Nasterea prematura -

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE ,,GR.T.POPA'' IASI

FACULTATEA DE MEDICINA GENERALA

SPECIALIZAREA MOASE

CLINICA A-IV-A OBSTETRICA GINECOLOGIE

SEF CLINICA ACAD. PROF. DR. MIHAI PRICOP

LUCRARE DE DIPLOMA

NASTEREA PREMATURA

ASPECTE DE ETIOLOGIE, DIAGNOSTIC

SI CONDUITA

CUPRINS

. INTRODUCERE

. DATE GENERALE

2.1. Definitie

2.2. Clasificare

2.3. Frecventa

2.4. Etiologie

2.5. Diagnostic clinic, paraclinic si diferential

2.6. Prognostic

2.7. Conduita

2.8. Nou-nascutul prematur

. DATE PERSONALE

3.1. Material si metoda

3.2. Rezultate si discutii

3.3. Concluzii

. BIBLOGRAFIE

1. INTRODUCERE

Nasterea prematura este o situatie patologica a femeii gravide care impune o preocupare deosebita din partea asistentei obstetricale si pediatrice.

Lucrarea de fata urmareste principalele probleme puse de nasterea prematura: etiopatogenia, fiziopatogenia, diagnosticul si conduita care se impune adecvat situatiilor.

Frecventa prematuritatii, inca mare la noi in tara (10-14%), face din aceasta unul din domeniile cele mai importante ale pediatriei si ridica probleme serioase obstetricale.

Abordarea obstetricala a aspectelor ce privesc nasterea prematura au la baza intr-o proportie considerabila prognosticul la care obstetricianul se asteapta in ceea ce priveste supravetuirea nou-nascutului prematur precum si variantele terapeutice care vor fi urmate. Si nu doar supravetuirea este importanta, in egala masura si calitatea vietii copiilor cu greutate foarte mica la nastere, imaturi, ei fiind afectati considerabil atat fizic cat si intelectual.

Prognosticul depinde de gradul prematuritatii, hipoxia la nastere, cauza care a determinat nasterea, ingrijirile si morbiditatea ulterioara. De cele mai multe ori copii care supravetuiesc nasteri premature au probleme de sanatate care vor avea efecte de durata asupra vietii lor dar si asupra celor care ii ingrijesc.

Anemia, rahitismul, retinopatia, displazia bronho-pulmonara, leziuni cerebrale, probleme auditive, toate sunt incriminate ca fiind consecinte ale prematuritatii.

In zilele noastre s-au produs o serie de schimbari legate de rolul si importanta femeii in societate, de statutul ei socio-economic, de activitatea pe care o desfasoara si de stresul la care este supusa. Toate acestea au un anumit grad de influienta asupra actualelor cauze ce determina nasterea prematura. Cand o femeie este diagnosticata cu risc de nastere prematura toate grijile sunt concentrate asupta fatului. Femeile sunt sfatuite sa isi schimbe modul de viata si sa-si limiteze activitatiile pentru a asigura un rezultat favorabil sarcini. Asadar tratamentul sarcinii cu risc de nastere prematura poate creste stresul in viata femeilor, izolandu-le de familii si de activitatile lor zilnice si fortandu-le sa se supuna anumitor regimuri terapeutice prescrise. De aceea, pentru evitarea tuturor manifestarilor prezentete mai sus, este necesara evaluarea factorilor de risc. Exista studii ce au aratat ca si o femeie sanatoasa are cel putin sase factori de risc preconceptionali. Este foarte important ca evaluarea riscurilor sa fie facuta inainte de momentul conceptiei, adica atunci cand prognosticul nou-nascutului poate fi influientat de o interventie precoce.

2. DATE GENERALE

2.1. DEFINITIE

Nasterea prematura reprezinta eliminarea produsului de conceptie inainte de 37 saptamani de gestatie (mai putin de 259 zile) incepand cu prima zi a ultimei menstruatii a mamei ( 1 ).

Limita superioara a greutatii prematurului este unanim acceptata de 2500g si 47cm lungime, pe cand limita inferioara este inca mult discutata, fiind in principiu limita la care un nou-nascut poate fi viabil. Aceasta limita depinde de posibilitatiile de protezare, echilibrare sau ingrijire ale serviciilor de nou-nascuti. Astfel, limita inferioara acceptata, este pentru OMS de 1000g si 35cm lungime (echivalentul a 26 saptamani gestationale), pentru FIGO este de 750g si 22 saptamani gestationale ( 2 ), iar pentru autoritatile medicale din SUA este de 500g si 20 saptamani gestationale ( 3 ).

Pentru tara noastra este acceptata limita de 1000g in conditiile in care nou-nascutul se adapteaza rapid la viata, fara presare respiratorie ( 2 ).

Pentru ca deseori este dificil de recunoscut cu precizie varsta de gestatie, majoritatea studiilor asupra prematuritatii au folosit o definitie a greutatii la nastere punand in ecuatie: greutatea la nastere (de 2500g sau mai putin) cu nasterea prematura.

Greutatea la nastere si varsta gestationala sunt in legatura foarte stransa de aceea este necesar a se cunoaste o serie de termeni de larga circulatie in literatura actuala si anume:

PRETERM INFANT sunt copii nascuti inainte de 37 saptamani de gestatie complete;

LBW (low birth weight) sunt copii cu insuficienta ponderala sub 2500g la nastere inainte de termen, la termen sau post-termen;

SGA (small for gestational age, small for date), IUG-R (intarzierea in cresterea intrauterina), hipotrofic, dismatur, insuficient dezvoltat pentru varsta gestationala: sunt copii a caror greutate la nastere este sub 10% fata de cea corespunzatoare varstei de gestatie, nasterea putand avea loc inainte de termen, la termen sau post-termen ( 5 )

AGA (adequate for gestational age) sunt copiii cu dezvoltare somatica corespunzatoare sarcinii, nasterea poate fi inainte de termen, la termen sau post-termen.

2.2. CLASIFICARE

In functie de greutatea la nastere nou-nascutii pot fi clasificati in:

- nou-nascuti mici sau LBW (low birth weight) cu greutate intre 2500-2000g ce reprezinta 5-15% din totalul nou-nascutilor vii (numiti si prematuri de gradul I),

- nou-nascuti cu greutate cuprinsa intre 2000-1500g sunt numiti prematuri de gradul II,

- nou-nascuti VLBW (very low birth weight) cu greutatea sub 1500g ce reprezinta 0,8-1,5% din totalul nou-nascutilor vii si 65% din decesele din perioada neonatala (numiti si prematuri de gradul III),

- nou-nascuti VVLBW (very very low birth weight) cu greutatea sub 1000g ce reprezinta 0,6% din nou-nascutii vii si peste 50% din decesele survenite in perioada neonatala (numiti si prematuri de gradul IV).

Tot din punct de vedere al nasterii premature, gravidele pot fi clasificate in:

- gravide cu risc de travaliu prematur (cele ce prezinta factori de risc pentru nastere prematura sau au o nastere prematura in antecedente);

- gravide cu iminenta de nastere prematura, sunt cele ce prezinta contractii uterine dureroase regulate (cel putin 3 contractii in 10 minute), eventual mici sangerari, eliminarea dopului gelatinos, dar care nu prezinta modificari la nivelul colului uterin;

- gravide care prezinta nastere prematura declansata, sunt cele ce prezinta contractii uterine regulate, dopul gelatinos eliminat, colul dilatat minim 2 cm, membrane intacte sau rupte.

2.3. FRECVENTA

In ultimi 20 ani numeroase statistici au incercat sa stabileasca frecventa prematuritatii in diferite parti ale lumii. Aceste statistici sunt in general bazate pe criteriul ponderal al prematuritatii (adica greutatea nou-nascutului sub 2500g) si nu pe criteriul cronologic (nasterea produsa inainte de saptamana 37 a sarcinii).

In tarile industriale dezvoltate frecventa prematuritatii este de 6% din totalul nasterilor, cifrele extreme variind intre 5-12%. Important de subliniat este faptul ca acest procent nu s-a modificat in ultimii 10 ani. De exemplu :

- in Anglia, Butler (1963) gaseste o frecventa de 6% reprezentand media pe ultimii 20 ani (89);

- in SUA, Potter semnaleaza de asemenea ca proportia generala a prematuritatii ramane constanta si egala cu 6,5%;

- in Elvetia, De Watteville gaseste o frecventa de 6,9% in 1963;

- in Franta procentul de 7,19% stabilit in 1949 scade la 4,75 in 1963. Aceasta scadere aproape exceptionala este demna de luat in seama pentru ca ea demonstreaza ca femeile urmarite regulat si respectarea sfaturilor in legatura cu sarcina si nasterea au dus la scaderea numarului de nasteri premature.

In tarile in curs de dezvoltare cifra prematuritatii este mai ridicata variind intre 10-15%, iar in tarile subdezvoltate ca India sa atinga 30%.

Trebuie subliniat, insa, faptul ca este dificil de a aprecia procentajul nasterilor spontane premature, aceasta variind de la un serviciu la altul, fiind in functie (in special) de supravegherea exercitata in cursul consultatiei prenatale si de oportunitatea tratamentului amenintarii de nastere prematura (43).

Frecventa medie a nasterii spontane premature in tara noastra este de 8-11% din totalul nasterilor. Se stie ca prematurii determina 50% din mortalitate, intre 70-80% din mortalitatea neonatala precoce si peste 1/3 din mortalitatea infantila, ca si 40% din morbiditatea neonatala.

In acelasi timp, prematurii consuma imense resurse materiale pentru ingrijire, tratament si eventual pentru reabilitarea deficientelor tardive destul de numeroase si grave (30%).

Avand in vedere riscul crescut si handicapurile existente la prematuri, prevenirea nasterii spontane premature trebuie sa constituie o preocupare de prim ordin a obstetricienilor.

2.4. ETIOLOGIE

Morison mentioneaza ca nu exista o cauza unica determinanta a nasterii premature, ci o asociere a factorilor etiologici cu risc cumulativ, reprezentand factori medicali (materni, ovulari, fetali), factori socio - economici si psihologici.

Se evidentiaza doua tipuri de cauze:

- cauze determinante (suficient ca ele sa provoace nasterea prematura);

- cauze favorizante, cel mai frecvent de origine materna care intervin prin mecanisme fiziopatologice insuficient cunoscute, intrand in calcul coeficientul de risc de nastere prematura.

Cauzele determinante reprezinta 40-60% din etiologia nasterii premature si constau in factori uterini, ovulari, generali si iatrogeni.

1. Factorii uterini reprezentati de:

- insuficienta cervico-istmica definita printr-o deschidere anormala a orificiului intern cervical, manifestandu-se din punct de vedere obstetrical prin intreruperea prematura a evolutiei sarcinii in proportie semnificativa (14 din 86 cazuri dupa Dupre) cu particularitatea repetarii accidentului (avort spontan sau nastere prematura) la o sarcina ulterioara, in lipsa diagnosticului sau clinic si a refacerii contentei uterine (cerclaj cervico-istmic). Insuficienta cervicala este rareori congenitala, cel mai adesea e secundara unui traumatism prin dilatatii fortate instrumentale ale colului uterin in vederea evacuarii continutului endouterin, prin nasteri precipitate, expulzii de feti mari sau manevre obstetricale intempestive, conizatie diagnostica sau terapeutica in cancerul de col uterin.

Diagnosticul in afara sarcinii se poate pune prin histerosalpingografie, incompetenta cervico-istmica fiind asociata uneori cu malformatii uterine. Vizualizarea cu ultrasunete a colului in timpul sarcinii s-a dovedit valoroasa in diagnosticul incompetentei cervico-istmica.

Sarti si asociatii (21) recomanda ca examinarea cu ultrasunete sa fie facuta cu vezica plina si apoi dupa golirea partiala. Un orificiu cervical intern mai mare sau egal cu 19 mm sugereaza incompetenta cervico-istmica.

Mecanismul nasterii premature se explica in acest caz prin disfunctia tesutului conjuctiv si muscular la nivelul regiunii cervico-segmentare datorita ruperii precoce a membranelor, accident determinat atat mecanic, prin cresterea progresiva a presiunii intraamniotice, cat si prin tractiunea exercitata asupra membranelor la nivelul polului inferior al oului.

Un rol important il are alterarea structurala a membranelor ca urmare a unei infectii periovulare (cu flora vaginala patogena sau saprofita) si tulburarile nutritive consecutive decolarii membranelor datorita stimularii receptorilor cervicali (fibre nervoase sensibile la distensia cervicala si la excitatia determinata de oxitocina).

(82)

Tratamentul in sarcina este cerclajul la rece efectuat la sfarsitul primului trimestru.

factorii uterinii propriu-zisi reprezentati de anomalii castigate:

~ sinechi uterine post-traumatice, post-inflamatorii (mai ales TBC);

~ uter cicatricial post cezariana, post miomectomii;

~ uter unicorn;

~ uter hipoplazic;

~ uter septat;

~ uter bicorn;

(81)

~ fibromatoza uterina;   

~ mai poate fi inclus conceptul de hiperexcitabilitate uterina ce apare mai ales la primipare fiind consecinta dezechilibrului hormonal sau hipoxiei miometriale. Se intalneste in 30% din nasterile premature (19).

- infectiile genitale: vulvo-vaginita, cervicita in sarcina pot fi la originea RPSM (rupturii premature spontane de membrane) si a corioamniotitei. Sunt intalnite in 25% din nasterile premature (22). Femeile cu nasteri premature in antecedente si frotiul Papanicolau cu semne de inflamatie au risc crescut de nastere prematura (23).

- factorii iatrogeni:

~ traumatismul uterin accidental,

~ traumatismul operator prin: laparatomie, miomectomie, cerclaj tardiv, amniocenteza,

~ traumatisme mici cu repetitie ca in cazul unor anumite activitati profesionale sau utilizarii frecvente a mijloacelor de transport in comun.

2.Factorii ovulari reprezentati de fat, cordon ombilical, placenta, membrane si lichid amniotic.

a) factorii fetali:

-sarcina multipla, in 27% din cazuri evolutia sarcini se intrerupe prematur, inainte de 37 saptamani gestationale si in 50% din cazuri fetii au o greutate mai mica de 2500g (3)

In acest caz cauzele declansari nasterii premature sunt:

~ extensibilitatea maxima a uterului al carui perete are o elasticitate limitata fata de continutul excesiv, antrenand cresterea contractilitatii uterine;

(81)

~ tulburari hemodinamice consecutive cresteri ale volumului cardiac si sanguin, care genereaza anomalii de dezvoltare ovulare si complicatii frecvente vasculo-renale;

~ intinderea mare in suprafata placentara cu posibilitatea implantarii sale joase pe segmentul inferior (zona periculoasa dupa Bames) ce se manifesta clinic prin hemoragii obstetricale si RPM (ruperea prematura a membranelor).

(81)

Este necesar diagnosticul precoce de sarcina multipla, la nevoie spitalizarea gravidei daca uterul prezinta hipertonie sau exista manifestari toxemice asociate pentru prevenirea prematuritati extreme ce ar putea duce la mortalitate neonatala.

- hemoragia fetala este un accident rar diagnosticat in aproximativ 2,5-1% din nasteri (22). Hemoragia fetala poate fi funiculara, placentara, feto-materna sau feto-fetala in anastomozele din sarcina gemelara,

- malformatii fetale, la prematuri gasandu-se de 4 ori mai multe malformatii decat la nou-nascutul la termen (22),

- prezentati anormale (81).

- maladia hemolitica prezenta in 20-70% din cazuri dupa unii autorii (22),

- infectia fetala in 5% din nasterile premature (22), poate fi datorata septicemiei materne sau unei corioamniotite,

- anomalii de crestere fetala: include macrosomia fetala si intarzierea in crestere intrauterina,

- alte cauze fetale: rolul axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene, stresul fetal,

b)cordonul ombilical prin:

- artera ombilicala unica incriminata in 10% din nasterile premature (22),

- compresiunea pe cordonul ombilical unde riscul de nastere prematura este de 50% (22),

- funiculita (22) este urmata de nastere prematura in 100% din cazuri.

c)placenta

Nasterea prematura apare frecvent in sarcinile in care exista anomalii in morfologia, implantarea sau functionarea placentei. Daca pentru unele anomalii anatomice cum ar fi: placenta in forma de paleta, placenta circumvalata, insertia marginala a cordonului ombilical, asocierea cu travaliu prematur este rara. Dar nu la fel se intampla si in:

-placenta jos inserata determina o frecventa crescuta a nasterii spontane premature prin ruperea prematura spontana de membrane, adesea in varietatile laterale ale placentei praevia sau hemoragii de diverse grade in placenta praevia centrala. Ambele circumstante impun evacuarea continutului endouterin prin nasterea unui fat cu risc mare de imaturitate, ceea ce explica situarea mortalitatii perinatale la valori inca mari 22-27%. Riscul prematuritatii este de 4 ori mai crescut in sarcinile cu placenta praevia centrala si poate fi redus prin spitalizarea gravidelor cu sangerare in sarcina avansata;

(82)

- decolarea prematura a placentei normal inserata (DPPNI). Gravitatea complicata cu decolare precoce a placentei creste frecventa mortii perinatale si scade dimensiunile fatului si durata gestatiei. Procentul de nastere prematura la femeile cu DPPNI este de 39,6% si riscul este substantial crescut chiar in cazul DPPNI usoare;

- hematomul retroplacentar;

- hematomul decidual marginal

- infectia placentei in cadrul corioamnotitei intalnita in 5-10% din nasterile premature (22);

- corioangiomul placentar;

- alte cauze: insuficienta placentara (mai corect spus o perturbare a schimburilor feto-materne la nivelul placentei sub un anumit nivel critic) reprezinta mai mult un sindrom decat o patologie obstetricala responsabila de travaliu prematur fiind rezultatul unor numerosi factori patologici care duc la suferinta fetala cronica, cu toate aspectele ei, pana la moartea intrauterina. Diagnosticul se bazeaza pe numeroase investigatii paraclinice moderne (ca dozarile hormonale) ce stau la baza monitorizarii fetale ante- si intrapartum.

d)membranele:

- prin ruptura prematura spontana de membrane (RPSM) considerata de unii cauza directa a nasterii prenature, de altii simptom sau factor agravant al nasteri premature. Se intalneste in 20-50% din nasterile premature (22). De aceea, patogenia sa este complexa si merita sa fie amplu studiata pentru a permite o buna profilaxie.

Rolul factorului infectios in RPM este demonstrat prin numeroase studii clinice, microbiologice, enzimatice si electronomicroscopice (24).

Asocierea la RPSM a unui col scurt (<25 mm), a unei nasteri premature anterioare cauzate de RPSM si prezenta fibronectinei fetale creste riscul de nastere prematura de 31,3 ori.

Exista o relatie intre varsta gestationala si RPSM, incidenta RPSM fiind de 3% pentru nou-nascutul de peste 32 saptamani gestationale, de 28% pentru cei cu varsta gestationala cuprinsa intre 28-31 saptamani si 31% la cei nascuti inainte de 28 saptamani varsta gestationala. La nou-nascutii cu greutate sub 2500g incidenta RPSM este de 17%, iar la cei sub 1500g de 29% (29).

Tabel I -Etiologia RPSM

e)lichidul amniotic

hidramniosul este sursa declansari nasterii premature prin supradistensia peretelui uterin generand cresterea presiunii intrauterine de repaus si implicit a contractilitati,antrenand in 25% din cazuri RPSM (3).

(82) (81)

~ oligoamnios;

~ infectia amniotica implicata in 5% din nasterile premature (3). Calea de transmitere a germenilor poate fi sanguina transplacentara, ascendenta transmembranara sau transcervicala sau prin contaminare in cursul amniocentezei. Germenii cel mai frecvent implicati in infectia amniotica sunt: E.coli, Streptococ beta-hemolitic, enterococul, listeria (3). Profilaxia infectiei ascendente este posibila prin depistarea si tratarea sistematica a infectiilor vaginale.

3.Cauze generale. O pondere mare in cadrul cauzelor generale de nastere prematura o au bolile materne.

a) infectiile 

- bolile virale:

Gripa, rubeola, parotidita epidemica, hepatita epidemica, boala incluziilor citomegalice sunt boli responsabile de nasterea prematura cand au determinat o fetopatie. Tratamentul in timpul sarcini este inutil, insa prevenirea lor este importanta mai ales in cazul rubeolei prin vaccinarea inaintea oricarei sarcini a femeilor tinere, lipsite de anticorpi specifici (3).

- boli microbiene:

Febra tifoida determina intreruperea prematura a evolutiei sarcinii in 40-60% din cazuri, listerioza reprezinta substratul etiopatogenic al prematuritatii in proportie de 8% si prezinta o gravitate particulara pentru fat. Pentru stabilirea diagnosticului se impune efectuarea sistematica a hemoculturii la gravidele febrile, prelevari biologice de la mama (urina, materii fecale, secretie cervico-vaginala) pentru identificarea bacteriologica a listeriozei, ce vor fi completate, dupa nastere, cu prelevarea unor probe bacteriologice fetale din sange si meconiu.

Luesul are in prezent o implicatie etiologica redusa prin aplicarea obligatorie a tratamentului specific incepand din luna a-IV-a de sarcina, perioada ce corespunde treceri transplacentare a Treponemei pallidum (3).

Malaria poate induce nastere prematura prin hipertensiune, staza toxica si tulburari in metabolismul vitaminei C.

Tuberculoza ocupa un loc important in etioplogia nasterii premature dar in prezent incidenta sa este net scazuta prin chimioterapia tuberculostatica si chirurgia pulmonului tuberculos, ambele conducand la sterilizarea si suprimarea focarelor bacilare.

b) bolile cronice

Cardiopatia materna, infectiile urinare, HTA, TBC, hepetopatii cronice, diabetul zaharat. Majoritatea acestor afectiuni provoaca o alterare cronica a capacitatii materne de transport al oxigenului (insuficienta cardiaca) sau scaderea cronica a fluxului sanguin utero-placentar (hipotensiune arteriala cronica, disgravidiile tardive), avand drept consecinta afectarea cresterii fetale, iar un atac hipoxic sau o criza de vasoconstrictie pot determina travaliu prematur.

Bolile aparatului respirator, in cursul sarcinii au in general o evolutie mai severa influientand totodata si cursul normal al sarcinii.

Modificarile custii toracice (cifiza, scolioza) determina modificari ale componentelor fundamentale ale respiratiei, mult accentuata in sarcina, inducand aparitia frecventa a decompesarilor cardio-respiratorii. Totodata ele ridica importante probleme de conduita in special in trimestrele II si III de sarcina.

c) bolile asociate sarcinii

Anemiile gravidice sunt definite prin nivele ale Hb sub 11g% si ale Ht sub 35%. Frecventa lor este variabila (intre 25-75%) in functie de caracteristicile populatiei investigate, conditiile socio-ecomomice si calitatea consultatiei prenatale.

Anemiile feriprive reprezinta 75-90% din totalul anemiilor din cursul sarcinii si se datoreaza deficitului de Fe instalat ca urmare a unui decalaj intre necesitatile crescute - aport - rezerve diminuate. In cazurile severe, efectele asupra produsului de conceptie poate fii: slaba dezvoltare, iminenta de nastere prematura sau chiar nasterea prematura.

Anemiile megaloblastice sunt rar intalnite in cursul graviditatii si atunci ele sunt determinate in special de carenta de acid folic. Frecventa lor este mai mare in cazul sarcinilor gemelare. In ultimul timp se acorda o atentie deosebita carentei de acid folic, deoarece in afara de efectele asupra hematopoezei materne favorizeaza si o serie de complicatii: infectii urinare puerperale, hemoragii postpartum, iminenta de nastere prematura, nastere prematura si subponderabilitate la nastere.

Anemiile hemolitice ereditare sau aparute in timpul sarcinii datorita unei izoimunizarii, administrari de medicamente (ex. Chinina, chinidina) sau datorita unor infectii virale/bacteriene, produc asupra produsului de conceptie o stare de hipoxie si suferinta fetala, ce pot avea drept consecinta moartea fatului in uter sau intreruperea prematura a cursului sarcinii, deci implicit nasterea prematura.

d) boli specifice sarcinii:

- HTA indusa de sarcina

- preeclamsie

- eclamsie

e) carentele nutritionale materne cresc cu mult frecventa prematuritatii deoarece malnutritia din timpul sarcinii conditioneaza dezvoltarea defectuasa a uterului si a placentei. Morison subliniaza de asemenea si existenta hipotrofiei fetale ca urmare a deficitului nutritiv

f) intoxicatiile, indiferent de natura lor pot induce o nastere prematura prin starea toxica pe care o determina la nivelul organismului matern si prin faptul ca substantele in cauza trec prin filtrul placentar si produc tulburari atat in procesele de morfogeneza si nutritie a oului cat si modificari in circulatia fatului.

Intoxicatiile voluntare (alcoolismul, tabagismul, drogurile) prin extinderea si intensificarea lor cu evidente implicatii etiologice, au rol incontestabil in cresterea incidentei prematuritatii, constituind de asemenea si cauze de intarziere a cresterii intrauterine a fatului. Bender mentioneaza ca greutatea medie la nastere a fetilor la gravidele fumatoare este cu 200-250 g mai mica decat a celor proveniti de la lotul martor al nefumatoarelor.

Consumul de cocaina creste riscul de nastere prematura prin inducerea decolarii premature de placenta normal inserata. Un numar redus de studii neconcludente au asociat folosirea prenatala de marijuana cu o crestere a incidentei travaliului inainte de termen (48-49).

Intoxicatiile cronice profesionale (cu plumb, mercur, benzen, tetraclorura de carbon) pot determina nastere prematura in raport cu actiunea toxica a diverselor elemente chimice asupra fatului ca urmare a trecerilor transplacentar.

g) traumatismul fizic sau psihic

Traumatismul fizic ocazional sau chirurgical poate fi luat in consideratie numai daca travaliul prematur s-a produs la scurt timp de la actiunea acestuia. Si un raport sexual, autentic factor traumatic, poate declansa nasterea prematura, cunoscut fiind faptul ca infectiile amniotice se pot dezvolta si daca membranele sunt intacte. In plus, in declansarea travaliului prematur, dupa un act sexual in timpul sarcinii, contribuie si prezenta prostaglandinelor din lichidul seminal (53-73).

Cat priveste traumatismul psihic, studii tot mai numeroase scot in evidenta rolul negativ al stresului si al emotiilor puternice in evolutia sarcinii si dezvoltarea fatului, agresiunea psihologica in timpul sarcinii avand o incidenta mare la mamele care au nascut prematur (30).

h) factorii socio-economici implicati in etiologia nasterii spontane premature sunt foarte variati:

- astfel, gradul inapoiat de cultura, lipsa de igiena individuala (50-52), venitul familial scazut, spatiul locuibil redus, transportul, carentele alimentare, profesiile care cer un efort fizic crescut, munca de noapte sau activitatea casnica pot favoriza aparitia unor tulburari grave in evolutia normala a sarcinii (77-78). Cat priveste profesia, studii recente au aratat ca indicele de prematuritate este mai ridicat la femeile fara profesie (9%), fata de cele din campul muncii (7%), acest lucru fiind explicat prin faptul ca mediul de munca este si un mijloc de informatie si de motivare pentru femei, de unde si prezentarea intr-un numar mai mare la consultatia prenatala. Activitatea profesionala in sarcina, daca nu este prea dificila, nu apare ca prejuidiciabila, asa cum reiese dintr-un studiu recent.

- calatoriile si schimbarea resedintei (79-83)

- gestatiile multiple, paritatea, varsta mamei, sarcinile nedorite sau nelegitime sunt alti factori incriminati in etiologia nasterii premature.

- astfel, paritatea are un rol important, deoarece riscul prematuritatii este mai crescut la marile multipare.

- daca ultima nastere s-a terminat prin moartea nou-nascutului, sansele de a avea un copil prematur la nastere in sarcina urmatoare sunt de 21,8%. Daca ultimul nou-nascut este viu, sansele de a avea un prematur la nastere pentru sarcina actuala sunt de numai 6,6%.

- alt factor important asociat cu nasterea prematura este numarul avorturilor spontane (74-76). Studii facute in SUA arata ca exista o incidenta de 2,5 ori mai mare la femeile cu cel putin un avort spontan in antecedente. In schimb, date britanice indica faptul ca incidenta nasterilor inainte de termen nu este crescuta daca din antecedente reiese doar existenta avortutilor de prim trimestru, dar creste semnificativ daca exista cateva avorturi in trimestrul II de sarcina.

- cat priveste relatia dintre prematuritate si varsta mamei, incidenta cea mai mare a prematuritatii se intalneste la mamele sub 15 ani (15,8%). Incidenta prematuritatii scade constant cu avansarea in varsta a mamei, ajungand la un minimum intre 25-29 ani (6,1%) si incepe apoi sa creasca atingand un nou varf (9,9%) cand varsta mamei este intre 45-49 ani.

- in sarcinile nedorite sau nelegitime, ponderea prematuritatii este cu peste 50% mai mare ca in sarcinile femeilor casatorite, in acest caz climatul afectiv familial avand un rol major.

- unii autori din SUA noteaza o frecventa mai mare a prematuritatii la femeile negre decat la cele albe. Alte observatii arata ca in insulele Hawaii femeile originare din Filipine au un nivel al prematuritatii mai crescut decat cele apartinand altor grupuri etnice. In realitate, se pare ca un factor rasial propiu-zis nu este raspunzator de aceasta diferenta, ci de factorii economici, nivelul igienico-sanitar si de cultura, varsta maternitatii precoce la rasa neagra intervin in aceste diferentieri. In acest sens in Franta, Ducas demonstreaza ca frecventa prematuritatii ramane aceeasi indiferent de rasa de care apartine mama.

- influenta factorilor climatici asupra starii de gravitate se manifesta indeosebi in mediul rural, insa ponderea cu care intervine in mediul urban nu este neglijabila. Ca urmare: frigul, umezeala, modificarile presiunii atmosferice induc fenomene de vasospasm, ischemie placentara, cresterea excitabilitatii sistemului nervos si a reactivitatii uterine, iar in final creste riscul prematuritatii. Caldura excesiva duce si ea la cresterea excitabilitatii uterine, cu acelasi final. Gottlieb, afirma ca exista o legatura cauzala intre fenomenele meterologice (ploi, vant, furtuni, modificari ale presiunii atmosferice, descarcari electrice) si posibilitatea declansarii nasterii premature.

- intre cauzele generale care se pot asocia cu nasterea prenatura, se citeaza cordul mic, necorespunzator evolutiei gestatiei si factorii constitutionali ca: talia mica si greutatea mamei. Cand acesti doi factori sunt asociati, inaltimea mamei nu are nici o importanta. In schimb, frecventa nasterii premature este de 3 ori mai mare la mamele care inainte de sarcina au sub 50 kg, fata de cele care au peste 57 kg (31-41).

- in cadrul factorilor socio-economici, factorii medico-sociali au o pondere deosebita. Dintre acestia, prematuritatea prin decizia medicala, veritabila, prematuritate iatrogena, este o achizitie recenta in obstetrica. Nasterea prematura iatrogena apare ca o consecinta a inductiei elective a travaliului sau a operatiei cezariene, cand se face o gresita estimare a varstei gestationale. Aceasta eroare asupra evaluarii termenului de nastere conduce practic la declansarea travaliului sau la o operatie cezariana inainte de termen. In unele statistici, 15% din internarile in serviciile de terapie pentru nou-nascuti se datoresc acestei decizii eronate. Din acest considerent, este de recomandat ca in cazurile in care datele privind varsta gestationala nu pot fi stabilite cu certitudine, sa nu se procedeze la inducerea travaliului pana nu se obtine si siguranta ca exista maturitate a plamanului fetal.

- vorbind de factorii medico-sociali si calitatea consultatiei prenatale au importanta deosebita, indicile prematuritatii fiind mai crescut in cazul sarcinilor nedeclarate, in cazul prezentarii tardive la prima consultatie si in situatiile in care ritmicitatea consultatiei prenatale nu este respectata.

- la factorii socio-economici, materni, fetali si ovulari se adauga factorii etiologici necunoscuti, intr-un procent de 40-70%. Dintre acestia, nasterea prematura repetata are o incidenta de 25%, fara a se putea preciza cauzele care o produc. Riscul repetarii acestui accident creste proportional cu numarul de prematuri nascuti anterior. Legat de nasterile spontane premature de etiologie necunoscuta trebuie spus ca exista anumite anomalii histologice placentare (maturarea accelerata a vilozitatilor, necroza fibrinoida excesiva) care apar frecvent la gravidele care nasc inainte de termen, fata de grupele de control. In mod frecvent, gravidele cu travaliu prematur de cauza necunoscuta au placente mici, calcificate, cu arii largi de degenerare fibrinoida, care adera la uter si determina prelungirea perioadei a-III-a a nasterii si retentia de placenta. Cercetarile actuale sunt conduse in principal in directia screeningului pentru factorii de risc. O prima idee a fost, cu ani in urma, constituirea unor scoruri de risc bazate pe anamneza.

Diferitele scoruri propuse in literatura au avut insa valoare predictiva limitata, singurul lucru stabilit clar fiind ca dupa o nastere prematura riscul de recurenta este de 20% (84).

Tabel II Coeficientul de risc al nasterii premature( PAPIERNIK )

Unul din scorurile frecvente utilizate este coeficientul de risc de nastere prematura (CRNP) propus de Papiernik (talelul II):

- CRNP < 5, nu exista risc de nastere prematura

- CRNP =5-10, risc potential de nastere prematura

- CRNP >10, risc crescut de nastere prematura

Tuseurile vaginale repetate in timpul sarcinii au fost studiate ca o alta modalitate de depistare precoce si prevenire a travaliului prematur, fara a se constata vreun beneficiu.

Mai recent s-a acordat valoare examinarii ecografice a colului uterin in sarcina si dezvoltarii unor teste biochimice (markeri biochimici) de screening pentru travaliul prematur.

2. 5. DIAGNOSTIC CLINIC, PARACLINIC SI DIFERENTIAL

Diagnosticul nasterii premature nu pune probleme deosebite, trebuie insa diferentiate doua entitati clinice pentru aplicarea tratamentului specific fiecarei forme:

- Iminenta de nastere prematura;

- Nasterea prematura declansata.

DIAGNOSTICUL IN IMINENTA DE

NASTERE PREMATURA

In majoritatea cazurilor, nasterea prematura constituie o surpriza. Cu toate acestea, unele semne, ignorate de clinician sau nesemnificative pentru pacienta, pot sa preceada cu mai multe zile sau saptamani inceputul travaliului.

Astfel se intalnesc :

a) Semne subiective:

- Contractilitatea uterina excesiva este un simptom obisnuit, pe care il poate semnaliza gravida cu zile sau saptamani inainte de aparitia semnelor nasterii premature (educatia gravidei in a recunoaste aceste contractii excesive intra in rutina asistentei prenatale).

Utilizandu-se un tocodinamometru portabil, s-a demonstrat ca exista o activitate uterina semnificativ crescuta la gravidele examinate ambulatoriu care vor avea o nastere prematura. Orice gravida care are o activitate contractila excesiva inainte de 36 saptamani trebuie sa fie examinata genital, pentru a surprinde eventuale semne de imineta de nastere prematura.

- Senzatia de presiune perineala (vaginala sau rectala) este un alt simptom care trebuie investigat de rutina. Simptom considerat in majoritatea cazurilor (ca si contractilitatea excesiva nedureroasa) drept un simptom minor, aceasta senzatie de ,,coborare a copilului' trebuie sa fie apreciata ca importanta si sa impuna o examinare locala.

- Dureri lombare

- Crampe asemanatoare menstruatiei

b) Semne obiective:

- Pierderea dopului gelatinos sau scurgeri mucoase excesive reprezinta un important semn, mai ales cand nu exista alte semne subiective premonitorii (contractilitate uterina excesiva, senzatie de presiune genitala).

Un examen facut deceleaza de multe ori stergerea sau dilatatia cervicala.

- Dezvoltarea segmentului inferior este un semn precoce de contractilitate uterina excesiva, inainte de inceputul unei nasteri. Formarea acestui segment precoce inainte de 37 saptamani gestationale anunta de cele mai multe ori inceputul unui travaliu prematur.

- Angajarea prezentatiei se gaseste in majoritatea cazurilor, concomitent cu formarea segmentului inferior, eventual cu stergerea si dilatatia colului.

- Modificari in consistenta si lungimea colului uterin.

Inmuierea excesiva a colului uterin, scurtarea si eventual stergerea lui sunt modificari importante, care se asociaza cu celelalte semne locale, anuntand iminenta unei nasteri premature si impunand internarea gravidei pentru un tratament adecvat.

In acest sens F. Arias (13) recomanda un tabel pentru aprecierea scorului unei gravide cu risc de nastere prematura, mai mult de sase puncte in acest sistem de scor aratand ca s-au produs modificari cervicale importante.

Sistem de scor pentru evaluarea gravidei cu risc

de travaliu prematur sau in travaliu prematur

Diagnosticul diferential intre iminenta de nastere prematura si fals travaliu se face prin examenul local. Daca segmentul inferior este format, este vorba de o iminenta de nastere prematura si trebuie instituit un tratament tocolitic de urgenta. In caz ca segmentul inferior nu este format si nu sunt modificari de col dupa 2-4 ore de observatie, este vorba de un fals travaliu.

Si un examen ecografic poate fi util in diagnosticul travaliului prematur la gravidele cu activitate uterina crescuta, constatandu-se modificari ale canalului cervical, o dilatare a acestuia si mai ales ale segmentului inferior - un contur conic al pungii apelor.

DIAGNOSTICUL DE NASTERE PREMATURA

DECLANSATA

Diagnosticul nasterii premature propriu-zise este mai usor, el presupune prezenta modificarilor cervicale (stergere, dilatare), concomitente cu o contractilitate uterina sustinuta si sistematica (modificarile cervicale cu dilatatie de 2-3 cm, fara contractilitate uterina, au fost descrise inca de acum mai bine de 50 de ani ca fiind posibile, fara a fi urmate de travaliu).

La fel, ruptura de membrane trebuie considerata ca un element de stabilire a nasterii premature, avand in vedere ca amanarea acestei nasteri este de cele mai multe ori nesemnificativa sau nedorita.

Criterii de diagnostic al travaliului prematur (date de Creasy si Herron in 1981) (59):

Sarcina intre 20 - 37 de saptamani avand:

- contractii uterine sustinute (4/20 min., 8/60 min.)

- membrane rupte

- sau membrane intacte cu:

- modificari cervicale evidente

- sau stergerea aproximativ a 80% din col

- sau dilatatie de 2 cm.

2.6. PROGNOSTIC

Prognosticul matern este in general bun, dar depinde in unele cazuri de entitatile clinice preexistente (cardiopatii, diabet zaharat) sau specifice sarcinii, care pot fi responsabile de declansarea prematura a travaliului, iar in alte cazuri, de interventia factorilor ovulari (sarcina gemelara, cu travaliul distocic, placenta praevia).

Alt efect asupra femeii fiind o depresiune psihic insotita de fenomenul de incapacitate de a duce sarcina la termen, situatie cu atat mai pronuntata cu cat a avut mai multe pierderi de sarcina.

In unele cazuri, prognosticul matern depinde si de cauza care a declansat sau favorizat nasterea spontana prematura (disgravidiile, bolile infectioase, intoxicatii).

Prognosticul fetal depinde de:

- circumstanta etiopatogenica ce a determinat sau favorizat nasterea prematura, fiind cunoscut ca mortalitatea perinatala este semnificaliv superioara (32%) in cazurile de prematuritate, depinzand de afectiuni clinic decelabile (disgravidie, diabet, izoimunizare) fata de lotul martor fara patologie materna (23%);

- gradul de maturitate, apreciat in fumctie de criteriul ponderal si varsta gestationala;

- asistenta la nastere si de calitalea ingrijirilor medicale acordate in primele ore dupa nastere, in functie de cunoasterea prealabila a echilibrului acidobazic (test Astrup), a homeostaziei (explorata prin micrometode) si a altor date furnizate de examenele complementare (glicemie, calcemie, teste bacleriologice). Prematuritatea constituie un infanticid care scapa legii (Caen), determinand 40% din decesele perinatale din care 60% antepartum, 3% intrapartum si 37% in primele 12 ore de la nastere. Bundesen mentioneaza ca peste 90% din decesele neonatale au loc in prima zi de viata.

Morbiditalea nou-nascutului prematur constituie o problema importanta pentru serviciul de neonatologie, dar fiind frecventa crescuta a starilor morbide ce se pot instala in perioada perinatala, in raport cu imaturitatea morfo-functionala a organismului nou-nascutului.

Dupa nasterea prematurului se impune a se acorda o valoare deosebita anamnezei obstetricale care permite sa se evalueze imediat:

- riscul infectios, posibil in cazurile cu membrane rupte de peste 8-12 ore, stare febrila prenatala materna sau intrapartum, infectii urinare, cervico-vaginale, nasteri premature la domiciliu, manevre de reanimare in sala de nastere;

- riscul hemoragic determinat fie de entitati patologice obstetricale, cum sunt: placenta praevia (cu spoliere sanguina fetala), decolarea prematura a placentei ( prin instalarea uneori a sindromului de coagulare intravasculara diseminata), sarcina gemelara monozigota (prin existenta fenomenului transfuzor-transfuzat), fie in raport cu administrarea in timpul travaliului a unor medicamente (aspirina, barbiturice, preparate dicumarinice) sau prin efectuarea interventiilor obstetricale protectoare (forceps sau vidextractor);

- riscul dereglarilor metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, hiperbilirubinemie), decelabil indeosebi in cazurile de patologie materna (diabet zaharat);

Prognosticul fetal indepartat are in consideratie faptul ca prematuritatea ramane inca una din cauzele cele mai importante ale infirmitatilor motorii si ale tulburarilor mentale.

Prognosticul fetal depinde, ca si prognosticul matern, de cauza care a declansat nasterea spontana prematura (cele mai nocive fiind infectiile acute si cronice, intoxicatiile mamei si disgravidiile) si mai ales de greutatea la nastere si varsta gestationala (copiii intre 1 000 -1 500 g dand procentul cel mai ridicat de mortalitate). Nou-nascutul depinde de calitatea ingrijirilor medicale acordate in primele ore dupa nastere, un prognostic nefavorabil reflectand conducerea incorecta a travaliului prin administrarea intempestiva de analgetice sau ocitocice, aplicatii de forceps tardive, tehnici agresive de reanimare, o reechilibrare incorecta sau tardiva dupa nastere.

Legat de asistenta la nastere si calitatea ingrijirilor medicale acordate in primele ore dupa nastere, trebuie aratat ca in ultimul timp, ca urmare a imbunatatirii conduitei obstetricale si introducerii tehnicilor de terapie intensiva la nou-nascuti, rezultatele ingrijirii prematurului sunt imbucuratoare.

Daca inainte de anul 1970, 75% din prematurii mici mureau, astazi procentul de supravietuire este mult mai bun, ajungand in unele institutii bine dotate la 30-45% si mai mult.

2.7. CONDUITA

Conduita profilactica:

Ideea profilaxiei nasterii spontane premature nu este noua, Pinard inca din 1859 propunand initierea prevenirii prematuritatii.

Profilaxia nasterilor spontane premature este de o importanta covarsitoare, presupunand cunoasterea factorilor etiologici si, pe aceasta baza, instituirea de masuri care sa diminue factorii de risc.

Pentru a fi eficace, profilaxia prematuritatii trebuie sa se extinda pe intreaga evolutie a vietii femeii, incepand cu perioada prepubertara (si mai ales peripuberala), cand in cadrul cabinetelor de ginecologie infantila obstetrician-ginecologul trebuie sa supravegheze dezvoltarea morfologica generala si genitala a fetitelor, continuand cu consultatia prenuptiala, cand specialistul trebuie sa-si faca o idee asupra potentialului biologic al partenerilor si terminand cu consultatia prenatala.

Asadar, masurile preventive ale prematuritatii vor incepe din perioada preconceptionala si vor fi continuate in perioada prenatala.

In perioada preconceptionala, se va recurge la tratament chirurgical pentru extirparea tumorilor si corectarea malformatiilor uterine anatomice, ca uterul septat sau bicorn. Aproximativ 50% din femeile cu anomalii anatomice ale uterului pot beneficia de corectarea chirurgicala, astfel incat sa poata duce sarcina la termen.

O atentie deosebita trebuie acordata tratamentului medical al infectiilor cronice (lues, TBC, hepatopatii), al bolilor organice si metabolice (cardiopatii, HTA, diabet), al unor parazitoze ca toxoplasmoza, ca si al intoxicatiilor profesionale si tulburarilor neuropsihice.

In perioada prenatala, ca tratament chirurgical, se va proceda la cerclaj in insuficientele cervico-istmice inainte de dilatatie. Eforturile de a corecta un cervix incompetent printr-un cerclaj atunci cand punga apelor a ajuns in vagin sunt rareori incununate de succes.

Recent s-a aratat ca 50% din aceste sarcini pot fi salvate, daca lichidul amniotic este evacuat prin amniocenteza transabdominala si sacul amniotic decomprimat, inainte de a proceda la cerclajul chirurgical.

(81)

Legat de tratamentul chirurgical, in timpul sarcinii se vor evita, pe cat posibil, interventiile chirurgicale.

Cat priveste conduita medicala profilactica, se vor continua supravegherea si tratamentul bolilor cronice ale mamei, se vor preveni si trata cat mai precoce disgravidiile.

De o importanta deosebita in profilaxia prematuritatii este asigurarea si pastrarea unei riguroase igiene a sarcinii, igiena muncii (prestarea de munci mai usoare din luna a V-a, respectarea concediului medical), igiena alimentatiei, igiena psiho-nervoasa.

La baza profilaxiei prematuritatii trebuie sa stea o buna organizare sanitara, legislatia tarilor care ofera gratuitate asistentei medicale creand premisele supravegherii si ingrijirii permanente a gravidelor.

Cadrul organizatoric al profilaxiei prematuritatii il constituie consultatia prenatala, respectarea ritmicitatii acesteia avand o importanta majora in prevenirea nasterii spontane premature.

Cu ocazia consultatiei prenatale, se va proceda la inregistrarea gravidelor cu risc crescut de nastere prematura, care vor fi tinute intr-o evidenta stricta de catre medicul ginecolog-obstetrician, utilizand daca este necesara si spitalizarea. Se va apela la consultul interdisciplinar in eventualitatea depistarii unor afectiuni asociate, iar daca este necesar, gravidele cu risc de nastere spontana prematura vor fi dirijate intr-o unitate spitaliceasca, in servicii unde exista cadre si dotare corespunzatoare pentru ca riscul sa fie inlaturat sau scazut la limita.

Consultatia prenatala are de fapt ca obiectiv principal recunoasterea si evaluarea elementelor de risc al nasterii spontane repetate.

Incercarile de selectie a gravidelor cu risc de nastere prematura s-au bazat pe doua sisteme: un sistem de risc bazat pe factorii epidemiologici si alt sistem bazat pe parametrii biologici (biochimici si biofizici).

Daca sistemul de risc bazat pe parametrii biochimici si biofizici (cresterea alfafetoproteinei, dar numai in prima jumatate a sarcinii, modificarile in eliminarile urinare ale estrogenilor) nu a intrat in uz, sistemul de scor bazat pe factorii epidemiologici a cunoscut si cunoaste o larga raspandire. Dintre sistemele de scor bazate pe factorii epidemiologici, in tara noastra este folosit la consultatia prenatal sistemul Papiernik sau coeficientul de risc al nasterii premature. Stabilirea coeficientului de risc al nasterii premature se face luand in calcul 4 categorii de factori etiologici:

1) socio-profesionali;

2) constitutia gravidei;

3) antecedentele gravidei;

4) evolutia sarcinilor.

Notarea acestor factori in ordinea gravitatii, cu cifre de la 1 la 5, permite obtinerea unui coeficient de risc.

Scorul : - 1 la 5 = lipsa riscului,

- 5 la 10 = risc potential

-peste 10 = risc indubitabil de nastere prematura.

Aceste sisteme de scor au si deficiente, coeficientul de risc al nasterii premature, de exemplu, neglijand sau minimalizand unii factori epidemiologici, ca: starile febrile, unele boli preexistente sarcinii, infectiile vulvovaginale.

Din acest considerent, experienta medicului ginecolog-obstetrician are o mare importanta si din acest punct de vedere urmatorii factori asociati cu travaliul prematur vor fi investigati.

1) varsta sub 20 de ani;

2) necasatorita;

3) greutate mai mica de 50,8 kg;

4) fumatoare;

5) avorturi spontane sau provocate in special in trimestrul al II-lea

de sarcina;

6) gestatii multiple;

7) istoric de nastere prematura la ultima sarcina;

8) istoric de nastere a unui copil mort sau de moarte neonatala in

ultima sarcina;

9) cresterea mica in greutate sau pierderi in greutate in sarcina

actuala;

10) infectii ale tractului urinar in timpul sarcinii actuale;

11) activitate uterina spontana crescuta inainte de termen, tradusa

prin CUD

12) orificiul cervical uterin dilatat 1-2 cm la 30-32 saptamani de

gestatie;

13) hemoglobina mai mica de 9 g/100 ml

Prezenta unora sau mai multor din acesti factori incadreaza automat gravida in categoria sarcinilor cu risc de travaliu prematur. In acelasi timp, aceasta inseamna examinarea saptamanala a gravidei pentru a surprinde cele mai precoce simptome.

Cu toate aceste masuri, prevenirea nasterii spontane premature este totusi incapabila sa faca sa dispara toate riscurile, ramanand un procent de aproximativ 2,5 - 3% prematuritate reziduala, cauzele cele mai importante ale acesteia fiind malformatii fetale uterine, hidramnios, placenta praevia, listerioza si alte boli infectioase. Limitele reducerii prematuritatii prin masuri profilactice sunt date si ele de alti factori. O limita pusa de curand in discutie este hipotrofia fetala, datorita faptului ca aceasta entitate se asociaza cu prematuritatea in 21,1% din cazuri. O alta limita este data de gemelaritate si sarcinile multiple, pentru sarcinile gemelare riscul fiind superior la 30% si greu de redus sub 10%. Prevenirea este deficitara si datorita lipsei de informare a medicului si femeii, cunoscut fiind ca aplicarea masurilor profilactice cere masuri educationale si de informare atat a corpului medical cat si a masei de femei.

Conduita curativa

Conduita la gravide cu risc de travaliu prematur, este de fapt un tratament profilactic ce se adreseaza gravidelor incadrate in aceasta categorie, cu ocazia consultatiilor prenatale: aproximativ 60% din femeile internate in spital cu travaliu prematur prezentand factori de risc care pot fi recunoscuti inca de la primele consultatii prenatale.

Prima masura care trebuie luata este repausul la pat in decubit lateral stang pentru a scade contractililatea uterina.

In prevenirea travaliului prematur, la gravidele cu risc de nastere prematura se recurge la un tratament hormonal substitutiv si la un tratament cu substante tocolitice.

Tratamentul hormonal consta in administrarea, in doze mari (250mg/saptamana) de progesteron a hidroxi-progesteron; coproat de 17 hidroxiprogesteron).

Progesteronul se administreaza per os pana la 37 saptamani de gestatie sau chiar pana la nastere (Utrogestan).

Chiar daca unele studii asupra nivelului plasmatic al progesleronului inainte de nastere au dus la rezultate contradictorii, progesteronul s-a folosit si se foloseste pe scara larga in prevenirea travaliului prematur, existand posibilitatea ca scaderea in situ a acestui hormon sa apara in uterul uman, fara schimbari semnificative ale nivelurilor sale periferice.

La gravidele cu risc de travaliu prematur, se folosesc si alte substante cu actiune gestanta: alilestrenol (Gestanon), comprimate de 5 mg, in doze de 3-4 comprimate pe zi pana la sfarsitul saptamanii 34 de sarcina. Alilestrenolul avand toate proprietatile progesteronului, este lipsit de reactii adverse, nu poseda actiune virilizanta materna, nu determina masculinizarea fatului si nu inhiba suprarenalele si gonadele.

Dintre substantele tocolitice folosite, pe primul plan se situeaza agentii betamimetici: isoxuprina (Duvadilan), terbutalina, fenoterol, partusisten, studiile efectuate dovedindu-le utilitatea in prevenirea travaliului prematur.

Avand in vedere heterogenitatea etiologiei nasterii spontane premature ca si numeroasele contra-indicatii ale substantelor betamimetice, se va proceda la o selectie stricta a cazurilor care pot sa beneficieze de acest tratament.

La gravidele cu risc de nastere prematura se folosesc si alte substante tocolitice, cu rezultate in general mediocre, datorita faptului ca determinismul travaliului nu este pe deplin cunoscut:

- substantele neuroleptice (clorpromazina,plegomazina) si in special psiholepticele (benzodiazepinele), din acest grup diazepamul fiind cel utilizat sub forma de comprimate de 0,01g si 0,002g sau de fiole de 0,01 g, administrat atat per os, cat si in perfuzie (20-40 mg) in ser glucozat (5-10%) sau ser fiziologic 250-500 ml la 6 ore interval;

- substante antispastice musculotrope, ca papaverina, sub forma de fiole de 0,04 g administrate i.m. la 6-8 ore sau in perfuzie, in solutie glucozata izotonica sau derivatii de scopolamina (scobulil, comprimate a g, 3-4 zile, sau fiole, o fiola i.m. sau i.v. la 6-8 ore).

Aceste substante se pot administra fie izolat, fie asociate sub forma de amestec litic, de obicei i.m.

Conduita in iminenta de nastere prematura.

Prima intrebare la care obstetricianul trebuie sa raspunda la acest protocol se referea la oportunitatea continuarii sarcinii, mai exact daca sunt probleme materne sau fetale care sa contraindice prelungirea sarcinii.

Printr-un istoric amanuntit si un examen fizic complet, se vor depista unele afectiuni materne ca: hipertensiunea arteriala cronica, bolile renale cronice, insuficienta cardiaca, disgravidia tardiva, marile hemoragii obstetricale, cazurile cu membrane rupte prematur in care producerea nasterii premature este indicata, atitudinea care imbunatateste prognosticul fetal. De asemenea, exista si unele afectiuni fetale, ca malformatiile majore ale tubului neural sau izoimunizarea anti D, in care producerea nasterii premature este de recomandat.

Daca evaluarile clinice si de laborator descopera probleme materne sau fetale care contraindica prelungirea sarcinii, este indicata continuarea travaliului informand despre acesta decizie si neonatologul.

Daca, dimpotriva, nu s-au descoperit probleme materne sau fetale care sa contraindice prelungirea sarcinii, urmatoarea etapa este stabilirea greutatii gestationale, mai exact daca greutatea fetala este peste 2000g, iar varsta gestationala este mai mare de 34 de saptamani.

O anamneza si un examen obiectiv amanuntit, recurgand si la masuratorile ecografice ale diametrului biparietal, pot da raspunsul la aceasta intrebare.

In prezent, in conditiile progreselor realizate in asistenta neonatala, foarte rar se pierde un copil cu greutatea peste 2000g sau peste 34 saptamani de gestatie, asadar in aceasta situatie nu se opreste travaliul ci se poate autoriza continuarea acestuia.

Daca fatul are sub 2000g si varsta gestationala este mai mica de 34 saptamani, in urmatoarea etapa se trece la administrarea de substante betamimetice, stabilind in prealabil, daca exista contraindicatii in folosirea acestora.

Substantele betamimetice sunt medicamente de electie in tratamentul iminentei de nastere prematura si in nasterea prematura declansata. Acestea sunt medicamente puternice (ritodrine, salbutamol, terbutaline), cu numeroase efecte secundare: cardiovasculare (tahicardie, cresterea debitului cardiac, hipotensiune), efecte asupra metabolismului glucidic (hiperglicemie, glicozurie, cetonurie), efecte asupra metabolismului acizilor grasi (lipoliza, cetonemie), ca si asupra metabolismului hidroelectrolitic (hipokaliemie, retentie de sodiu si apa).

Complicatiile grave sunt totusi rare, pana in prezent in literatura de specialitate citandu-se doar 4 decese materne. In schimb, sunt numeroase observatiile privind insuficienta cardiaca si edemul pulmonar acut, consecinta a cresterii debitului cardiac, a retentiei de sodiu si apa si a hipokalemiei. Nu trebuie neglijate insa nici efectele secundare asupra fatului (tahicardie, considerata ca un efect direct pe miocardul fetal si nu ca raspuns la o eventuala hipotensiune materna, hipoglicemie, hipocalcemie si perturbarile tranzitului digestiv).

Avand in vedere aceste efecte secundare, folosirea substantelor betamimetice este contraindicata in mod absolut sau relativ in mai multe afectiuni: boli cardiace materne (edemul pulmonar acut putand aparea chiar la gravide fara anomalii cardiace detectabile), tireotoxicoza (la care exista o solicitare cardiaca crescuta), diabet, hemoragii abundente (placenta praevia, hematoame utero-placentare), corioamniotita (dovedita clinic sau numai suspicionata), moartea in uter sau malformatii fetale grave, hipertensiunea arteriala cronica severa constituind o contraindicatie relativa.

Daca se constata contraindicatii in folosirea substantelor betami­metice, trebuie sa se recurga la folosirea unei medicatii diferite.

Substantele medicamentoase cu care se pot inlocui agentii betamimetici sunt: diazoxiclul, inhibitorii sintezei de prostaglandine, sulfatul de magneziu, etanolul

Pornind de la rolul calciului in declansarea travaliului, recent s-a preconizat si folosirea antagonistilor acestuia in terapia tocolitica (nifedipina, varapamil).

Urmatoarea etapa in iminenta de nastere prematura este de a stabili daca gravidei i se vor administra glucocorticoizi in scopul accelerarii maturitatii fetale, asigurandu-ne in prealabil daca exista contraindicatii pentru folosirea acestora.

Contraindicatiile folosirii corticoizilor sunt date in primul rand de infectiile bacteriene sau virale (in special tuberculoza si herpesul, glucocorticoizii avand un efect imunodepresiv), ca si de ulcerul gastoduodenal.

Depistarea contraindicatiilor folosirii glucocorticoizilor impune continuarea tratamentului exclusiv cu substante tocolitice, agentii betamimetici avand chiar un efect favorabil pe maturarea plamanului fetal.

Daca nu exista contraindicatii in folosirea glucocorticoizilor, urmatorul pas in protocolul de conduita este acela de a stabili daca administrarea glucocorticoizilor aduce un beneficiu maxim. Din acest punct de vedere, gravidele care candideaza la tratamentul cu glucocorticoizi in vederea maturarii pulmonare fetale se impart in 3 mari grupe:

1. gravide care nu au nici un beneficiu (cele la care medicamentul este contraindicat, cele cu maturitate pulmonara fetala adecvat si cele care nasc in mai putin de 24 de ore sau la mai mult de 7 zile dupa administrarea glucocorticoizilor);

2. gravide care au un beneficiu minim (cele care au peste 34 de saptamani de gestatie si la care maturarea plamanilor fetali este necunoscuta);

3. gravide cu beneficiu maxim (acelea care au sub 34 de saptamani de gestatie, cu imaturitatea plamanilor fetali si care vor naste in mai mult de 24 de ore si mai putin de 7 zile dupa tratamentul cu glucocorticoizi.

Administrarea de hormoni glucorcorticoizi trebuie rezervata numai gravidelor care pot obtine un beneficiu maxim dupa acest tratament, celelalte urmand doar un tratament cu substante tocolitice.

Daca s-a hotarat ca gravida poate avea un beneficiu maxim in urma tratamentului, se recurge la administrarea de dexametazona 12mg i.m., in doua doze la 24 de ore interval, sau se face un amestec de fosfat de betametazona 6mg si acetat de betametazona 6 mg (12 mg in total) si care se administreaza in aceleasi conditii, sub stricta monitorizare, deoarece glucocorticoizii determina alterari profunde ale metabolismului glucidic si lipidic, ca si retentia hidroelectrolitica. Daca se recurge la hidrocortizon, acesta poate fi administrat in doze de 500 mg in 12-24 ore.

Conduita in nasterea prematura declasata.

Caracteristica definitorie a prematurului, respectiv maturitatea sa biologica, cu impact amplu si complex asupra functionalitatii majoritatii aparatelor, sistemelor si cailor metabolice, nu reprezinta numai un handicap al adaptarii neonatale, evolutiei si dezvoltarii ulterioare a copilului prematur, dar in egala masura si un factor care greveaza profund adaptarea fatului la agresiunile mecanica, hipoxica si farmacologica impuse de travaliul si nasterea prematura.

Tratamentul tocolitic, cu intentia de a opri declansarea prematura a unui travaliu nu-si mai are rostul sau este contraindicat daca:

- travaliul este deja in faza activa si dilatatia orificiului uterin depaseste

3-4 cm;

- examenul obstetrical activeaza ruptura membranelor;

- exista o patologie materna preexistenta sau aparuta in cursul sarcinii

a carei evolutie se poate agrava cu aparitia unor complicatii materno-

fetale prin prelungirea gestatiei;

- exista o suferinta fetala cronica importanta, progresiv agravata intr-un

context obstetrical evocator : HTA de sarcina, diabet zaharat,

izoimunizare etc.;

- fatul prezinta malformatii severe sau anomalii cromozomiale.

Nasterea prematura reprezinta un veritabil traumatism pentru un organism fetal fragil, inca nepregatit pentru a suporta stress-ul tra­valiului, cum este cel al prematurului. Ea implica deseori, pe langa traumatismele inerente, mecanic si biochimic, prezenta unei agresiuni suplimentare din partea factorilor etiologici implicati in declansarea prematura a travaliului, facand deseori dificila alegerea si punerea in practica a unei conduite medico-obstetricale cat mai adecvate.

Alegerea conduitei optime necesita si probitate profesionala pen­tru a introduce in ecuatia finala toti factorii particulari, specifici fiecarui caz, cat si conditiile din unitatea spitaliceasca respectiva si in raport cu toti acestia gasirea solutiei corecte.

Atitudinea fata de momentul interventiilor.

La fel ca neonatologii care se confrunta cu dileme in tratarea copilului cu malformatii congenitale, obstetricianul se confrunta cu probleme asemanatoare cand are un caz de travaliu prematur. Obstetri­cianul trebuie sa cunoasca datele de supravietuire ale nou-nascutului deoarece ele sunt influentate de varsta de gestatie si el trebuie sa discute cu parintii aspectele rezultatului pe termen lung al supravietuirii prematurului. Impreuna cu parintii, obstetricianul trebuie sa decida cat de agresiv trebuie sa fie in controlul travaliilor la varste de gestatie foarte mici.

Rapoartele aparute in anii 1960 descriau un procent de aparitie a defectelor intelectuale, de comportament si fizice de 60 % la copiii cu greutate mica la nastere (91, 92).

In ciuda fricii de a furniza un numar crescator de copii handicapati, asistenta intensiva din spitale a devenit mai calificata in ingrijirea copiilor prematuri si in anii 1970 literatura documentata a marcat imbunatatiri ale statisticii pentru supravietuire si frecventa a sechelelor permanente. Pape si colaboratorii au raportat o crestere a supravietuirii copiilor ce cantaresc sub 1.000 g de la 25% in 1960 - 1970 la 47% in 1974 (93). Stewart si Reynolds au constatat ca 90,5% din copiii supravietuitori cu greutatea la nastere de 501 - 1.500 g nu prezentau handicap neurologic vizibil (94).

Atitudinea obstetricianului si a personalului ce asista nasterea este importanta. In mod inevitabil exista o varsta critica a gestatiei sub care nu mai exista nici o speranta pentru copil, dar este imposibil de trasat varsta de sarcina de la care abandonul terapeutic este justificat. Pe de alta parte, a spune ca un copil este prea mic pentru a putea fi salvat seamana cu o profetie.

2. Estimarea varstei gestationale.

Varsta gestationala, respectiv gradul de maturitate al produsului de conceptie (obiectivat cat mai mult posibil prin mijloace paraclinice), alaturi de contextul patologic obstetrical specific fiecarui caz, reprezinta in linii mari cele doua coordonate de decizie, pe baza carora se va regiza cadrul de desfasurare a nasterii premature.

Poate obstetricianul sa fie sigur de estimarea pe care o face asupra varstei de sarcina?

Adeseori varsta gestationala se determina prin calcule cu ultrasunete ale diametrului biparietal (DBP). S-a constatat ca exista o incidenta de 20 - 25% de retardare a dezvoltarii intrauterine pentru copiii cu greutate foarte mica la nastere (93,95). Acest lucru sugereaza faptul ca multi prematuri pot fi determinati incorect cu ultrasunete ca fiind mai mici decat varsta lor gestationala reala. Precizia in estimarea varstei gestationale cu ajutorul DBF scade dupa 20 saptamani, variabilitatea fiind de ± 3 saptamani si jumatate, iar catre sfarsitul trimestrului III variabilitatea este mult mai mare, de ± 4,1 saptamani (96). Sunt situatii care modifica forma craniului, ca : ruptura prematura de membrane, sarcina multipla, prezentatia pelvina, determinand o si mai mare variabilitate a DBF.

Pentru aprecierea variabilitatii DBP se recomanda calcularea indexului cefalic (1C = DBP/DFO x 100).

Circumferinta craniana (CC) reprezinta un parametru important, fiind independenta de forma capului, variabilitatea in predictia varstei gestationale este de ± 3,8 saptamani dupa 20 saptamani de gestatie.

Intre 26 - 32 saptamani de amenoree, circumferinta abdominala are cea mai mare acuratete in estimarea varstei gestationale.

Femurul este folosit ca parametru de estimare a varstei gestationale pentru ca este usor vizibil. Acuratetea lungimii femurului (LF) in estimarea varstei gestationale este foarte buna in perioada 12 -24 saptamani de amenoree cand variabilitatea este de ± 1 saptamana, in trimestrul III variabilitatea este de ± 3,5 saptamani.

Alaturi de elementele de biometrie enumerate in estimarea varstei gestationale, in trimestrul III sunt utile si elementele morfologice: centrii de osificare epifizara, aspectul intestinal fetal, identificarea suprarenalelor fetale.

Ecografia si amniocenteza in controlul nasterii premature. Greutatea fatului poate fi estimata cu o precizie de 90% cu ultrasunete (97).

Travaliul prematur are un risc mai mare decat cel la termen din cauza frecventei crescute a malformatiilor congenitale, polihidramniosului, gestatiilor multiple, pozitionarii incorecte, toate aceste anormalitati putand fi diagnosticate cu ultrasunete (98).

Maturitatea pulmonara poate fi evaluata ecografic in functie de DBF, gradul de maturitate placentara (poate fi luat in consideratie ca element de predictie a maturitatii pulmonare numai dupa 34 saptamani varsta gestationala), centrii de osificare epifizara, aspectul ecografic al lichidului amniotic, caracteristicile tisulare ale plamanului fetal, sistemul de scor cu parametri multipli (99).

Sexul fatului se poate diagnostica ultrasonic, furnizand informatii cu privire la potentialul beneficiu al tratamentului mamei cu glucocorticoizi pentru prevenirea sindromului de detresa respiratorie (SDR) la nou-nascut. S-a stabilit ca beneficiul este in primul rand pen­tru fetii de sex femeiesc (100).

In final, ultrasunetele pot mari siguranta pentru amniocenteza.

(81)

Amniocenteza furnizeaza lichidul amniotic pentru determinarea concentratiilor surfactantului si aprecierea riscului de SDR (101,102).

In cazurile in care amniocenteza preconizeaza un risc redus pentru ­SDR, medicul poate decide sa nu foloseasca terapia tocolitica.

Daca amniocenteza indica risc crescut pentru SDR si dilatatia cervicala este de 3 cm sau mai mult, terapia cu glucocorticoizi poate fi adaugata la terapia tocolitica in speranta de a intarzia nasterea cu 24 -48 ore. Evaluare corecta a profilului lichidului amniotic poate ajuta medicul in aprecierea raportului risc / avantaj al tratamentului tocolitic si/sau glucocorticoid pentru fiecare pacienta.

4. Managementul travaliului.

Dirijarea travaliului dupa esuarea tocolizei trebuie sa se ocupe si de eventualele complicatii cauzate de tocoliticele utilizate anterior. Gravidele tratate cu betasimpaticomimetice au risc de hipocalcemie, hiperglicemie, tahicardie, volum intravascular marit si iritabilitate cardiaca (103, 104).

Solutiile glucozate trebuie administrate limitat pentru a evita exacerbarea hiperglicemiei fetale dupa hiperglicemia indusa mamei cu betamimetic.

Supravegherea electronica continua a ritmului inimii fatului este obligatorie in timpul travaliului prematur si necesita sustinerea cu determinari ale pH-ului prin microprelevari din scalpul fetal. Zalar si Quilligan au raportat ca numai 15% din cei cu esantioane ce sugerau afectarea fatului au necesitat operatia cezariana pe baza esantioanelor de pH (105).

Ca principiu general de conduita, in raport cu greutatea fetala estimata si in absenta oricarei patologii fetale asociate (105):

- pentru fetii cu greutate > 1.500 g si varsta gestationala peste 32 saptamani, se prefera calea joasa de nastere;

- pentru fetii cu greutate intre 1.000 - 1.500 g si varsta gestationala intre 29-31 saptamani:

~ aflati in prezentatie craniana, se prefera nasterea pe cai naturala,

recurgandu-se la operatia cezariana in momentul instalarii unei

suferinte fetale;

~ aflati in alte prezentatii, se recurge la operatie cezariana.

Pentru a sistematiza aspectele complexe ale conduitei obstetricale in fata unei nasteri premature, consider necesara discutarea a trei aspecte:

I. nasterea prematura electiva;

II. nasterea pe cai naturale a prematurului;

III. operatia cezariana in nasterea prematura.

I. Nasterea prematura electiva.Are frecventa in jur de 20% si cuprinde acele cazuri la care decizia echipei obstetrician-neonatolog prefera extragerea fatului si implicit riscul prematuritatii celui de prelungire a gestatiei, fie atunci cand mediul intrauterin a devenit neprielnic dezvoltarii fatului, antrenand o suferinta fetala cronica progresiv agravata sau atunci cand evolutia in continuare a gestatiei pune in pericol viata mamei.

Beneficiaza in mod prioritar de nastere prematura electiva fetii proveniti din sarcini cu izoimunizare in sistemul Rh si/sau ABO si orice fat cu suferinta fetala cronica importanta, progresiva, aparuta in conditii diverse (HTA indusa de sarcina sau preexistenta, nefropatii, lupus eritematos diseminat, diabet zaharat si orice alte afectiuni organice sau metabolice materne, aflate la limita decompensarii). Exista uneori si situatii de urgenta, cand un eveniment imprevizibil cum ar fi aparitia unei sangerari masive in contextul existentei unei placente praevia sau obiectivarea unui hematom retroplacentar, obliga la extragerea rapida a fatului.

Echipa obstetrician-neonatolog trebuie sa se asigure ca:

- gradul de maturitate a fatului ii va permite acestuia adaptarea la conditiile vietii extrauterine si ca exista mijloace de ingrijire adecvata gradului respectiv de prematuritate;

- suferinta fetala cronica a ajuns la o limita peste care calitatea biologica a produsului de conceptie va fi sigur afectata.

Decizia de nastere prematura electiva nu poate fi luata in general decat daca diametrul biparietal este mai mic de 70 mm si varsta gestationala este peste 28 saptamani (105).

Pentru aprecierea gradului de afectare a fatului in cazul sarcinilor cu suferinta fetala cronica, explorarea ecografica, dublata de investigarea prin efect Doppler a fluxului ombilical si cerebral sunt de un real folos, fiind neinvazive si permitand o supraveghere foarte fiabila prin evaluarile facute in dinamica.

In general, daca fluxul diastolic ombilical devine nul, (R_p = 1), iar valorile indexului de rezistenta cerebrala (R_c) sunt net patologice, raportul cerebro - placentar fiind supraunitar (CPR > 1), riscul de aparitie a complicatiilor fetale (tulburari de RCF, MFIU), intr-un in­terval mediu de 2 saptamani este de aproximativ 78%.

In astfel de conditii, extragerea fatului se impune cu necesitate, calitatea biologica a produsului de conceptie fiind inca acceptabila. Asteptarea aparitiei modificarilor ritmului cordului fetal (RCF) este riscanta(desi uneori mai poate prelungi cu aproximativ 10 zile gestatia), ducand la extragerea unui fat cu hipoxie si acidoza severe, a carui calitate biologica este indoielnica sau cel mai adesea precara.

In ceea ce priveste cazul particular al fetilor cu sindrom de izoimunizare trecerea in zona C (de gravitate) a valorilor indicelui optic Liley, accentuarea hepatomegaliei si aparitia unei lame fine de ascita marcheaza o afectare fetala severa, impunand necesitatea extractiei acestuia.

Nasterile premature elective isi gasesc justificarea in reducerea considerabila a mortalitatii antepartum, atunci cand decizia e corect luata si are avantajul de a conduce la o nastere in circumstante perinatale dintre cele mai bune, cand extrema urgenta nu exista inca, dand sanse reale de supravietuire unor feti altfel compromisi.

In ceea ce priveste modalitatea de extragere a fetilor in cazul nasterilor premature elective, exista un consens in alegerea caii inalte, majoritatea covarsitoare a fetilor prezentand un grad avansat de suferinta fetala cronica, incompatibil cu agresiunile mecanice si hipoxice specifice unui travaliu. Exista uneori si cazuri particulare cand optiunea se poate face pentru o nastere pe cale naturala, declansarea travaliului fiind actual facila prin utilizarea prostaglandinelor. Este vorba despre paciente multipare, cu un col dehiscent, bine inmuiat si la care fetii prezinta un grad mic de prematuritate si o suferinta cronica usoara.

Ca principiu general de conduita, pentru reducerea riscului de aparitie a bolii membranelor hialine si pentru evitarea 'sindromului copilului extras prin cezariana', administrarea de corticoizi mamei (dexametazona - 12 mg i.m/12 h sau betametazona - 6 mg i.m/12h) cu 24 - 48 ore inaintea nasterii este dovedita ca fiind utila. (105)

II. Nasterea prematura pe cai naturale. Reprezinta aproximativ 80% din nasterile premature. In cazul in care s-a optat pentru nasterea pe cale vaginala sau aceasta este inevitabila, trebuie respectate o serie de principii.

Prezenta neonatologului in sala de nasteri (sala bine iluminata si incalzita) inainte de intrarea in expulzie a parturientei, insotit de personalul mediu calificat si de materialul medical necesar este absolut obligatorie.

De asemenea, odata travaliul instalat, monitorizarea fetala si incadrarea in parametrii optimi a contractiilor uterine sunt obligatorii.

Pacienta va respecta pozitia de decubit lateral stang de-a lungul intregului travaliu.

Perfuzia intravenoasa cu glucoza 10% si administrarea de vitamine tip C si din complexul B, precum si administrarea oxigenului pe sonda endonazala sunt aplicate sistematic si sunt de un real folos in ceea ce priveste ameliorarea conditiilor metabolice fetale.

Este indicata si administrarea profilactica de vitamina K si E, avand in vedere hipotrombinemia si fragilitatea vasculara particulara a prematurului (106).

Perfuzarea materna cu solutie de bicarbonat 4,2% se impune atunci cand determinarile materne si/sau fetale de pH, PCO2, deficit de baze, indica tendinta la acidoza.

Principiul conducerii travaliului va fi de a obtine o dilatatie rapida si facila cu minimum de forta, evitand si tratand distociile de dinamica si anomaliile contractiilor uterine. Utilizarea judicioasa a tocoliticelor si a ocitocicelor, respectand cat mai mult timp posibil integritatea membranelor (a carei rol protector pentru solicitarea cardiaca fetala, pentru perfuzia sanguina cerebrala si reducerea traumatismului mecanic cerebral sunt bine stabilite) este salutara. Administrarea tocoliticelor si in special a ocitocinelor se va face sub controlul monitorizat al reactivitatii fetale.

Medicatia analgetica si neuroleptica se impune a fi folosita cu prudenta datorita imaturitatii centrilor nervosi fetali, existand riscul aparitiei detresei respiratorii neonatale.

Analgezia de conducere si blocajele anestezice loco-regionale sunt indicate, insa trebuie sa se tina seama ca acestea duc la cresterea incidentei nasterii instrumentare.

Perioada expulziva va fi incadrata intr-un interval optim de timp, evitandu-se atat expulzia prelungita (totdeauna daunatoare prin perioadele lungi si severe de hipoxie), cat si mai ales cea precipitata, cunoscuta fiind susceptibilitatea crescuta a extremitatii cefalice a prematurului la traumatismul mecanic, riscul hemoragiei cerebro -meningeale fiind de 4 - 5 ori mai mare in astfel de situatii.

(82)

De aceea, epiziotomia va fi sistematica, precoce si larga, craniul fetal fiind protejat de conflictul cu un planseu perineal rigid, iar degajarea craniului va fi moderata cu blandete de mana obstetricianului, prin controlul permanent al deflectarii acesteia sub marginea inferioara a simfizei.

Oportunitatea forcepsului de protectie, care asemenea unei casti de otel ar facilita trecerea fara conflicte mecanice a craniului fetal prin filiera genitala, este discutabila. Ea poate fi insa necesara in varietatile posterioare (intotdeauna mai deflectate), cand rotatia craniului si expulzia se prelungesc si apare suferinta fetala.

(81)

Clamparea cordonului ombilical se va face dupa un interval mai mare de timp de la expulzia fatului, pentru a asigura o transfuzare optima cu sange placentar, precum si pentru a permite intrarea in functie a micii circulatii in urma expansiunii pulmonilor (107,108)

Parametrii acido - bazici vor fi stabiliti prin prelevarea de sange din artera ombilicala. Opiniile cu privire la momentul optim de clampare a cordonului ombilical sunt diferite.

Placenta va fi trimisa la laboratorul de anatomie patologica pentru a incerca descoperirea unor eventuale cauze anexiale de nastere prematura.

In concluzie, nasterea pe cale vaginala a prematurului in prezentatie craniana poate fi luata in consideratie numai daca travaliul avanseaza normal, fara vreo complicatie.

III. Operatia cezariana in nasterea prematura.

Cezariana reprezinta modalitatea de electie de extragere prema­tura a fetilor care prezinta deja o suferinta cronica importanta. Ca atare, marea majoritate a nasterilor premature elective se realizeaza prin operatie cezariana. Un grad mare de prematuritate asociat suferintei fetale cronice, exclud posibilitatea nasterii pe cale vaginala, fiind binecunoscut efectul deteriorant al contractiilor uterine asupra hemodinamicii utero-placentare si implicit asupra unui fat limitat ca posibilitati adaptiv-functionale.

Ca principiu general, orice suferinta fetala cronica medie sau severa, precum si orice suferinta fetala acuta, obiectivate intr-un travaliu declansat prematur, impun operatia cezariana.

Paritatea, varsta gestationala si adesea statusul cervico - segmentar sunt elemente importante in rationamentul obstetrical. Astfel, primiparele cu col necopt si, in general, cu un tract genital inca nepregatit suficient pentru o nastere, cu membrane rupte si lipsa declansarii travaliului, mai ales in cazul prematuritatii importante, beneficiaza, de asemenea, substantial de pe urma operatiei cezariene.

Prezentatia pelvina la prematur necesita o atentie particulara. Prognosticul fetal este rezervat, atat prin prisma riscului mortalitatii si morbiditatii neonatale imediate (hipoxie, acidoza, hemoragii cerebro-meningee, traumatisme), cat si a sechelelor neurologice la distanta. Exista actual tendinta generala de largire a indicatiei pentru operatie cezariana in rezolvarea nasterilor premature in prezentatie pelvina, mergandu-se in unele clinici din lume chiar la sistematizarea acestei conduite.

Numeroase studii au sugerat ca nasterea prematura in prezentatie pelvina se poate rezolva numai prin operatie cezariana. Raportul lui Kauppila (100) cu privire la acest fel de nastere pe cale vaginala a aratat o ridicata mortalitate perinatala in comparatie cu prematurii nascuti in prezentatie craniana pe cale vaginala sau in prezentatie pelvina prin operatie cezariana.

Goldenberg si Nelson (110), insistand asupra operatiei cezariene profilactice au constatat ca fatul nascut prematur in prezen­tatie pelvina pe cale vaginala era de 16 ori mai predispus sa moara decat cel nascut in prezentatie craniana.

De Crespigny si Pepperell (111) au insistat si ei asupra optiunii de operatie cezariana in cazurile prematurilor sub 2.500 g in prezentatie pelvina pentru ca ei au obtinut, prin aceasta conduita, scoruri APGAR mai mari si au redus semnificativ mortalitatea perinatala. Nu s-a observat o diferenta semnificativa printre copiii prematuri de 2.500 g sau mai mult.

Utilizarea cezarienei se impune indubitabil in prezentatiile transversale, iar unii autori o folosesc frecvent in sarcinile gemelare, pentru cel de al doilea fat in transversala, considerand proscrisa versiunea interna cu marea extractie pelvina. Rezultatele operatiilor cezariene practicate aproape sistematic in nasterile premature in unele clinici vest-europene si din S.U.A. sunt atat de elocvente incat actual, in conditiile existentei unor blocuri operatorii foarte bine organizate, practicienilor respectivi le este dificil de a propune alta conduita.

Desi valoarea acestei conduite privind prognosticul prematurului nu poate fi pusa in dubiu, trebuie mentionat ca ea implica in acelasi timp riscul deloc neglijabil al morbiditatii materne post-operatorii. De asemenea, se pune intrebarea daca aceasta modalitate de rezolvare pe cale inalta a nasterii premature, marcand viitorul obstetrical al femeii (printr-o cicatrice uterina adesea segmento-corporeala din cauza formarii incomplete a segmentului inferior) isi are justificarea in sar­cinile mici in jur de 30 saptamani sau atunci cand nu se poate asigura o ingrijire optima si eficienta a acestor prematuri de grad III, in serviciul de neonatologie respectiv. Din acest motiv, in practica curenta a celor mai multor servicii obstetricale de la noi din tara, efectuarea operatiei cezariene in cazul unor prematuri sub 1.500 g este, de regula, formala. Pe de alta parte, alegerea caii inalte la paciente cu sarcini de 35- 36 saptamani, cu feti fara semne de suferinta este exagerata, optiunea pentru calea vaginala in cazul unui travaliu care se declanseaza si evolueaza spontan, in parametri normali, impunandu-se ca singura conduita rationala.

Consideram (105) ca operatia cezariana sistematica in nasterile premature, propusa de unele scoli, este discutabila si nu are o justificare evidenta:

- inainte de 28 saptamani (exceptand indicatiile materne de urgenta);

- dupa 32 saptamani, cand pare mult mai logic a accepta calea joasa,indiferent de prezentatie(exceptand desigur pe cea transversala), in conditiile de siguranta pe care le ofera monitorizarea fetala actuala.

- intre 28 si 32 saptamani, recurgerea sistematica la operatia cezariana este, de asemenea, discutabila, chiar si pentru cazurile cu feti aflati in prezentatie pelvina.

In acest sens, studii foarte recente nu confirma superioritatea caii inalte de nastere pentru prematurii de gradul III sau pentru subgrupul prematurilor in prezentatie pelvina cu greutati mici, cu conditia unei aprecieri corecte a circumstantelor obstetricale generale si a unei monitorizari riguroase. Este un fapt bine stabilit ca extragerea prin operatie cezariana nu exclude traumatismul obstetrical asa cum s-a incercat sa se sugereze initial de unele scoli medicale.

Desi valoarea operatiei cezariene in rezolvarea nasterilor prema­ture nu poate fi constanta, consideram ca utilizarea ei sistematica reprezinta o incercare simplista de rezolvare a lucrurilor care, detasandu-se de contextul clinic obstetrical, exclude judecatile medicale de valoare.

In concluzie, complexitatea problemelor cu care se confrunta echipa obstetrician-neonatolog in stabilirea conduitei optime de rezolvare a unei nasteri premature reprezinta o adevarata piatra de incercare, un examen greu de trecut.

3. DATE PERSONALE

3.1. MATERIAL SI METODA

Studiul se refera la analiza a 168 cazuri de nastere prematura incheiate prin nastere pe cale joasa sau prin cezariana segmentara transversala in Clinica a IV-a Obstetrica si Ginecologie a Spitalului ''Cuza Voda'' IASI in perioada 01.08.2006 - 31.07.2007.

Metoda de lucru a constat in analiza retrospectiva a documentelor medicale: foi de observatie, condica de inregistrare a nasterilor.

Cazurile au fost studiate in ordinea internarii, avandu-se in vedere urmatorii parametrii:

- varsta pacientei;

- mediul de resedinta;

- antecedente obstetricale: ~ numar de sarcini anterioare

~ paritate

~ numar de avorturi

~ cezariene - uter cicatricial

- varsta de gestatie la care s-a produs nasterea;

- prezentatia fetala;

gemelaritatea;

starea membranelor;

starea fatului;

conduita in travaliu ( PIV - OXT si ruperea artificiala a membranelor);

conduita in expulzie (epiziotomie, metoda Mauriceau, versiune interna cu marea extragere);

conduita in delivrenta (decolare manuala de placenta, control instrumental, mesaj uterin si vaginal);

starea partilor moi (perineu, vulva, vagin, col);

scorul APGAR;

greutatea nou-nascutului;

modalitatea de terminare a nasterii (pe cale joasa sau prin cezariana);

indicatiile pentru cezariana;

Studiul acestor parametrii mi-a permis unele constatari clinico - statistice asupra cazuisticii studiate.

3.2. REZULTATE SI DISCUTII

In cadrul lotului studiat in perioada 01.08.2006 - 31.07.2007, numarul total de nasteri premature au fost de 168. Raportat la numarul total de nasteri in aceeasi perioada, frecventa constatata a nasterii premature a fost de 10,8 %.

VARSTA

Varsta femeilor care au prezentat nastere prematura in perioada studiata a fost cuprinsa intre 14 - 46 ani. Se constata ca nasterea prematura este prezenta pana la 18 ani in 8,90 % din cazuri, pana la 35 de ani in 78,58 % din cazuri si pana la 46 de ani in 12,52 % din cazuri.

Analizand pe grupe de varsta cazurile din lotul studiat, am constatat o frecventa crescuta intre 18 - 35 ani, corespunzator perioadei de maxima fertilitate a femeii.

In literatura de specialitate se constata o frecventa mai mare a nasteri premature sub varsta de 18 ani si peste 35 ani.

Desi, in lotul studiat, am constatat o frecventa de 8,90 % a acestor cazuri cu varsta sub 18 ani si o frecventa de 12,52 % cu varsta peste 35 ani, in realitate frecventa este mai mare. Pentru a putea evidentia acest lucru, numarul nasterilor premature sub 18 ani si peste 35 ani, ar trebui raportat la numarul total de nasteri la aceeasi varsta, din perioada respectiva.

TOTAL 168 100

MEDIUL DE RESEDINTA

In ceea ce priveste acest parametru, am constatat ca numarul cazurilor cu nastere prematura este mai mare in mediul rural decat in mediul urban. Astfel, un procent de 53,6 % reprezentand 90 cazuri provenind din mediul rural si 46,4 % reprezentand 78 cazuri din mediul urban.

Mediul de provenienta este important de luat in considerare pe timpul sarcini deoarece atesta accesibilitatea la un examen medical specializat, competent, la un tratament in vederea mentineri pana la termen si in bune conditii a sarcinii.

De asemenea, adresabilitatea la consultul medical de specialitate, tinand cont de nivelul de cultura si educatie sanitara, deriva tot din apartenenta la un mediu sau altul.

Rezultatele obtinute pot fi explicate prin conditiile de viata grele, suprasolicitarile din acest mediu.

Pentru exemplificare urmariti graficul urmator:

METODA DE TERMINARE A SARCINII

Metoda de terminare a sarcini a fost in 123 de cazuri soldata prin nastere pe cale vaginala si in 45 de cazuri s-a practicat operatie cezariana.

Operatia cezariana si-a gasit indicatie in:

primipara in varsta

uter cicatricial

polihidramnios si diabet tip I

fibromatoza

suferinta fetala cronica si acutizata

circulara tripla de cordon si suferinta fetala acuta

ruptura uterina pe uter cicatricial

eclampsie

apoplexie utero-placentara

HTA indusa de sarcina si trombofleblita

miopie forte

placenta praevia centrala sau marginala si hemoragie

membrane rupte prematur

sindromul HEELP

prezentatie pelvina completa sau decompleta

prezentatie transversala

gemelara cu primul fat in transversa

gemelara cu primul fat mort

cancer mamar (caruia i s-a facut si ovariectomie dreapta si anexectomie stanga)

incompatibilitate in sistemul Rh cu izoimunizare

PARITATEA

Numarul de nasteri anterioare a oscilat intre 1 si 13.

Primiparele au constituit 43,45 % din cazuri, multiparele avand o frecventa de 56,55 % din cazurile studiate.

AVORTURI IN ANTECEDENTE

In ceea ce priveste acest parametru am constatat ca gravide aveau in antecedente:

60,1 % (101 cazuri) nici un avort;

18,45 % (31 cazuri) un avort;

9,52 % (16 cazuri) doua avorturi;

3,6 % (6 cazuri) trei avorturi;

3,6 % (6 cazuri) patru avorturi;

1,2 % (2 cazuri) cinci avorturi;

1,2 % (2 cazuri) sase avorturi;

0,6 % (1 caz) sapte avorturi;

0,6 % (1 caz) respectiv 8 avorturi.

Reprezentarea grafica:

VARSTA GESTATIONALA

Varsta gestationala la care s-a produs nasterea a fost cuprinsa intre 26 - 36 saptamani.

Procentual avem:

la 26 saptamani =1 caz (0,59 %)

la 27 saptamani = 4 cazuri (2,38 %)

la 28 saptamani = 7 cazuri (4,16 %)

la 29 saptamani = 4 cazuri (2,38 %)

la 30 saptamani = 9 cazuri (5,36 %)

la 31 saptamani = 11 cazuri (6,55 %)

la 32 saptamani = 17 cazuri (10,12 %)

la 33 saptamani = 15 cazuri (8,92 %)

la 34 saptamani = 24 cazuri (14,28 %)

la 35 saptamani =21 cazuri (12,53 %)

la 36 saptamani =55 cazuri (32,73 %)

GREUTATEA NOU-NASCUTULUI LA NASTERE

Au rezultat un numar de 172 nou-nascuti (12 sarcini gemelare dar si 8 feti morti) repartizati in functie de greutatea la nastere in felul urmator:

TOTAL 172 100%

Limita inferioara a greutati la nastere a fost de 850 g, iar cea superioara fiind de 3550 g.

STAREA MEMBRANELOR

La inceputul travaliului 53,57 % (90 cazuri) dintre gravide prezentau membrane rupte. Dintre cele 46,43 % (78 cazuri) cu membrane intacte, au necesitat ruperea artificiala a membranelor in 37 de cazuri, in 41 de cazuri nefiind nevoie a se interveni deoarece membranele s-au rupt spontan in timpul travaliului.

In conduita din travaliu, pe langa ruperea artificiala a membranelor si administrarea de oxigen, s-au mai folosit perfuzii intravenoase cu oxitocin in 80 de cazuri, pentru corectarea dinamici uterine.

PREZENTATIA FETALA

Frecventa prezentatiei eutocice fetale in lotul studiat a fost de 80,56%(145 cazuri).

Prezentatiile distocice sunt prezente in 19,44 %(35 cazuri) din total.

Prezentatiile distocice intalnite in acest lot sunt:

prezentatia pelvina completa = 20 cazuri (11,11 %)

prezentatia pelvina decompleta = 9 cazuri (5 %)

prezentatia transversa = 6 cazuri (3,33 %).

GEMELARITATE

Am intalnit 12 cazuri (7,14 %) de gemelaritate in lotul analizat de 168 nasteri premature. Patru din aceste gemelare au fost rezolvate prin cezatiana segmento-corporeala, restul de opt finalizandu-se prin nastere pe cale joasa.

STAREA FATULUI

Analizand cazurile din lotul dat am observat ca s-a pus diagnosticul de suferinta fetala acuta sau suferinta fetala cronica acutizata in 13 cazuri ceea ce reprezinta 7,73 % din total.

Din aceste cazuri doar 5 au necesitat operatie cezariana, restul de 8 cazuri rezolvandu-se prin nastere pe cale vaginala.

CONDUITA IN PERIOADA A DOUA A NASTERI

Pentru ca perioada expulziva sa fie incadrata intr-un interval optim de timp, evitandu-se atat expulzia prelungita, cat si cea precipitata, s-a efectuat in 48 din cazuri (28,57 %) epiziotomie - epiziorafie.

- Utilizarea manevrei Mauriceau pentru degajarea capului fetal in prezentatia pelvina in 3 cazuri (10,34 % din prezentatiile pelvine complete sau decomplete).

Efectuarea a 2 versiuni interne combinate cu marea extragere pentru a evita operatia cezariana recomandata de obicei in prezentatiile transverse. Procentual reprezinta 33,33 % din prezentatiile transverse intalnite in acest lot.

CONDUITA IN PERIOADA A TREIA A NASTERI

In perioada de delivrenta s-au efectuat urmatoarele manevre:

decolare manuala de placenta in 12 cazuri reprezentand 9,75 % (raportate la nasterile pe cale joasa)

control instrumental in 107 cazuri reprezentand 90 % din totalul nasterilor pe cale joasa

epiziorafia a 48 de cazuri in care s-a efectuat epiziotomie a fost completata de alte 12 suturi la nivelul perineului (10 rupturi de gradul I si 2 rupturi de gradul II) si de 3 trachetorafii

in 22 de cazuri (7,89 %) hemoragia post partum nu a putut fi controlata prin manevrele enumerate mai sus, de aceea s-a efectuat mesajul cavitatii uterine si vaginale. In urma acestei operatii s-a putut realiza hemostaza eficienta.

APGAR

Evaluarea scorului APGAR s-a facut la un minut:

in 8 cazuri feti s-au nascut exitus;

scorul APGAR al celorlalti fiind:

~ scorul APGAR 8, 9, 10, corespunzator unei stari clinice bune si foarte bune in 71 cazuri reprezentand 39,44 % din total

scorul APGAR 6 si 7 in 12 cazuri reprezentand 6,67 % din total

iar scorurile mai mici de 6 in 89 cazuri reprezentand 49,44 %.

3.3 CONCLUZII

Nasterea prematura este o situatie patologica a femeii gravide, care impune o preocupare deosebita din partea asistentei obstetricale si pediatrice.

Frecventa nasteri premature in studiul clinico-statistic pe care l-am efectuat este de 10,8 %, indicator care se incadreaza in valorile existente la noi in tara.

Incidenta maxima a nasteri premature a fost intalnita la femei cu o varsta cuprinsa intre 18 - 35 ani ) varsta corespunzatoare perioadei maxime de fertilitate), ceea ce reprezinta un procent de 78,58 %din numarul de nasteri totale.

O incidenta crescuta, de 53,6 % din numarul total de cazuri, o reprezinta gravidele din mediul rural ceea ce demonstreaza ca exista conditi grele de viata si suprasolicitari in acest mediu.

Etiologia prematuriratii este plurifactoriala, factorii de risc fiind materni locali, feto-placentari, generali si socio-profesionali.

Diagnosticul de nastere prematura a fost stabilit in 100 % din cazuri.

Tratamentul aplicat a fost diferentiat, de la caz la caz, functie de etiologia nasterii premature.

Prognosticul matern este grevat de incidenta mare a ruperii premature a membranelor si de controlul instrumental ce se impune dupa o nastere prematura cu cresterea riscului infectios.

Problema care se pune la copii nascuti prematur, in afara supravetuirii, o constituie calitatea vietii lor ulterioare fiind afectati considerabil atat fizic cat si intelectual.

Un adevarat succes s-a realizat prin imbunatatirea in ultimii ani a prognosticului nou-nascutului prematur datorita utilizarii corticoizilor la mama, administrarii surfactantului la nou-nascut si a progreselor realizate in neonatologie.

Ca o concluzie finala, dorim sa mentionam ca lucrarea si-a propus sa scoata in evidenta cauzele actuale ale acestei patologi inca destul de frecventa intalnita in obstetrica romaneasca. Remarcam din pacate ca la cauzele ce duc la aparitia nasteri premature nu concura numai probleme strict medicale, dar si o accentuata lipsa de educatie a populatiei precum si o profunda disfunctionalitate a sistemului de asistenta medicala primara care nu de putine ori il pune pe medicul specialist in fata unor cazuri grave ce pot pune in pericol atat viata mamei cat si calitatea produsului de conceptie.

Consideram ca in conditiile unei asistente primare de calitate (gravida urmarita corect si la timp) multe din cauzele ce duc la situatiile grave mentionate anterior ar putea fi evitate sau cel putin ameliorate.

Dat fiind complexitatea problemei nu ne propunem sa dam solutii, deoarece consideram ca acestea nu trebuie si nici nu pot constitui problema unei singure persoane (medic de familie sau medic specialist) ci trebuie sa constituie o prioritate absoluta pentru organele abilitate sa gestioneze si sa coordoneze un intreg sistem educational si de sanatate.

4. BIBLOGRAFIE

REVISTA SOCIETATII ROMANE DE OBSTETRICA SI GINECOLOGIE 'OBSTETRICA SI GINECOLOGIA', VOL. XLIII,NUMAR SUPLIMENTAR 1995, PAG. 108-111

A. M. VINTZILEOS, W. A CAMPBELL, F. S. RODIS, 'ANTEPARTUM SURVEILLANCE IN PATIENTS WITH PRETERM PREMATURE RUPTURE OF THE MEMBRANES' Clinical Obstet Gynecol, 1991, 34, 4: 779-793

ACELPY, SAUREL-CUBIZOLLES MJ, DI RENZO GC, PAPIERNIKE,'VERY AND MODERATE PRETERM BIRTHS ARE THE RISK FACTORS DIFFERENT ?' - Br J Obstet Gynecol 1999 Nov; 106 (11):1162-70

ADAMS MM, SARNO AP, HARLASS FE, READ JA 'RISK FACTORS FOR PRETERM DELIVERY IN A HEALTHY COHORT' Epidemiology 1995 Sep; 6 (5): 525-32

AHMANN PA, LAZZARA DYKES RS, BRANN AW, SWARTZ JF: INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE IN THE HIGH RISK PRETERM INFANT. INCIDENCE AND OUTCOME, ANN NEUROL 7:118, 1990

AKERLUND M. ANDERSON, INGERMARSSON I: EFFECTS OF TERBUTALINE ON MYOMETRIAL ACTIVITY, UTERINE BLOOD FLOW AND LOWER ABDOMINAL PAIN IN WOMEN WIT PRIMARY DYSMENORRHEA BR J OBSTET GYNAECOL 83: 673,1996

AKERLUND M, STROMBERG P, FORSLING ML, MELIN P, VILHARDT H: INHIBITION OF VASOPRESSIN EFFECTS ON THE UTERUS BY A SYNTHETIC ANALOGUE OBSTET GYNECOL 62: 309, 1993

ANDERSSON K-E, BENGTSSON LPH, GUSTAFSON J INGEMARSSON I: THE RELAXING EFFECT OF TERBUTALINE ON THE HUMAN UTERUS DURING TERM LABOR. AM J OBSTET GYNECOL 121: 602, 1975

ANDERSSON KE, INGERMARSSON I. PERSSON CGA EFFECTS OF TERBUTALINE ON HUMAN UTERINE MOTILITY AT TERM, ACTA OBSTET GYNAECOL SCAND 54: 165, 1995

ANDERSSON R, LUNDHOLM L., MOHME-LUNDHOLM E: ROLE OF CYCLIC AMP AND Ca-IN MECHANICAL AND METABOLIC EVENTS OF SMOOTH MUSCL. IN VASCULAR SMOOTH MUSCLE. ED.BY BETZ, NEW YORK. SPRINGER-VERLAG, 1992

ANDREWS WW, HAUTH JC, GOLDENBERG RL, GOMEZ R, ROMERO R, CASSELL GH - 'AMNIOTIC FLUID INTERLEUKIN-6' Am J Obstet Gynecol 1995; 173:606

ARCILLA RA, THILENIUS OG, RANNIGER: CONGESTIVE HEART FAILURE FROM SUSPECTED DUCTAL CLOSURE IN UTERO. J PEDIATR 75: 74, 1969

ARIAS F, KNIGHT AB: BETA-ADRENERGIC THERAPY IN THE MANAGEMENT OF PRETERM LABOR. IN ZUSPAN FP, CHRISTIAN CD: REID'S CONTROVERSY IN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, PHILADELPHIA, WB SAUNDERS, 1993, PP. 31-42

ASTOLFI P, ZONTA LA. 'RISKS OF PRETERM DELIVERY AND ASSOCIATION WITH MATERNAL AGE, BIRTH ORDER, AND FETAL GENDER', Hum Reprod, 1999 NOV, 14(11): 2891-2894

ATAD J, DAVID A, MOISE J, ABRAMOVICI H: CLASSIFICATION OF THREATENED PREMATURE LABOR RELATED TO TREATMENT WITH A PROSTAGLANDIN INHIBITOR INDOMETACION. BIOL NEONATE 37: 291, 1980

ATHAYDE N, ROMERO R, MAYMON E, GOMEZ R,' A ROLE FOR THE NOVEL CYTOKINE RANTES IN PREGNANCY AND PARTURITION', Am J Obstet Gynecol, 1999 oct, 181(4): 989-94

BARDEN TP, PETER JB AND MERKATZ IR: RITODRINE HYDROCHLORIDE: A BETAMIMETIC AGENT FOR USE IN PRETERM LABOR. OBSTET GYNECOL 56: 1, 1990

BASSO 0, OLSEN J, KNUDSEN LB, CHRISTENSEN K - 'LOW BIRTH WEIGHT AND PRETERM BIRTH AFTER SHORT INTERPREGNANCY INTERVALS' - Am J Obstet Gynecolog 1998 Feb; 178(2):259-63

BAUMAGARTEN K, GRUBER W: TOKOLYSEINDEX. IN DUDENHAUSEN, JW, SALING, E (EDS): PERINATALE MEDIZIN, VOL.5, STUTTGART, GEORGE THIEME VERLAG, 1990

BAXTER S -'ORGASM AND LABOR IN PRIMIPARAE' J Psychosom Res 18:357-360, 1994

BEATTY CH, BOCEK RM, YOUNG MK: EFFECT OF PROSTAGLANDINS AND EPINEPHRINE ON THE LEVEL OF CYCLIC AMP-14 C OF SMOOTH MUSCLE FROM THE RHESUS MONKEY. PROSTAGLANDINS 4: 661, 1973

BEJAR RF, VAUCHER YE, BENIRSCHKEK 'POSNATAL WITH MATTER NECROSIS IN PRETERM INFANTS' -J Perinatol 1996; 12:3

BENEDETTI TJ: MATERNAL COMPLICATIONS OF PARENTERAL BETA SYMPATHOMIMETIC THERAPY FOR PREMATURE LABOR. AM J OBSTET GYNECOL 145: 1,1993

BENNET JFC, CHANDLER LS, ROBINSON NM, SELLS CJ. SPASTIC DIPLEGIA IN PREMATURE INFANTS, AM J DIS CHILD 135:732, 1991

BERNNET FC, ROBINSON NM, SELLS CJ: HYALINE MEMBRANE DISEASE, BIRTH WEIGHT, AND GESTATIONAL AGE: EFFECTS ON DEVELOPMENT IN THE FIRST TWO YEARS, AM J DIS CHILD 136:888, 1992

BERT J, ADAMSONS K: CLINICAL USE OF DIAZOXIDE IN PREMATURE LABOR. SOC GYNECOL INVEST 1978, ABSTR. 202

BISHOP EH WOUTERSZ: ISOXSUPRINE, A MYOMETRIAL RELAXANT. OBSTET GYNECOL 17: 442, 1981

BISITS A, MADSEN G, Me LEAN M: CORTICOTROPHIN RELEASING HORMONE.A BIOCHEMICAL PREDICTOR OF PRETERM DELIVERY IN A PILOT RANDOMIZED TRIAL OF THE TREATMENT OF PRETERM LABOR, Am J Obstet - Gynecol, 1998, Apr, 178 (4), pag. 862-60

BLAKE Jr,DILGER S,INGRAM E,'CERVICAL INFLAMMATION AND PRETERM DELIVERY IN PREGNANT WOMEN WITH A HISTORY OF PRETERM DELIVERY' J AM Board Fam Pract, 1994 Nov, Dec, 7(6): 465-471

BOOG BRAHIN GANDAR: BETA-MIMETIDRUGS AND POSSIBLE PREVENTION OF RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME. BR J OBSTET GYNECOL 82: 285, 1995

BOWN ER: INCREASED RISK OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA IN INFANTS WITH PATENTS DUCTUS ARTERIOSUS, J PEDIATR 95:865, 1991

BOYLAN P, O'DRISCOLL K: IMPROVEMEN IN PERINATAL MORTALITY RATE ATTRIBUTED TO SPONTANEOUS PRETERM LABOR WITHOUT USE OF TOCOLYTIC AGENTS. AM J OBSTET GYNECOL 145: 781, 1993

BRENNAN, McLAUGHLIN, MIK AND CHEZ RA: EFFECTS OF PROLONGED INFUSION OF BETA - ADRENERGIC AGONISTS ON UTERINE AND UMBILICAL BLOOD FLOW IN PREGNANT SHEEP.AM JOBSTET GYNECOL 127: 709, 1992

BROWN ER, STARK A, SOSENKO I, LAWSON AVERY, ME BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA: POSSIBLE RELATIONSHIP TO PULMONARY EDEMA, J PEDIATR 92:982, 1991

BUDETTI P, MCMANUS P, BARRAND N, HEINEN, LA: THE COST EFFECTIVENESS OF NEONATAL INTENSIVE CARE, OFFICE OF TECHNOLOGY ASSESSMENT, WASHINGTON. D.C., U.S.GOVERNMENT PRINTING OFFICE, 1990

CABALLERO A, TEJERINA A, DOMINGUEZ A, NAVA JM, CABALLERO A Jr:LA INDOMETACINA SOLA O ASOCIADA AL RITODRINE EN LA PREVENCION DEL PARTO PREMATURO. HOSP GEN 19 (5): 271, 1979

CALDER AA: PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF THE UNRIPE CERVIX IN THE HUMAN. IN NAFTOLIN, STUBBLEFIELD. PG (EDS): DILATATION OF THE UTERINE CERVIX. CONNECTIVE TISSUE BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, NEW YORK, RAVEN PRESS, 1980/317- 333

CALDEYRO-BARCIA R: SYMPOSIUM USER UTERUSNON MENDE PHARMAKA UNO DEREN WIRKUNG AUF DRE MATER, DEN FETUS UNO DAS NEUGEBORENE GYNASS RUNDSCH 9: 19, 1980

CANAS E: TRATAMIENTO DE LA AMENAZA DE PARTO PREMATURO CON UN INHIBIDOR DELA SINTESIS DE PROSTAGLANDINAS. DOCTORAL THESIS, BARCELONA, UNIVERSITY OF BARCELONA, 1979

CANTOR B, TYLER T, NELSON RM, STEIN GH OLIGOHYDRAMNIOS AND TRANSIENT NEONATAL ANURIA A POSSIBLE ASSOCIATION WITH THE MATERNAL USE OF PROSTAGLANDIN SYNTHETASE INHIBITORS. J REPROD MED 24: 220, 1980

CARMICHAEL S, ABRAMS B, SELVIN S 'THE ASSOCIATION OF PATTERN OF MATERNAL WEIGHT GAIN WITH LENGTH OF GESTATION AN RISK OF SPONTANEOUS PRETERM DELIVERY' -Paediatr Perinat Epidemiol 1997 Oct; 11(4): 392-406

CARSTEN ME: CALCIUM ACCUMULATION BY HUMAN UTERINE MICROSOMAL PREPARATIONS: EFFECT OF PROGESTERONE AND OXYTOCIN. AM J OBSTET GYNECOL, 133: 598, 1979

PETRACHE VARTEJ:OBSTETRICA FIZIOLOGICA SI PATOLOGICA Pag 589-622, Editura ALL 1997 BUCURESTI

CASTREN O, GUMMERUS M. SARIKOSKI, TREATMENT OF IMMINENT PREMATURE LABOUR, ACTA OBSTET GYNECOL SCAND 54: 95, 1975

CAUVIN C,LAUTZENHIZER R,V BREEMEN: MECHANISMS OF CALCIUM ANTAGONIST - INDUCED VASODILATION. ANN REV PHARMACOL TOXICOL 23: 373 - 96, 1990

CHALLIS JR, MITCHELL BF: HORMONAL CONTROL OF PRETERM AND TERM PARTURITION. SEMIN PERINATOL 5(3): 192, 1991

CHAPLIN ER, GOLDSTEIN GW, MYEBERG JDZ, HUNT JV, TOOLEY: POSTHEMORRHAGIC HYDROCEPHALUS IN THE PRETERM INFANT, PEDIATRICS 65:901, 1990

CHEN CP, WANG KG, YANG YC, SEE LC, 'RISK FACTORS FOR PRETERM BIRTH IN AN UPPER MIDDLE CLASS CHINESE POPULATION' Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996 Dec, 70 (1): 53-59

CLARK AJ : IN HEFFTERS HANDBUCH DER EXPERIMENTEKLEN PHARMAKOLOGIE (HEUBNER W U. SCHULLER J, EDS VOL 4, SPRINGER - VERLAG / BERLIN, 1980

CLARK CE, CLYMAN RI, ROTH RS, SNIDERMAN SH, LANE B, BALLARD RA. RISK FACTOR ANALYSIS OF INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE IN LOW-BIRTH-WEIGHT INFANTS J PEDIATR 99:625, 1991

COCEANI F, OLLEY PM, BODACH E: LAMB DUCTUS ARTERIOSUS: EFFECT OF PROSTAGLANDIN SYNTHESIS INHIBITORS ON THE MUSCLE TONE AND THE RESPONSE TO PROSTAGLANDIN E2 . PROSTAGLANDINS 9: 299, 1975

COCEANI F, OLLEY PM: ROLE OF PROSTAGLANDINS, PROSTACYCLIN AND THROMBOXANES IN THE CONTROL OF PRENATAL PATENCY AND POSTNATAL CLOSURE OF THE DUCTUS ARTERIOSUS. SEMIN PERINATOL 4 (2): 109, 1980

COLLABORATIVE GROUP ON ANTENATAL STEROID THERAPY. EFFECT OF ANTENATAL DEXAMETHSONE ADMINISTRATION ON THE PREVENTION OF RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, AM J OBSTET GYNECOL 141:276-286, 1989

CONRADT A, WEIDINGER H: DIE RICHTIGE WAHL DER TRAGERLOSUNG BEI DER INFUSIONSBEHANDLUNG MIT FENOTEROL. IN FENOTEROL (PARTUSISTEN) BEI DER BEHANDLUNG IN DER GEBURTSHILFE UNO PERINATOLOGIE, ED. BY JUNG, FRIEDRICH, E, THIEME, STUTTGART, 27, 1978

COOPERSTOCK MS, BAKEWELL J, HERMAN A, SCHRAMM, 'ASSOCIATION OF SOCIODEMOGRAPHIC VARIABLES WITH RISK FOR VERY PRETERM BIRTH IN TWINS' Obstetrical Gynecol 1998 Jul, 92(1): 53-56

COURIEL JM, PHELAN PD: SUBGLOTTIC CYSTS: A COMPLICATION OF NEONATAL ENDOTRACHEAL INTUBATION?, PEDIATRICS 68:103, 1991

CRANE JM, ARMSON BA, DODDS L, FEINBERG RF, KENNEDY W, KIRKLAND SA -'RISK SCORING, FETAL FIBRONECTIN, AND BACTERIAL VAGINOSIS TO PREDICT PRETERM DELIVERY' -Obstet Gynecol 1999 apr; 93(4): 517-22

CRANE *JMG, VAN DEN HOP M, ARMSON BA, LISTON R -'TRANSVAGINAL ULTRASOUND IN THE PREDICTION OF PRETERM DELIVERY' Obstet Gynecol 1997; 90:357

CREASY LIGGINS:AETIOLOGY AND MANAGEMENT OF PRETERM LABOUR. IN STALLWORTY, BOURNE, G (ED): RECENT ADVANCES IN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, LONDON, CHURCHILL LIVINGSTONE, 1991, PP. 21 - 45

CSABA IF, SULLYOK E, ERTL T: RELATIONSHIP OF MATERNAL TREATMENT WITH INDOMETACIN TO PERSISTANCE OF FETAL CIRCULATION SYNDROME, J PEDIATR 92: 484, 1978

CUSHNER I:'MATERNAL BEHAVOIR AND PERINATAL RISK: ALCOHOL, SMOKING AND DRUGS' Ann Rev Public health 2: 201, 1991

D. J. BLANCO, 'RUPTURE OF MEMBRANES IN PRETERM GESTATION' Clinical Obstet Gynecol, 1994, 21. 1: 60-67

D. PELINESCU-ONCIUL: ECOGRAFIA IN OBSTETRICA, PAG 108-116,EDITURA MEDICALA ALMATEU, 1998, BUCURESTI

DANFORTH DN : OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 4 th ed, Philadelphia, Harper & Row, Pub, 1992, p 372

DAVIES DP, GRAY OP, ELLWOOD PC, ABERNETHY M: 'CIGARETTE SMOKING IN PREGNANCY: ASSOCIATIONS WITH MATERNAL WEIGHT GAIN AND FETAL GROWTH' - LANCET 1:385, 1996

DAWSON AM, DAVIES HK: THE EFFECT OF INTRAVENOUS AND ORAL SALBUTAMOL ON FETUS AND MOTHER IN PREMATURE LABOUR. BR J OBSTET GYNAECOL 84: 348, 1990

DE CRESPIGNY, LJC, PEPPERELL, RJ: PERINATAL MORTALITY AND MORBIDITY IN BREECH PRESENTATION OBSTET GYNCEOL53:141-145, 1991

DESOUZA SW RICHARD: NEUROLOGICAL SEQUELAE IN NEWBORN BABIES AFTER PERINATAL ASPHYXIA, ARCH DIS CHILD 53:564, 1987

DRILLIEN CM: PHYSICAL AND MENTAL HANDICAPS IN THE PREMATURELY BORN, J. OBSTET GYNAECOL BR EMP 66:721-728, 1965

DRILLIEN: THE INCIDENCE OF MENTAL AND PHYSICAL HANDICAPS IN SCHOOL-AGED CHILDREN OF VERY LOW BIRTH-WEIGHT, PEDIATRICS 27:452, 1989

DRISCOLL JM, DRISCOLL YT, STEIR ME, STARK TI, HANGMAN BC, PEREZ A, WUNG J, KIRTZ P: MORTALITY AND MORBIDITY IN 'INFANTS LESS THAN 1001 GRAMS BIRTH WEIGHT, PEDIATRICS 69, 1992

DUDENHAUSEN JW, KYNAST G, LANGE-LINDBERG AM, SALING E: INFLUENCE OF LONG-TERM BETAMIMETIC THERAPY ON THE LECITIN CONTENT OF AMNIOTIC FLUID. GYNECOL OBSTET INVEST 9: 205, 1998

EDITORIAL -'LATE CONSEQUENCES OF ABORTION' Br Med J 282:1564, 1991

EDWARDS DK, WAYNE MD, NORTHWAY WH: TWELVE YEARS' EXPERIENCE WITH BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA, PEDIATRICS 59:839, 1990

ELLISON PH, LARGENT, BAHR JP: A SCORING SYSTEM TO PREDICT OUTCOME FOLLOWING NEONATAL SEIZURES, J PEDIATR 99:455, 1991

ELLWOOD DA, MITCHELL ANDERSON ABM, TURNBULL AC: THE IN VITRO PRODUCTION OF PROSTANOIDS BY THE HUMAN CERVIX DURING PREGNANCY: PRELIMINARY OBSERVATIONS. BR J OBSTET GYNECOL 87: 210, 1980

ESKES TKAB: VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNGEN ZUR TOKOLYSE MIT BETA-ADRENERGIKA, IN: PERINATALE MEDIZIN, ED BY SALING, E, SCHULE, F-J, THIEME, STUTTGART, 2-90, 1972

F. G. CUNNINGHMAN, P. C. Mac DONALD, K. J. LEBENE, N. F. GANT, L. GILSTRAP, 'WILLIAMS OSTETRICS', 1993, 19th Edition, pag. 297-361

F. PETRAGLIA, 'ACTIVIN A, PARTURITION AND PRETERM LABOR', Gynecological Endocrinology, 1995, vol 9, suppl, 1: 25

CREASY RK System for predicting spontaneous preterm Birth. OBS. GYM. 1980

VASILE SALAGEAN, DAN TITIENI, NICOLAIE COSTIN OBSTETRICA FIZIOLOGICA Editura Didactica si Pedagogica 1998 BUCURESTI

FLORENTINA PRICOP , OBSTETRICA SI NEONATOLOGIE PENTRU MEDICUL DE FAMILIE Editura VENUS IASI 2002

CORNELIU GAVRILESCU SI COLABORATORII, Curs de obstetrica, Litografia Institutului de Medicina si Farmacie IASI 1980

SCWARTZ A, BROK I, INSLER V, KOHEN F, ZOR U, LINDNER: EFFECT OF FLUFENAMIC ACID ON UTERINE CONTRACTIONS, AND PLASMA LEVELS OF 15- KET 13, 14 DIHYDROPROSTAGLANDIN F2D IN PRETERM LABOR GYNECOL OBSTET INVEST 9: 139, 1978

SENDEN IP, OWEN P -'COMPARISON OF CERVICAL ASSESSMENT, FETAL FIBRONECTIN AND FETAL BREATHING IN THE DISGNOSIS OF PRETERM LABOUR' Clin Exp Obstet Gynecol 1996; 23(1): 5-9

SHINNAR JS, MOLTENI RA, GAMMON K, D'SOUZA BJ, ALTMAN J, FREEMAN JM: INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE IN THE PREMATURE INFANT: A CHANGING OUTLOOK, N ENGL J MED 306:1461, 1992

SIASSI B, GOLDEBERG SJ, EMMANOUILIDES GC, HIGASHINO SM, LEWIS E: PERSISTENT PULMONARY VASCULAR OBSTRUCTION IN NEWBORN INFANTS. J PEDIATR 82: 1103, 1971

SIEGA - RIZ AM, ADAIR LS, HOBEL CJ- 'MATERNAL UNDERWEIGHT STATUS AND INADEQUATE RATE OF WEIGHT GAIN DURING THE THIRD TRIMESTER OF PREGNANCY INCREASES THE RISK OF PRETERM DELIVERY' - J Nutr 1996 Jan; 126 (1): 146-53

SOLBERG SA, BUTLER J, WAGNER N -'SEXUAL BEHAVIOUR IN PREGNANCY' N Engl J Med 288 : 1098- 1103, 1993

SPATLING L: ORALE MAGNESIUM- ZUSATZTHERAPIE BEI VORZEITIGER WEHENTATIGKEIT. GEBURTSH FRAUENHEILK 41: 101 - 102, 1991

SPELGER G, WIEST W, SCHLICKER H, KACHEL W, PLUS F: KARDIALE PARAMETER BEIM NEUGEBORENEN NACH TOKOLYSE. KLIN PADIATR 192: 319, 1999

STAUDACH A, HILBE W: TOCOLYSIS IN BORDERLINE CASES. IN THALHAMMER O, POLLAK A(EDS): ABSTRACTS OF FREE COMMUNICATIONS OF THE 6 th EUROPEAN CONGRESS OF PERINATAL MEDICINE, VIENNA, NOVOGRAPHIE, 1990, ABSTRACT 161

STEEGE JF, JELOVSEK F -'SEXUAL BEHAVIOR DURING PREGNANCY' Obstet Gynecol 60:163-168, 1996

STEWART A, REYNOLDS EOR: IMPROVED PROGNOSYS FOR INFANTS OF VERY LOW BIRTHWEIGHTS, PEDIATRICS 54:724-735, 1994

STOCKHAUSEN H: KLINISCHE ERFAHRUNGEN MIT DEM TOKOLYTIKUM TH 1165a (PARTUSISTEN). TH 1165a (PARTUSISTEN) BEI DER BEHANDLUNG IN DER GEBURTSHILFE UNO PERINATOLOGIE. SYMPOSIUNM SCHLOD REISENSBURG, 1973. ED BY JUNG, H, KLOCK, FK. STUTTGART, THIEME, 83, 1975

STOCKS J, GODFREY S: THE ROLE OF ARTIFICIAL VENTILATION, OXYGEN, AND CPAP IN THE PATHOGENESIS OF LUNG DAMAGE IN NEONATES: ASSESSMENT BY SERIAL MEASUREMENTS OF LUNG FUNCTION, PEDIATRICS 57:352, 1989

STUBBLEFIELD PG: PULMONARY EDEMA OCCURING AFTER THERAPY WITH DEXAMETHASONE AND TERBUTALINE FOR PREMATURE LABOR, A CASE REPORT. AM J OBSTET GYNECOL 132:341-342, 1990

TAYLOR PM, BRIGHT NH, BIRCHARD EL: EFFECTS OF LOW BIRTHWEIGHT BREECH DELIVERY ON NEONATAL MORTALITY, OBSTET GYNCECOL 86:893-898, 1990

TEJANI NA, VERMA UL: EFFECT OF TOCOLYSIS ON INCIDENCE OF LOW WEIGHT. OBSTET GYNECOL 61: 556, 1993

THOMAS DJB,DOVE AF, ALBERTI KGMM. METABOLIC EFFECTS OF SALBUTAMOL INFUSION DURING PREMATURE LABOUR.J OBSTET GYNECOL 84 : 497,1991

THURNAU GR, TAMURA RK, SABBGHA R, DEPP RO, DYER A, LARKIN R, LEE T: A SIMPLE ESTIMATED FETAL WEIGHT (EFW) FORMULA FOR LOW BIRTH WEIGHT INFANTS, BASED ON REAL-TIME ULTRASOUND MEASUREMENTS, ANNUAL MEET. SOCIETY FOR GYNECOLOGICAL INVESTIGATIONS, DALLAS, TEXAS, 1992, ABSTR. 166

TIMIO M, GENTILI S, PEDES S -'FREE ADRENALINE AND NORADRENALINE EXCRETION RELATED TO OCCUPATIONAL STRESS' Br Heart J 42:471, 1992

TOLINO A, RONSINI S, ZULLO F, PELLICANO M, REGINE V, NAPPI C -'FETAL FIBRONECTIN AS A SCREENING TEST FOR PREMATURE DELIVERY IN MULTIPLE PREGNANCIES 'Int J Gynecol Obstet 1996 Jan; 52 (1): 3-7

TOLMAN EL, PARTRIDGE R: MULTIPLE SITES OF INTERACTION BETWEEN PROSTAGLANDINS AND NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS. PROSTAGLANDINS 9: 349, 1975

TOLOR A, DIGRAZIA PV - 'SEXUAL ATTITUDES AND BEHAVIOUR PATTERN DURING AND FOLLOWING PREGNANCY' Arch Sex Behav 5:539-551, 1996

TORDAY J, CARSON L, LAWSON EE: SATURATE PHOSPHATIDYLCHOLINE IN AMNIOTIC FLUID AND PREDICTION OF THE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, N ENGL J MED301:1013-1018,1989

TOTH A, O'LEARY WN, LEDGER WJ -'EVIDENCE FOR MICROBIAN TRANSFER BY SPERMATOZOA' Obstet Gynecol 55:556-560, 1992

TRAEGER A, NOSCHEL H, ZAUMSELL J: ZUR PHARMA- KOKINETIK VON INDOMETHAZIN BEI SCHWANGEREN, KREIDENDEN UNO DEREN NEUGEBORENEN. ZBL GYNAK 95: 635 - 641, 1990

TRAEGER VA, NOSCHEL H, ZAUMSEIL J: ZUR PHARMAKOKINETIC VON INDOMETHACIN BEI SCHWANGEREN KREISSENDEN UNO DEREE NEUGEBORENEN. ZENTRALBL GYNAKOL 95: 635, 1973

TROLP R, IRMER M, BERNIUS U, PAHL C, STEIM H, HILLEMANNS H: TOKOLYSEERFOLGE UNTER FENOTEROL -MONOTHERAPIE UNO FENOTEROL IN KOMBINATION MIT EINEM KARDIOSLEKTIVEN BLOCKER. GEBURTSH FRAUENHEILK 40: 602 - 609, 1990

TURNER G, COLLINS E: FETAL EFFECTS OF REGULAR SALICYLATE INGESTION IN PREGNANCY. LANCET 2: 338, 1975

ULMSTEN U, ANDERSON KE, FORMAN A: RELAXING EFFECTS OF NIFEDIPINE ON THE NON - PREGNANT UTERUS IN VITRO AND IN VIVO. OBSTET GYNECOL 52: 436 - 441, 1978

ULMSTEN U, ANDERSON KE, WINGERUP: TREATMENT OF PREMATURE LABOR WITH CALCIUM ANTAGONIST NIFEDIPINE. ARCH GYNECOL 229: 1- 5, 1980

UNBEHAUN V,CONRADT A,SCHLOTTER C, FRIENDRICH E, SCHINDLER AE, HELLER S, WEBER H: VERHALTEN DER RADIOIMMUNOLOGISCH BESTIMMTEN KONZENTRATION VON PLASMA- PROGESTERON UNO OSTRIOL SOWIE VON SERUM-HPL WAHREND INFUSION VON TH 1165a. IN: PERINATALE MEDIZIN, ED. BY DUDENHAUSEN, JW, SALING, E, STUTTGART, THIEME, 5:65, 1994

UNBEHAUN V,CONRADT A,SCHLOTTER C, SCHNEIDERV: STOFFWECHSELVERANDERUNGEN WAHREND INFUSION VON TH 1165a. Z. GEBURTSH PERINATOL 178: 118, 1992

UNBEHAUN V : EFFECTS OF SYMPATHOMIMETIC TOCOLYTIC AGENTS ON THE FETUS. J PERINATOL MED 2: 17, 1994

V. LUCA, DIAGNOSTIC SI CONDUITA IN SARCINA CU RISC CRESCUT, Editura Medicala, 1989, pag. 660

338 V. LUCA: DIAGNOSTIC SI CONDUITA IN SARCINA CU RISC CRESCUT, EDITURA MEDIC ALA, 1989, PAG. 62