Preparate injectabile

ALTE PREPARATE INJECTABILE

1. PRODUSELE USCATE sunt conditionate sub forma de pulbere sau liofilizat, care se dizolva sau se disperseaza in vehicul in momentul administrarii.

Sunt, in general, preparate unidoza, utilizate pentru conditionarea unor antibiotice, derivati arsenicali, hormoni hipofizari, nitroprusiat de sodiu. Sunt deci substante care nu sunt stabile in mediu apos.

Realizarea acestor preparate se face in industrie, folosind linii de conditionare aseptica, automatizate, reducandu-se la minim interventia umana, deci riscul de contaminare.

O astfel de linie tehnologica, are urmatoarea schema de functionare:

Spalarea si sterilizarea flacoanelor si sistemelor de inchidere;

Aprovizionarea masinii cu pulbere sterila;

Umplerea flacoanelor si inchiderea lor;

Sertizarea – sigilarea cu capsula de aluminiu;

Marcarea si ambalarea.

Toate operatiile sa se faca in spatiu steril.

Preparatele liofilizate se obtin prin operatia de liofilizare, sau mai corect, criodesicare - criosublimare: reprezinta deshidratarea la temperatura si presiune scazuta. Deci se permite o uscare menajata si conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele, serul, plasma si substantele instabile sub forma de solutie.

Aceasta operatie consta in congelarea preparatului la temperatura joasa, urmata de sublimarea ghetii formate, sub vid, urmata de incalzirea la 20-60⁰C, formandu-se o pudra fina, o masa spongioasa, = liofilizat.

In fond denumirea de liofilizare se refera la calitatea produselor care se obtin, acestea fiind avide de apa.

Aceasta metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, in conditii aseptice, sau creand dispozitive in care produsele sunt conditionate sub forma de solutie, in flacoane sterile, care nu se inchid complet, deci dopul nu este inchis complet, permitand inghetarea solutiei si sublimarea ghetii. Dupa eliminarea completa a apei, flacoanele de inchid complet sub vid, are loc apoi sertizarea, tot sub vid.

2. FIOLELE SERINGI reprezinta un alt tip de preparate unidoza sau fiolele autoinjectabile. Sunt fiole speciale, care permit si administrarea solutiei.

Sunt confectionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind indeplinit de presiunea exercitata asupra peretilor fiolei sau din sticla, in acest caz fiind prevazute cu piston, cu capul de cauciuc.

Sunt prevazute cu ac atasat de la inceput sau livrat separat. Sunt sterile, conditionate in ambalaje care asigura sterilitatea pana in momentul folosirii.

3. CARTUSELE INJECTABILE sunt tot recipiente unidoza, constituite dintr-un tub de sticla, inchis cu cauciuc la ambele capete + unul catre acul port-cartus, la celalalt capat, cauciucul reprezinta capul unui piston care prin insurubare preseaza solutia din cartus in acul de seringa.

Cartusele injectabile sunt folosite in stomatologie, au volum mic, de 1 ml, prezentand avantajul unei administrari usoare (nu mai trebuie sparta fiola, aspirat in seringa).

4. EMULSII INJECTABILE - Sunt folosite foarte rar, ele fiind emulsii U/A, deci sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faza externa lichida si una interna tot lichida.

Faza interna este faza uleioasa.

Emulsiile injectabile folosite pentru administrarea i.v. a unor substante lipofile. Se impune realizarea unei dispersii cat mai fine si omogene a picaturilor de ulei, dimensiunea picaturilor de ulei fiind sub 1 µm; daca au dimensiuni mai mari pot obtura vasele cu diametru mai mic.

Asigurarea stabilitatii fizice prin folosirea unor agenti de stabilitate, compatibili cu administrarea parenterala (i.v.). ca emulgatori: lecitina, gelatina, M.C. sau albumina din ser. Stabilitatea se poate realiza asociindu-i tween 80 sau pluronici.

Asigurarea sterilitatii se impune, componentele fiind medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Caldura poate duce la coalescenta picaturilor de ulei, emulsia desfacandu-se. Nu se poate face filtrarea bacteriana, deci trebuie sa se prepare aseptic. Pentru unele produse este posibila sterilizarea la 121⁰C timp de 18 minute. Aceste preparate au aspectul laptelui. Ex. de emulsii injectabile: emulsia injectabila de vitamina K- fitomenadioa din F. Britanica, ca agent de emulsionare se floseste lecitina.

Emulsii parenterale folosite ca perfuzii.

Grasimi emulsionate in apa, emulsiile utilizate ca furnizori de energie – perfuzii.

Emulsiile injectabile si perfuziile nu au actiune prelungita.

5. MEDICAMENTE INJECTABILE CU ACTIUNE RETARD – depôt, formandu-se un depozit din care substanta activa este cedata lent.

In cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare conventionala, debutul actiunii incepe la cateva secunde sau minute, de la administrare.

Formele farmaceutice parenterale retard sau depôt sunt forme farmaceutice cu eliberare modificata, viteza de cedare este schimbata in functie de formulare.

Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbtie a substantelor active.

Contin o cantitate de substanta superioara fata de formele clasice si sunt concepute pentru prelungirea duratei de actiune, modificarea si diminuarea frecventei administrarii, sau diminuarea efectelor secundare nedorite.

In general, aceste preparate administrate parenteral, pe cale extravasala, i.m. si uneori s.c., pentru acele preparate ce contin substante hidrosolubile neiritante = insulina.

Dezavantaje = posibilitatea de sensibilizare la locul de actiune; o cedare neuniforma, cu supradozari, sau aparitia de efecte toxice nedorite; determinate de calea de administrare; compozitie = formulare si farmacocinetica substantelor.

Irigarea locului are rol important asupra biodisponibilitatii acestor preparate, fiind cedate mai repede dintr‑un tesut muscular decat dintr-unul gras, cu irigare scazuta.

Clasificarea acestor preparate, dependent de forma galenica:

1) Suspensii de substante active greu solubile in vehicule apoase = suspensii apoase.

2) Solutii de substante active in vehicule hidrofile sau lipofile care produc intarzierea difuzarii in tesuturi.

3) Suspensii de substante greu solubile in vehicule care intarzie cedarea = suspensii uleioase.

4) Implantele.

Viteza de cedare descreste de la 1 la 4, deci creste actiunea prelungita.

1) Suspensiile apoase injectabile se obtin prin:

metode chimice: formarea unui compus greu solubil, in conditii tehnice precise nedivulgate de producator = secret de fabricatie;

procedee fizice = pulverizarea substantelor insolubile, la dimensiuni de µm = micronizarea substantelor in mediu umed sau uscat, diametrul acestor particule fiind de 0,l – 10 µm, pentru unele particule putand ajunge la 80 µm.

Marimea particulelor influenteaza foarte mult viteza de rezorbtie. Substantele suspendate trebuie sa fie complet insolubile in apa, pentru a evita cresterea cristalelor. Se pot adauga substante tampon, agenti de suspensie clasici, respectiv umectanti tensioactivi din grupa polisorbatilor sau umectanti anioni activi = dioctilsulfosuccinat de sodiu si coloizi protectori – macromolecule (derivati de celuloza: M.C, C.M.C. sodica, A.P.V., P.E.G.).

Sterilizarea prin caldura a suspensiilor injectabile determina cresterea cristalelor si modificarea coloidului protector = depolimerizarea moleculelor, micsorand vascozitatea.

Filtrarea sterilizanta nu este aplicabila, deci prepararea se va face aseptic, cu componente in prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repartizat in recipiente sterile, inchise ermetic.

Continutul in substanta activa: concentratia poate varia intre 0,5-5 g%, uneori depasind 5g%; in aceste cazuri apar greutati la administrare, pentru ca vascozitatea creste, administrarea devenind mai dificila.

Pulberile sterile ce se suspenda in vehicul in momentul administrarii.

Controlul suspensiilor apoase si uleioase

control organoleptic: suspensiile injectabile, dupa agitare 1‑2minute trebuie sa prezinte un aspect omogen, fara reziduuri pe fundul sau gatul fiolei sau flaconului;

determinarea marimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizata prin agitare se aspira in intregime intr‑o seringa adecvata, apoi se evacueaza in jet continuu, intr‑un recipient, prin acul de seringa numarul 16, (cu un anumit diametru interior); particulele trebuie sa aiba diametru mai mic decat diametrul acului.

Dupa un repaus de 15 minute se repeta operatia. Produsul este corespunzator, daca la cele doua incercari toata cantitatea de suspensie a trecut in jet continuu.

Suspensiile uleioase trebuiesc incalzite la 37⁰C, inainte de administrare fiind mai vascoase.

Pulberile insolubile care se suspenda in momentul folosirii, trebuiesc mai intai agitate, apoi suspendate.

Daca in monografie este data marimea particulelor, aceasta se controleaza la microscop.

Cele mai utilizate: suspensia cu derivati insolubili din insulina si A.C.T.H. Actiunea acestor preparate este in general de 12‑36 ore; influentata de marimea particulelor.

2) solutii de substante active in vehicule hidrofile sunt folosite, solutii de macromolecule, care au vascozitate marita; si au posibilitatea formarii de complecsi intre macromolecula si substanta dizolvata. Acestea duc la micsorarea vitezei de difuziune a substantelor active din depozitul de la locul de injectare. Ritmul de cedare influentat de marimea moleculelor si de concentratia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substantelor active si al substantelor auxiliare si valoarea de pH.

Astfel, pentru heparina, utilizam C.M.C. sodica, pentru procaina si insulina = P.V.P.;pentru A.C.T.H. gelatina si C.M.C. sodica.

3) Solutii de substante active in solventi lipofili - solutii uleioase de hormoni steroidici si esteri ai acestor hormoni, care actioneaza numai prin scindare (prodrogruri).

Se utilizeaza asocieri de diversi esteri ai acestor hormoni; ca solvent se utilizeaza un ulei vegetal sau oleat de etil (produs de sinteza).

4) Suspensii uleioase si suspensii in geluri lipofile sau hidrofile au actiunea cea mai lenta.

Deci combinarea unei substante greu solubile cu un vehicul ce intarzie procesul de absorbtie, da o cedare deosebit de lenta.

Pentru a mari vascozitatea suspensiilor uleioase se adauga 2% stearat de aluminiu care formeaza un gel tixotrop. Uleiul in care s‑a adaugat stearatul de aluminiu se incalzeste la 130⁰C, se raceste, formandu‑se gelul tixotrop. Exemplu suspensia de benzil‑procain‑penicilina.

5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subtiri, introduse s.c. prin incizie. Substantele sunt cedate foarte lent uneori chiar luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea hormonilor.

Se folosesc excipienti nedegradabili, de exemplu polimeri ai derivatilor de silicon, care se amesteca cu substantele active, apoi tot amestecul este adus in capsule gelatinoase, implantate sub piele. Ca dezavantaj: acesti excipienti, dupa cedare, trebuiesc scosi.

Acestia au fost inlocuiti cu excipienti obtinuti din polimerii acidului lactic, care sunt biodegradabili, si se elimina dezavantajul intalnit la excipientii nedegradabili (acela de scoatere de la locul administrarii dupa incetarea efectului terapeutic).

PERFUZII - PREPARATE PERFUZABILE

INFUNDIBILIA

Sunt medicamente parenterale lichide, care contin electroliti, substante energetice, substante reconstituante, inlocuitori de plasma si uneori substante medicamentoase, care se administreaza i.v. in cantitati mari, picatura cu picatura (goutt a goutt).

Sunt administrate pentru a completa lichidele pierdute de organism; pentru a efectua o alimentare parenterala cand nu este posibila utilizarea caii digestive si uneori pentru a administra medicamente a caror viteza de eliminare este mai mare si necesita realizarea unei concentratii constante in sange, pe toata durata tratamentului.

F.R. X le defineste ca solutii sau emulsii U/A, izotonice, sterile si apirogene, care se administreaza i.v, in volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare.

Tot in aceasta clasa, sunt incluse si lichidele pentru dializa peritoneala si hemodializa, care au o administrare deosebita.

Inlocuirea caii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor necesita o foarte mare atentie timp mai lung, prezentand si numeroase pericole.

De aceea perfuzia este un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea    rapida a pacientului la starea normala, dupa care administram medicamentul pe calea obisnuita. Administrarea perfuziei se face numai cateva zile si numai in cazuri exceptionale, saptamani sau luni.

Administrarea de perfuzii numita si „administrare i.v. de urgenta”.

Avantajele administrarii de perfuzii:

a)      conduce la un efect sistemic direct si asigura nivelul sanguin dorit, fiind mai bine tolerat ca alte forme farmaceutice.

b)      dau posibilitatea administrarii unei game largi de substante si de volume mult mai mari de lichid decat prin caile obisnuite de administrare.

c)      pot fi folosite si ca vehicule pentru dizolvarea unor substante medicamentoase sau amestecarea de solutii injectabile de substante active, ce se administreaza concomitent cu perfuzia, evitandu‑se iritarea provocata de alt mod de administrare.

d)     permit administrarea i.v. atat a substantelor macronutritive = glucide, lipide protide si a celor micronutritive = electroliti si vitamine.

e)      cand organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenterala; la cei in stare de inconstienta, insotita de voma, cand medicamentele sunt administrate numai sub forma de perfuzii.

In ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile a crescut foarte mult, ele reprezentand 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate in spitale.

Administrarea i.v. poate fi uneori un dezavantaj: astfel prima doza de penicilina nu se administreaza i.v. evitandu‑se reactiile alergice, sau socul anafilactic (ce poate duce uneori la moarte).

Se administreaza i.v. de la prima doza, numai in situatii disperate.

Dezavantajele trebuie prevenite cu precautie.

La pacientii cu ateroscleroza grava, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace si insuficienta cardiaca. Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aparea:

hipertensiune pulmonara, edeme pulmonare;

reactii pirogene (febra);

reactii neurogene = inrosirea pielii, mancarime, tahicardie, slabiciune si senzatii subiective, care dispar la administrarea unui sedativ.

Dau reactii alergice: urticarie sau edeme; greutati in respiratie, dureri precordiale sau cianoza.

Tromboflebita poate fi cauzata fie mecanic, de acul (cateterul), introdus in vena, sau de iritarea chimica sau bacteriana. Mai frecvent, la administrarea perfuziei de glucoza, datorita pH‑ului, iritarea chimica este scazuta (prin tamponarea pH‑ului, este foarte putin diminuata) si prin adaos de heparina sau hidrocortizon in lichidele perfuzate.

Prin injectare contaminarea se produce datorita modului de administrare, a solutiei care se administreaza, locului de injectare, insuficient dezinfectat, sau personalului.

Gravitatea consta in faptul ca microorganismele vin direct in circuitul sanguin, determinand septicemii, imbolnaviri cu virusul hepatitei, infectii fungice si mai nou SIDA.

Distrugerea integritatii recipientului, dopurile care nu sunt noi, au orificii pe unde patrund microorganismele.

Pericolul contaminarii, la introducerea in perfuzie de alte solutii injectabile = cocteil hepatic; sau din aerul utilizat pentru a mari presiunea, daca acesta n‑a fost in prealabil sterilizat.

Embolismul este datorat aerului introdus prin perfuzie ce determina o complicatie dramatica. Se produce, cand perfuziile sunt facute in venele centrale din recipient rigid, care necesita introducerea de aer pentru curgerea solutiei sau la pacient hipovolemic cand cateterul cate inserat in pozitia semiculcat sau culcat, cand presiunea negativa rezultata in vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului in vena; sau atunci cand setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter.

Accidentele provocate de impuritatile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind controlate vizual si indepartate cele necorespunzatoare.

Filtrele de celuloza pot da nastere la granuloame; iar particulele insolubile la edem pulmonar.

Contaminarea chimica a preparatelor ambalate in material plastic, plasticizantii materialelor plastice pot fi cedati in solutie si sunt periculosi pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (ex: di doi etilhexilftalatul = plasticizant al P.V.P.)

Pe langa aceste riscuri, exista si dezavantaje legate de modul de preparare (fabricarea si conditionarea fiind costisitoare) de timpul lung de administrare.

Administrarea trebuie facuta rational, cu conlucrarea tuturor factorilor de raspundere; stabilindu‑se debitul si absorbtia apei din organism; sa se sesizeze edemele periferice, functionabilitatea cardiaca si pulmonara, dozarea zaharului in urina.

Perfuziile utilizate in special in urmatoarele doua cazuri.

1. in terapia de inlocuire. Pierderea brusca a lichidului organismului necesita inlocuirea rapida, realizata numai pe cale i.v.; in hemoragii; pentru lichidele pierdute in stare de voma; diaree prelungita; obstructii intestinale; maladia Adison; sau in faze de redresare a insuficientei renale acute: pentru inlocuirea apei extracelulare pierduta in diabetul insipid, transpiratie excesiva, coma prelungita. Se administreaza perfuzia de NaCl 9‰ plus potasiu sau solutia perfuzabi1a de glucoza, pentru apa extracelulara.

2. in tratamentul de mentinere, care furnizeaza si asigura prin administrarea i.v. toate necesitatile pacientului in ce priveste lichidele, electrolitii, substantele energetice, in cazul cand absorbtia lichidelor pe cale orala este inutilizabila, datorita peritonitei, chirurgiei abdominale, infectiei sistemice grave.

Utilizarea perfuziilor este esentiala, pentru tratarea unor stari clinice, chiar cand nu apar modificari evidente ale echilibrului hidroelectrolitic (exemplu: este necesara o perfuzie in cazul unor aritmii serioase dupa infarct, dar in acest caz trebuiesc puse in balanta avantajele si pericolele).

Formularea perfuziilor: sunt aceleasi probleme ca la medicamentele injectabile. Se respecta aceleasi conditii inerente unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral: sa fie sterile si apirogene; lipsite de particule in suspensie; izotonice; izohidrice, si sa asigure stabilitatea chimica.

Continutul in substanta activa se exprima in unitati de masa pentru 1000 ml solutie, in milimoli pe 1000 ml solutie (mmoli/l), in miliechivalenti pe 1000 ml solutie (mEq/l). Continutul in substante energetice se exprima uneori in calorii (cal).

Materiile prime trebuie sa indeplineasca aceleasi conditii de calitate ca pentru solutiile injectabile. Prepararea se face in spatii special amenajate, numite blocuri sterile, sau in spatii in care conditiile de igiena sunt mai pretentioase, evitandu‑se la minimum contaminarea.

Sunt probleme particulare legate de volumul mare de solutii, se prepara in spitale, dar si in industrie. Trebuiesc folosite recipiente mari pentru preparare; facilitatile la dizolvare, filtrarea, conditionarea, sterilizarea si ambalarea.

Operatiile se succed continuu, fara intreruperi.

Conditionarea realizata fie in flacoane din sticla fie in recipiente din material plastic; rigide sau suple.

Recipientele sunt confectionate din:

sticla neutra = borosilicat = sau tip I, acestea putand fi folosite de mai multe ori;

sticla sodo‑calcica neutralizata la suprafata, tip II, flacoane care nu se refolosesc, pentru ca in timpul sterilizarii, cedeaza alcalinitatea.

Flacoanele au capacitate mare, au peretii grosi si sunt gradate in sens invers, de jos in sus, la folosire se rastoarna si se urmareste volumul de lichid administrat.

Pentru a mari rezistenta hidrolitica se siliconeaza in interior, cu dimetilsilicon, sub forma de solutie cloroformica la 300⁰C timp de 3o minute, cand are loc hidrofobizarea crescand si rezistenta.

Recipientele din material plastic: saci, pungi sau flacoane suple, semirigide sau rigide, de 125‑2000 ml.

Sunt recipiente unidoza, ceea ce ramane nefolosit se arunca, aruncandu-se de asemenea si recipientele din material plastic si dopurile de cauciuc sau plastic. Impreuna cu recipientele se elibereaza si setul de administrare.