IMUNOLOGIE TUMORALA

IMUNOLOGIE TUMORALA

Dupa malignizare, membrana citoplasmatica este cea mai modificata structura celulara. Semnalele reglatoare de control ale cresterii si multiplicarii, care actioneaza in primul rand prin intermediul receptorilor membranari, nu-si mai gasesc tinta structurala. Incapacitatea celulelor de a receptiona semnalele reglatoare ale cresterii si diviziunii sau de a raspunde adecvat acestor semnale, este cauza principala a comportamentului invaziv al celulelor maligne.

Adeseori malignizarea este insotita de sinteza unor molecule noi, localizate in oricare din compartimentele celulei si care se comporta ca antigene tumorale.

ANTIGENUL TUMORAL = orice structura chimica a celulei maligne, absenta in/sau pe celulele normale ale tesutului de origine a tumorii, susceptibila de a induce o reactie imunitara la gazda primara sau dupa injectare la o noua gazda.

ANTIGENE TUMORALE

ATG T de diferentiere ONCOFETALE.

→pe suprafata celulelor unor tumori.

→prezente in timpul unei faze de diferentiere embrionara.

a) ATG carcinoembrionar (CEA) - glicoproteina.

Se gaseste :

-pe membrana celulelor normale ale tractului digestiv la fat;

-la adult - in cantitati foarte mici mucoasa colon, plaman, tesut

mamar si in cantitati foarte mari pe celulele maligne ale tractului

digestiv la om (intestin subtire, pancreas, ficat, stomac, colon,

rect).

CEA trece in sangele a 60-80% din pacientii cu cancer de colon (mecanism necunoscut).

CEA →nespecific - CH, IR, leziuni de orice natura ale tractului (mucoasei) gastrointestinale.

b) ALFAFETOPROTEINA (AFP) - glicoproteina majora fetala.

Carcinomul hepatic - 70%; alte neoplazii: testiculare, ovariene si alte stari patologice: hepatite cronice virale, CH, BII.

2. ATG de transplantare a tumorilor.

a) ATG specifice de organ.

-ATG specific prostatei - PSA - se gaseste in tesutul normal prostatic, adenomul benign si carcinomul malign.

-Glicoproteinele mucinoase-ATG de suprafata celulara: CA-15-3; CA125;CA19-9;

~ tumori colorectale(CA-19-9)

-asocierea cu cancere ovariene(CA-15-3,CA-125)

-Markerii tumorali imunoglobulinici - se identifica prin ELFO serica sau urina.

→sunt izotipuri IgG, A, M, E mielom multiplu.

b) ATG specifice fiecarei TU (induse clinic).

3. ATG de origine virala

induse de virus - onco dna virusuri.

- onco rna virusuri.

La om, aproximativ 10% din totalul tumorilor sunt cauzate de virusuri.

Cancer hepatocelular (VHB).

Cancer col uterin (papilomavirusuri).

Limfomul BURKKIT si cancerul nazofaringian (virus Epstein-Barr).

Leucemia celulelor T mature ( V HTLV-1).

. ATG tumorale codificate de protooncogene - cu localizare nucleara, citoplasmatica, membranara.

*Procesul dezvoltarii tumorale are loc in cateva trepte:

-transformarea celulei normale in celula maligna- cresterea exponentiala a celulei maligne si constituirea tumorii primare.

→angiogeneza.

→invazia tesutului inconjurator.

→intravazarea si eliberarea celulelor tumorale individuale, in vasele sanguine si limfatice, unde trebuie sa supravietuieasca.

→oprirea celulelor tumorale in diferite localizari (ficat, plaman,etc).

→extravazarea celulelor tumorale si invazia tesuturilor.

→cresterea tumorii la noile situsuri de metastazare si angiogeneza.

Fiecare etapa este influentata de factori imunologici si neimunologici.

In conceptia actuala, malignizarea este rezultatul activarii oncogenelor sau pierderii functiei genelor supresoare ale oncogenelor (antioncogene).

TEORIA SUPRAVEGHERII IMUNE = sistemul imunitar monitorizeaza constant organismul pentru aparitia celulelor tumorale si majoritatea acestor celule aberante sunt detectate si lizate de sistemul imunitar, inainte de a produce tumori clinice.

-Celulele NK sunt cei mai importanti efectori ai imunitatii antitumorale.

Raspunsul imun antitumoral este atat celular cat si umoral; ATC specifici nu au eficacitate.

-Toleranta imunitara este un mecanism eficient de scapare a celulelor tumorale de actiunea efectorilor sistemului imunitar = lipsa de reactivitate a limfocitelor T si B la contactul cu ATG tumoral; rol esential →raport Th/Ts.

Raspunsul imun antitumoral

Organismul detine diferite mecanisme de control care previn cresterea celulara anormala. Celula maligna continua sa prolifereze daca aceste mecanisme nu mai sunt operative.Conform conceptului imunosupravegherii, cancerul clinic este consecinta scaparii celulelor maligne de actiunea mecanismelor protectoare.

Sistemul imunitar al gazdei recunoaste antigenele asociate celulelor tumorale ca nonself, dar tumorile au capacitatea de a secreta antigene solubile care pot produce fenomenul de inundare antigenica si paralizie imunitara.

Raspunsul imun antitumoral este humoral si celular. Anticorpii specifici nu au eficienta antitumorala. De cele mai multe ori, celulele tumorale supravietuiesc actiunii factorilor humorali si se multiplica.

Imunitatea celulara antitumorala este mediata de celule capabile sa lizeze celulele tinta prin interactiune specifica sau de celule care nu necesita procese de recunoastere specifica.

Reactia imuna fata de celulele tumorale se desfasoara in doua etape: intial sunt activate celulele efectoare nespecifice-macrofage, celule NK, eozinofile, neutrofile-care produc o reactie inflamatorie locala; reactia imuna specifica diminua rata de crestere a tumorii, creste nivelul de prezentare a antigenelor tumorale de catre celulele maligne si prin efectul litic al Tc asigura protectie imuna fata de cresterea tumorii.

Celulele NK sunt cei mai importanti efectori ai imunitatii antitumorale. Activitatea acestor celule se modifica cu cu varsta: la nastere prezinta un nivel scazut, maximum se atinge la pubertate, iar ulterior scade gradat cu varsta.

Celulele NK nu necesita prezentarea antigenului de catre celulele accesorii si nu sunt limitate in activitatea lor de identitatea moleculelor CMH.

Macrofagele activate reusesc sa omoare selective celulele tumorale deoarece disting aceste celule de celulele normale prin mecanisme moleculare necunoscute. Macrofagul activat isi amplifica rata metabolica si devine killer potential al celulelor tumorale. O serie de molecule antitumorale sunt secretate de catre macrofagele activate: enzime hidrolitice, IFN-alfa, TNF-alfa, H2-O2, oxid nitric.

Limfocitele Tc au un rol important in liza celulelor tumorale, cu care interactioneaza specific si secreta limfotoxina cu efect litic direct.

Metastazarea reprezinta una din cauzele primare ale patologiei maligne si poate fi definita ca si eliberarea celulelor din situsul tumorii primare si initierea la distanta a unei noi tumori (metastaza) in care celulele metastazate au aceleasi antigene de suprafata ca si tumora primara.

Principalele statii de metastazare sunt ganglionii limfatici, plamanul, ficatul

Mecanisme de scapare a celulelor tumorale

Cresterea tumorilor, in conditiile in care raspunsul imun este activat, nu este explicata pe deplin satisfacator. Sistemul imunitar este alertat si potential eficient atunci cand tesutul tumoral este prea dezvoltat si numai poate fi inlaturat.

Antigenele tumorale, care se gasesc pe suprafata celulelor tumorale, sunt ATG -TSTA=tumor specific transplantation antigen=ATG individuale.

De cele mai multe ori tumora nu este imunogena, deoarece celulele tumorale nu sunt eficiente in prezentarea antigenului.

Modularea antigenica= capacitatea tumorii de a masca sau de a pierde antigenele, in prezenta efectorilor imunitari.

Antigenele exprimate pe suprafata celulelor tumorale activeaza raspunsul imun mediat celular, iar antigenele solubile stimuleaza sinteza ATC. Unele celule tumorale pierd antigenele initiale datorita instabilitatii genetice si evita astfel efectorii raspunsului imun specific. Acest fenomen al schimbarii specificitatii antigenice se repeta.

Diminuare reactivitatii imunitare se exlica prin mai multe mecanisme combinate. Antigenele tumorale activeaza mai usor celulele Ts decat limfocitele Th, astfel incat raspunsul imun poate fi represat pana la ineficienta totala.

Fenomenul mascarii antigenelor tumorale le face pe acestea inaccesibile recunoasterii imunitare si efectorilor imunitari.

Inundarea organismului cu antigenele tumorii consta in complexarea antigenelor eliberate cu ATC specifici sau cu receptorii specifici ai limfocitelor, facandu-i ineficienti in recunoasterea celulelor maligne.

Antigenele tumorale exercita un efect imunosupresor proportional cu dimensiunile tumorii si dependent de existenta metastazelor. In cazul tumorilor mari, efectul imunosupresor este este sistemic,antigenele tumorale circulante se asociaza cu celulele efectoare ale sistemului imunitar si produc paralizia sistemului imun.

Fenomenul de enhancement imunitar=proces de intensificare a cresterii tumorii, in prezenta anticorpilor specifici. Acest fenomen a fost descoperit experimental.Anticorpii specifici nu resping celulele tumorale grefate si determina un efect invers, de stimulare a cresterii tumorii.

Toleranta imunitara=antigenele tumorale nu induc generarea unui raspuns imun din partea limfocitelor Tc si B.