FARMACIE - CALITATEA PRODUSELOR FARMACEUTICE-prezent si perspective

 

CALITATEA PRODUSELOR FARMACEUTICE-prezent si perspective

Ne gasim in etapa globalizarii pietei medicamentului, internationalizarii medicamentului industrial, unde revolutia in comunicarea electronica isi pune vizibil amprenta. Dezvoltarea companiilor producatoare de medicamente este puternic influentata de gradul de cooperare cu alte companii farmaceutice si de politica lor in domeniul mediului.

Cooperarea in domeniul cercetarii este inscrisa in Actul Unic European din 1986, ca obiectiv comunitar al finalizarii economice a Tratatului de la Roma, din 1957. Prima directiva de armonizare europeana privind fabricarea specialitatilor farmaceutice este cea stabilita prin Tratatul de la Roma din 26 ianuarie 1965, prin care CEE a reglementat legislatia in acest domeniu [8].

Aproape 80% din productia mondiala de medicamente este concentrata in SUA, Germania, Anglia, Elvetia, Franta, Japonia, Italia, Canada, Olanda, Belgia si Danemarca.

Astfel, in SUA, principalele fabrici de medicamente sunt: Abbott, Merck, Pfizer, Schering-Plough, Searle, Smith, Kline and French. Aici, industria farmaceutica este sever controlata de organul guvernamental, FDA. In Germania, principalele firme sunt: Hoechst, Bayer, Boehringer, Schering. Anglia este reprezentata de MSD, Pfizer si Glaxo.

Dupa 1980, toate domeniile terapeutice au devenit saturate cu produse, fara diferente semnificative. Bugetul pentru cercetare-dezvoltare a crescut, iar profitul a scazut. Pentru a realiza un medicament cu o entitate chimica sunt necesari 7-10 ani, la un cost care depaseste 100 mil $. In contrast, timpul necesar pentru a dezvolta un nou sistem medicamentos, pentru o substanta medicamentoasa existenta, necesita 3-5 ani, costul fiind intre 10-20 mil $ [5].

Compania britanica Glaxo a ajuns pe locul doi in lume pe seama unui singur produs - agentul antiulcer Zantac (ranitidina sare cu HCl) [4].

Inainte de 1989, piata farmaceutica romaneasca era dominata de productia interna - UMB Bucuresti, Antibiotice Iasi, Terapia Cluj, Armedica Targu Mures, Biofarm Bucuresti, Sintofarm Bucuresti, toate subordonate Ministerului Chimiei. Dupa 1990 apar producatorii privati: Europharm Brasov, Helcor Baia Mare, Labormed Bucuresti, Pharmatech Targu Mures, Sindan Bucuresti.

Istoria medicamentului si a actului farmaceutic

-   perioada empirica, religioasa - nu stim care farmacie este mai veche: egipteana, chineza sau mesopotamica;

-   perioada filosofica - de la anul 1000 i.e.n. pana la 900 e.n. dominata de Hipocrate (parintele medicinei), de medicul farmacist Claudius Galenus si de Dioscoride (parintele fitoterapiei);

-   perioada experimentala - dominata de alchimisti arabi. Acestia au folosit aparate de distilat, au realizat ape aromatice, au izolat alcoolul etilic, anumite aldehide, au separat zaharul din trestia de zahar, au efectuat sublimari. Prima farmacie publica apare in 754 la Bagdad, iar prima farmacopee din lume a fost "Thesaurus Aramatariorum", aparuta la Milano, in 1512;

-   perioada stiintifica aduce izolarea cafeinei, iodului, bromului, magneziului, morfinei, stricninei, emetinei, chininei, piperidinei, codeinei, cocainei, papaverinei. Samuel Hahnemann introduce homeopatia. Louis Pasteur pune bazele enzimologiei si bacteriologiei, creand vaccinul antirabic. Pierre si Marie Curie deschid calea utilizarii radiumului.

Industria farmaceutica a debutat in Germania si apoi in Elvetia, la sfarsitul secolului al XIX-lea; ea s-a nascut din industria chimica si in particular din cea a colorantilor. Astfel, fabrica de produse chimice (coloranti) Bayer, din Germania, inaugura in 1897 prepararea de medicamente industriale furnizate sub forma de "specialitati", adica medicamente cu nume precis si in ambalaj propriu, ca acidul acetilsalicilic, comercializat in anul 1899 sub numele marcat de "Aspirine".

In Elvetia, au dobandit renume trei mari fabrici de medicamente: Ciba (1850), E. Sandoz (1886) si Hoffman-La Roche (1896). In SUA, primele mari fabrici de medicamente devin: Pfizer & Co (1849), A. P. Sharp si L. Dohme (1860) si Medicamenta Vera-Park Davis & Co. (1862).

In Franta s-a organizat primul congres de Produse Industriale, tinut cu ocazia Expozitiei Universale din anul 1900, la Paris, care dorea sa puna la punct norme pentru a favoriza schimburile internationale de medicamente.

Anul 1944 inaugureaza cu penicilina, izolata de Alexander Fleming in 1929. Fabricarea prin fermentatie a antibioticelor si manipularea lor in mediu steril necesitau instalatii industriale total noi. Deja in 1950, penicilina, care nu era inca brevetata fiind o substanta naturala, se fabrica industrial de inca 19 firme americane diferite.

In 1947, Waksman descopera streptomicina.

Laboratorul Merck obtine brevetul pentru streptomicina in anul 1948, dar il pierde dupa ce a acordat o licenta de productie unei alte societati, Rutgers Research Fundation, care s-a grabit sa comercializeze streptomicina sub numele sau generic.

Din 1952 au inceput sa se verifice efectele secundare, uneori grave, ale medicamentelor

Etapele inovatiei farmaceutice sunt: aparitia sulfamidelor in 1935, cea a antibioticelor in 1944, a antituberculoaselor in 1945. Toate acestea au fost numite medicamente miraculoase.

Asigurarea calitatii in industria farmaceutica

In Romania, conditiile producerii si punerii pe piata a produselor medicamentoase, precum si conditiile si masurile pentru asigurarea calitatii sunt reglementate de Guvern (OUG 152/1999). Prin O 125/1998 Guvernul a hotarat infiintarea Agentiei Nationale a Medicamentului (ANM) care asigura realizarea politicii statului in domeniul controlului complex al calitatii medicamentelor si altor produse de uz uman. Fabricarea produselor medicamentoase se face numai in unitati de productie care au obtinut autorizatia de functionare de la Ministerul Sanatatii, iar fabricarea este conditionata de obtinerea autorizatiei de punere pe piata a produsului medicamentos.

Fabricarea industriala a medicamentelor se realizeaza pe baza recomandarilor facute de ghidul european BPF Eur. (Guide de Bonnes Pratiques de Fabrication des Medicaments) redactat de Comisia Comunitatii Europene. Se utilizeaza si ghidul american GMP (Good Manufacturing Practices); in Romania, de la 1 decembrie 1995, a intrat in vigoare o ordonanta a Ministerului Sanatatii privind productia si circulatia medicamentelor - "Reguli de Buna Practica de Fabricare". GMP a fost pentru prima data acordat de OMS in 1964.

Un medicament formulat modern trebuie sa fie o forma farmaceutica eleganta, stabila, acceptata de pacient, sa fie o doza corecta de substanta medicamentoasa, intr-o forma farmaceutica activa terapeutic si biodisponibila [8].

Obiectivul industriei farmaceutice este de a pune la punct, a dezvolta, a fabrica si a inregistra cat mai rapid posibil noi medicamente, de calitate, eficace, stabile, dar si cu un randament mare. S-a constatat ca modificari nesemnificative ale conditiilor de lucru determina realizarea de preparate cu actiuni diferite. De aceea, fiecare etapa este riguros controlata, prin stabilirea unor parametri critici, variatiile lor putand avea influenta asupra produsului finit.

Principalele caracteristici ale industriei farmaceutice sunt:

-   specificitatea ei este legata de natura productiei;

-   medicamentele sunt fabricate obligatoriu in intreprinderi autorizate de Ministerul Sanatatii;

-   exigentele de calitate decurg din destinatia lor si ele angajeaza responsabilitatea fabricantilor;

-   materiile prime sunt foarte variate - produse de natura vegetala si animala, cu probleme de colectare, de tratare, de stocaj si de control, care le sunt specifice; substante chimice minerale, cu probleme de aprovizionare proprii minereurilor si substante organice de sinteza, adesea foarte scumpe, frecvent periculoase si care implica masuri foarte severe de securitate si supraveghere (toxice si stupefiante);

-   utilizarea terapeutica a unei substante medicamentoase necesita adesea prezentari care sa permita administrarea unui medicament pe mai multe cai de aplicare;

-   adaptarea la varsta pacientului reclama forme farmaceutice diferite si forme multidoze. La randul ei, varietatea formelor necesita instalatii si aparatura diferite, ceea ce conduce la complexitatea productiei.

Fabricarea medicamentelor se realizeaza astazi la patru niveluri tehnologice diferite:

-   producerea de materii prime;

-   purificarea si amestecarea substantelor pentru obtinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice. Acest stadiu de productie impune un nivel foarte inalt de control al calitatii, pentru a avea garantia ca aceste materii prime pot fi utilizate la om;

-   prepararea de substante medicamentoase si auxiliare pentru obtinerea de produse finite;

-   conditionarea si ambalarea produselor farmaceutice, plecand de la productia in vrac.

Intr-o intreprindere farmaceutica, asigurarea calitatii produselor revine farmacistului responsabil cu productia. Un farmacist responsabil trebuie sa poata da asigurarea ca intr-o cutie de medicamente, luata la intamplare, la iesirea din intreprinderea sa, continutul corespunde intru totul cu compozitia care figureaza pe eticheta, chiar daca el nu l-a vazut niciodata. Pentru a-si putea asuma o astfel de responsabilitate, fabricantul recurge la metode de gestiune a calitatii.

Nomenclatura medicamentelor industriale poate fi data de:

-   denumirea chimica, ce reda structura chimica a substantei medicamentoase;

-   denumirea comuna internationala propusa sau recomandata de OMS, avand ca scop generalizarea denumirii substantelor medicamentoase;

-   denumirea oficiala prevazuta de farmacopee si care reprezinta denumirea oficiala din tara respectiva;

-   denumirea comerciala, inregistrata sau nu, stabilita de firma producatoare. Numarul mare de denumiri comerciale reprezinta astazi o dificultate serioasa pentru cunoasterea medicamentelor. De exemplu, acidul acetilsalicilic, cu prima denumire comerciala de Aspirine are astazi peste 100 de denumiri comerciale, date de firmele si tarile producatoare.

Etapele premergatoare formularii sunt: descoperirea substantei medicamentoase sau izolarea din produsi naturali, stabilirea proprietatilor, prepararea, testarea preclinica si clinica, prepararea industriala.

Studiile clinice se efectueaza pe baza Declaratiei de la Helsinki ale celei de a 18-a Adunari Medicale Mondiale din 1964 referitoare la etica cercetarii stiintifice clinice pe subiecti umani.

Calitatea medicamentelor este data de: stabilitatea fizica a formei farmaceutice, stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase, puritate, inocuitate, asigurarea tolerantei locale la administrarea medicamentului, de eficienta terapeutica.

Dupa [8], elementele care genereaza calitatea medicamentelor (4M) sunt:

-   Men (personalul)

-   Materials (materiale)

-   Machinery (echipament, instalatii, utilaje)

-   Methods (procedee de fabricatie) Franz, 1987.

Contaminarea medicamentelor nu se permite sub nici o forma:

-   fie ea contaminare mecanica (fizica) - prezenta unor corpi straini: aschii de metal, lemn, sticla, pluta, etc. Controlul fizic al solutiilor perfuzabile se recomanda dupa preparare si inainte de intrebuintare;

-   fie contaminare chimica - substante chimice straine de medicament, care pot fi prezente in materia prima (in lanolina sau plante medicinale). Ambalajele ce contin mercur, staniu, plumb, cadmiu sunt toxice. Cuprul si fierul pot interactiona cu medicamentul, modificand stabilitatea sa chimica. Magneziul din filtrele de azbest sau din dopurile de cauciuc sintetic poate contamina medicamentul. Pulberile de antibiotic, in special in industrie, pot ajunge in unele forme farmaceutice prin curatarea insuficienta a utilajelor sau prin transportul sub forma de pulbere, pe cale aerogena;

-   fie contaminare biologica - prezenta microorganismelor influenteaza valoarea terapeutica si stabilitatea.

Contaminarea nebacteriana poate aparea:

o        din mediul ambiant: apa potabila;

o        prin contaminarea plantelor medicinale cu pesticide (prin sol, apa de precipitatii, de irigatii, aerosoli). In perioada 1974-1977, in Franta, 100% din plantele recoltate au fost esential poluate cu lindan, mai putin cu DDT si in mod exceptional cu aldrin si heptaclor. In Romania, intre 1977 si 1981, analize prin cromatografie in strat subtire si in faza gazoasa au evidentiat 227 de probe de plante medicinale din Moldova poluate. Cea mai mare frecventa au avut-o pesticidele organofosforice;

o        prin contaminare in timpul sintezei. Zaharina obtinuta prin procedeul Tahlberg poate obtine 15 impuritati cu actiune cancerigena. Alte elemente contaminante sunt: fierul in materia prima, otelul inoxidabil dupa macinare si amestecare, aliajele de cupru dupa comprimare, aluminiul dupa incapsulare. Riscul contaminarii depinde si de numarul de materii prime folosite.

Contaminarea bacteriana - flora saprofita si virusuri - se poate face:

o        prin materia prima - mai des contaminate sunt substantele organice (vitamine, lactoza, glucoza, amidon, steroizi) si substantele minerale: talc, fosfati, carbonatul de magneziu, de aluminiu. Cel mai des contaminate sunt materiile prime de origine biologica vegetala (plante medicinale) si animala (pudra de tiroida, pancreas). Pastrarea acestora se face la 15-20º C, in mediu uscat si bine aerisit;

o        prin apa distilata - aceasta trebuie sa fie proaspata de cel mult 4 ore, iar pentru perfuzii si solutii oftalmice aceasta trebuie consumata imediat;

o        legat de modul de preparare;

o        legat de conditiile de igiena la locul de munca;

o        legat de starea de sanatate a farmacistului sau operatorului;

o        prin modul de ambalare si stocare.

Sterilitatea medicamentului este un domeniu in care preocuparile au aparut dupa 1960 in cadrul OMS, FDA, FIP.

Tehnologii ale viitorului. Sisteme inteligente de cedare

Produsele farmaceutice conventionale sunt formulate pentru cedarea imediata a substantelor medicamentoase si un efect terapeutic imediat (analgezice, hipnotice). Cele cu cedare prelungita prelungesc in timp nivelul medicamentos plasmatic si efectul terapeutic. Intr-o terapie de durata, substantele medicamentoase care au timp de injumatatire biologica scurt (3-4 ore) pot fi administrate la interval de 12-24 ore, mentinand efectul terapeutic dorit.

O conceptie mai noua este aceea a sistemelor farmaceutice cu cedare controlata - eliberarea conform unei cinetici predeterminate, cunoscute si reproductibile, pe o perioada lunga de timp (chiar ani) fara a suferi influente din partea variabilelor fizilogice de la locul de administrare. Tehnologia acestor sisteme aplica principii fizico-chimice ale chimiei polimerilor in formulare. Prin aceasta tehnologie se asigura un control al absorbtiei in organism, cinetica de cedare este cunoscuta si reproductibila, perfect controlabila, predeterminata si in mare masura independenta de variabilele fiziologice ale locului de administrare. Durata mentinerii unui nivel medicamentos constant in plasma este mai mare decat la formele cu cedare prelungita (la care acesta este de 10-12 ore) - zile, saptamani, ani.

Dintre cele aplicate reamintim pe cele din sistemele terapeutice transdermice - plasturi sau discuri pentru aplicare topica. O alta tehnologie de varf se intalneste la pompele osmotice. Sistemele terapeutice au cost ridicat si unele nu sunt acceptate de toti pacientii, iar in cazul celor transdermice numarul substantelor medicamentoase care pot fi administrate pe piele pentru actiune sistemica nu este prea mare.

Asocierea dozei medicamentoase cu cedare prelungita cu o doza cu cedare imediata va realiza un produs cu cedare sustinuta.

Sistemele cu cedare pulsatorie sunt cele pentru cedare intermitenta sau adaptata nevoilor variabile biologice sau ale necesitatii de tratament a unei stari maladive.

Sistemele cu eliberare autoreglabila capata si ele un rol din ce in ce mai mare.

Alta tehnica o constituie dispozitivele cu sisteme de modulare - sunt pasive, iar cedarea poate fi diminuata printr-o schimbare de pH, temperatura sau prin aparitia unei molecule specifice de modulare.

Sistemele vectorizate (transportul si cedarea la tinta) utilizeaza: precursori medicamentosi bioreversibili, microparticule transportatoare, biomacromolecule transportatoare.

Valoarea totala a pietei de sisteme farmaceutice cu cedare controlata si de transport la tinta a crescut de 3 ori dupa 2000.

Sistemele care folosesc pentru eliberarea substantei medicamentoase sunt sisteme de activare. Acestea pot fi:

-   presiunea osmotica,

-   dispozitive mecanice, electromecanice, electronice pentru perfuzarea unor solutii medicamentoase,

dispozitive specializate (de control magnetic, de cedare transdermica, iontoforetice - utilizeaza un camp electric pentru activarea transportului moleculelor unei substante medicamentoase ionozabile printr-o membrana bilogica (pielea), oftalmice, intrauterine, intranazale, sisteme de cedare activata cu ajutorul ultrasunetelor, sisteme bioadezive - s-au fabricat comprimate bucale bioadezive pentru cedarea insulinei, impreuna cu un accelerator de penetrare; in Japonia s-a comercializat un produs bioadeziv bucal cu triamcinolon pentru tratamentul aftelor, sisteme de cedare activata de enzime).

Pompele medicamentelor perfuzabile au fost urmate de microcomputere implantabile. Pacientul este dotat cu un dispozitiv care se tine in mana, numit unitate de programare, prin care se poate initia medicatia conform recomandarilor medicului. Sistemul de programare a medicatiei este un computer terminal. Exista un dispozitiv de injectare. O comunicare telefonica poate determina ajustari in medicatie la avizul medicului. O dezvoltare in continuare a acestor pompe o reprezinta sistemele de medicatie actionate prin senzori.

O noua tehnologie pentru tratamentul cancerelor este terapia fotodinamica (administrarea unui agent fotosensibilizator care se acumuleaza selectiv in tumora si cand se iradiaza cu raze laser, modifica oxigenul din zona intr-o forma toxica, oxigen singlet, care dezagrega celulele canceroase cat si pe cele sanguine care le alimentau).

Terapia genica - inlocuirea genelor defecte cu altele, normale, in boli care sunt date de defecte genice specifice (se folosesc chiar si in tratamentul SIDA) consta in cedarea direct in organul afectat, folosind selectivitatea de celula sau chiar la nivelul de formatiuni subcelulare. Un exemplu este tratamentul unor tumori solide. Adeseori, substanta medicamentoasa este foarte toxica pentru celulele normale si pentru cele maligne, de aceea nu poate fi administrata intr-o doza suficienta. O solutie ar fi concentrarea selectiva in tesutul malign.

Un domeniu de certa perspectiva este obtinerea de peptide si proteine ca medicamente, in special ca produse ale biotehnologiilor. Progresele semnificative ale tehnologiei ADN recombinat in productia de proteine a creat un potential vast pentru noi tipuri de terapii medicamentoase.

Folosind caile de administrare alternative se evita absorbtia si barierele metabolice din tractul gastrointestinal si se asigura o biodisponibilitate sistemica atunci cand administrarea orala este contraindicata din cauza unor stari patologice. Aceste cai alternative sunt: calea oftalmica, nazala, bucala si sublinguala, transdermica si rectala.

Farmacogenomica (medicina personalizata) este definita ca studiul asocierii dintre genetica si raspunsul la medicamente pe principiul the right drug for the right patients! Logica noii discipline consta in marele numar al imbolnavirilor cauzate de efectele secundare ale medicamentelor. Acest domeniu foloseste teste genetice corelate cu datele clinice. Se iau in considerare variatiile genomului responsabile de modificarea raspunsului la diferite medicamente [3].

La 15 februarie 2001, succesul grupului international de studiu Human Genomic Sequencin Consortium si al firmei private Celera Genomics Corp., de decodare a genomului uman in proportie de peste 95% a scos in evidenta raspunsul individual la administrarea de medicamente, raspuns determinat de varietatiler genotipului.

Destenave si Thomas sintetizeaza foarte sugestiv scopul farmacogenomicii - maximizarea raspunsului dorit la medicamente cu minimizarea efectelor adverse, prin studiul variatiilor genelor unui individ.

Privind lucrurile invers, din punct de vedere al efectelor medicamentelor asupra expresiei genelor, Bailey prezinta o lista de substante medicamentoase care induc schimbari asupra expresiei unor gene determinate.

Deja se discuta de o carte de identiate genetica a fiecarui pacient, completata candva in primii ani din viata, care poate oferi medicilor cheia unui tratatment apropiat de ideal: eficace si lipsit de efecte secundare [3].

Introducerea tehnicilor informatice in aceasta industrie poate fi exemplificata prin CADD (Computer Aided Drug Design) - proiectarea unor liganzi noi cu proprietati biologice optimizate, prin folosirea metodei Monte Carlo pentru simularea comportarii dinamice a moleculelor.

Bibliografie

1. Maria Aciu - "Introducere in tehnica farmaceutica: Curs anul I", Universitatea de Medicina Craiova, Sectia Farmacie, Colectia Hipocrate, 21, Ed. Aius, 1998;

2. Septimiu Tudor Bucurescu, Barbu Cuparencu, Victor Ponoran - "Marketing pentru industria farmaceutica", Ed. Dacia, Colectia Universitaria, Cluj, 2000;

3. Ioan Axente Gutiu - "Farmacogenomica - cea mai noua ramura a geneticii medicale. Aplicatii in cardiologie", U.M.F. "Carol Davila" Bucuresti, revista "Farmacia", nr. 2/2001;

4. Ludovic Kurunczi - "Proiectarea medicamentelor asistata de computer", Universitatea de Medicina si Farmacie, Timisoara, Specializarea Farmacie, 1998;

5. Sorin Leucuta - "Tehnologie farmaceutica industriala", Ed. Dacia, 200;

6. Ioana Matei, Gh. Mermeze - "Propedeutica farmaceutica", Ed. Imprimeriei de Vest, Oradea, 1997;

7. Adriana Popovici, Ion Ban, Bela Tökés, Ion Nicolaescu, Gabriela Suciu, Ioan Mathé, Victor Nastasa, Natalia Stavri - "Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice", Ed. Mirton, Timisoara, 1998;

8. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa - "Tehnologie farmaceutica", vol. I, Ed. Polirom, Colectia BIOS, Iasi, 1997.