in primul rand, pacientii diabetici nou desco­periti prezentau anticorpi sau raspunsuri T celulare impotriva serum-albuminei bovine sau a altor proteine din laptele de vaca

in al doilea rand, frecventa bolii la modelele animale de T1 DM (soareci, sobolani etc.) poate fi redusa in cazul in care proteinele laptelui de vaca sunt indepartate din dieta animalelor

3) in sfarsit, s-a observat ca nou-nascutii care nu au fost alaptati la san sau care au fost alaptati doar pentru o perioada scurta prezinta un risc crescut de aparitie a T1 DM

Toate aceste date au permis fundamentarea ipotezei ca procesul autoimun care duce la T1 DM poate fi declansat de consumul de alimente care contin proteine din lapte de vaca, atunci cand acestea sunt introduse prea devreme in alimentatia copiilor cu predispozitie genetica. Una dintre diferentele majore intre laptele uman si laptele de vaca este reprezentata de continutul mai mic in proteine al laptelui uman. De asemenea, este de remarcat ca exista rapoarte privind cresterea riscului de T1 DM in cazul dietelor bogate in proteine, atat la oameni cat si la modelele experimentale animale. De aceea unii autori au emis ipoteza ca influenta "diabetogena" a lap­telui de vaca s-ar datora mai degraba continutului ridicat de proteine si nu unui compus proteic particular. De altfel, trebuie spus ca ipoteza inter­ventiei laptelui de vaca in etiopatogenia T1 DM a fost, este si probabil va ramane extrem de con­troversata, existand numeroase argumente pro si contra.

Rolul Vitaminei D. Mai multe observatii au stat la baza ipotezei conform careia Vitamina D joaca un rol important in etiopatogenia T1 DM, carenta acesteia crescand riscul de aparitie a bolii. Pe de o parte se stie ca vitamina D, prin receptorul sau specific, exercita multiple si importante functii imunomodulatorii. Pe de alta parte unele polimorfisme din gena receptorului Vitaminei D au fost implicate in susceptibilitatea genetica a T1 DM. Trecand la date experimentale, s-a aratat ca administrarea de Vitamina D la animale poate preveni aparitia encefalo-mielitei, tiroiditei autoimune sau a nefritei experimentale la sobolani. De asemenea s-a aratat ca administrarea de Vitamina D la soareci poate preveni aparitia insulitei si a diabetului.

În sfarsit existenta "gradientului nord-sud' in ceea ce priveste incidenta T1 DM precum si a unei corelatii intre incidenta bolii si respectiv numarul mediu de ore cu soare pentru anumite regiuni este consistenta cu ipoteza ca o cantitate mai mica de vitamina D s-ar asocia cu un risc crescut de aparitie a bolii. În plus, rezultatele studiului epidemiologic EURODIAB au aratat ca adminis­trarea suplimentelor de Vitamina D (indiferent de calea de administrare) in prima copilarie determina intr-adevar o scadere semnificativa a riscului de aparitie a T1 DM.

Rolul Nitratilor, Nitritilor si Nitrozaminelor. Mai multi compusi N-nitrozo, cum ar fi si streptozotocinu si N-nitrozo-metil-ureea au un efect toxic bine documentat asupra celulelor beta pancreatice. Un interes special a fost acordat nitrozaminelor deoarece streptozotocinul (STZ), un antibiotic cu spectru larg care este folosit ca o toxina de inductie a DZ la sobolani, este in acelasi timp o nitrozamina. Streptozotocinul poate deter­mina distrugerea celulelor beta fie direct (in cazul unor doze mari), fie prin initierea unui raspuns imun (in doze mai mici, repetate). Astfel, s-a aratat ca dozele multiple "sub-diabetogenice de STZ pot induce un proces de insulita care pro­greseaza spre DZ intr-o perioada de saptamani sau luni, forma de diabet denumita low-dose-STZ-diabetes - LDS. Astfel, teoretic, ar fi posibil ca si la oameni expunerea repetata la compusi N-nitrozo sa actioneze similar cu dozele mici si repetate de streptozotocin, promovand insulita si aparitia T1 DM .

Toate cele de mai sus au stat la baza elaborarii ipotezei interventiei nitratilor, nitritilor si nitro­zaminelor in patogenia T1 DM la om. Este dovedit faptul ca la oameni, in tractul digestiv, nitratii sunt redusi la nitriti sub actiunea florei intestinale, ulterior formandu-se compusi N-nitrozo (nitrozamine si nitrozamide) prin procese de nitrozilare.

Astfel, nitratii de origine alimentara sau din apa de baut pot fi precursorii unor compusi de tip N-nitrozo ce se formeaza chiar in tractul digestiv. Mai multe studii au cercetat corelatia intre aportul de nitrati (cu origine din alimente sau din apa potabila) si respectiv riscul de aparitie al T1 DM in diferite populatii. Astfel, intr-un studiu de tip cazuri-control din Suedia din 1990 s-a aratat ca riscul de T1 DM creste la copiii care au consumat alimente cu continut ridicat de nitrati, nitriti si nitrozamine. Ulterior, un studiu din Colorado SUA a demonstrat o corelatie semni­ficativa intre continutul de nitrati al apei de baut si incidenta T1 DM . În 1994, un studiu populational amplu din Finlanda a indicat o corelatie semnificativa intre aportul crescut de nitriti ali­mentari la copii si la mamele lor si respectiv riscul de aparitia a T1 DM

Rolul Zincului. Cautarea unei asociatii intre deficitul alimentar de Zn si aparitia T1 DM a pornit de la rolul cunoscut al zincului in toxi­citatea β celulara indusa de alloxan. Astfel, alloxanul, agent diabetogen folosit curent pentru inducerea diabetului experimental la animale, este un agent chelator care isi exercita efectul toxic prin reducerea nivelului de zinc liber. Niveluri reduse de zinc au fost puse in evidenta in serul copiilor cu T1 DM nou descoperit, comparativ cu subiectii de control . Un articol care a analizat concentratia de zinc in apa din zonele de rezidenta in care au locuit copiii diabetici in cei trei ani anteriori diagnosticului a indicat ca un continut ridicat de zinc se asociaza cu o reducere semnificativa a riscului de aparitie a T1 DM.

Rolul protector al Zn din apa potabila (dar si al Mg se pare) a fost indicat intr-un studiu din regiunile Devon si Cornwall din Anglia. Mecanismele propuse de autori pentru a explica rolul carentei de Zn asupra riscului pentru T1 DM includ alterarea formarii de hexameri de insulina (complex ce contine si ioni Zn), sinteza scazuta de Cu-Zn superoxid-dismutaza (Cu-Zn SOD) - enzima cu rol important de scavanger al radicalilor liberi, implicati si in procesul de insulita - si un efect direct al zincului asupra sistemului imunitar.