RELATIILE DOZA - RASPUNS

RELATIILE DOZA - RASPUNS

Toxicele au efecte care variaza mult asupra organismelor. Cantitativ, aceste variatii includ nivele minime la care atacul unui efect este observat, sensibilitatea organismului la adausuri mici de toxic si nivelele la care efectul final se produce (in particular moartea) in majoritatea organismelor expuse. Unele substante esentiale, precum nutrientii minerali, au nivele optime peste si sub efectele daunatoare care au fost observate (§ 22.5 si fig. 22.4).

Factori ca cei subliniati sunt preluati in comunicari despre relatia doza-raspuns, care este unul din conceptele cheie ale toxicologiei.

Doza este cantitatea, de obicei per masa corp, a unei substante chimice toxice la care un organism este expus. Raspunsul este efectul asupra unui organism care rezulta din expunerea la un toxic. In sensul de a defini o relatie doza-raspuns este necesar a specifica un raspuns particular, precum moartea organismului, ca si conditiile in care se obtine raspunsul, precum si durata de timp pentru administrarea dozei. Se considera un raspuns specific pentru o populatie a unui acelasi tip de organism. La doze relativ scazute nici unul din organisme nu manifesta raspunsul (de exemplu, toate traiesc) in timp ce la doze mari toate organismele raspund (de exemplu, tot ceea ce moare). Intre altele, exista un nivel al dozelor peste care unele din organisme raspund in maniera specifica si altele nu, definind astfel o curba doza-raspuns. Relatiile doza-raspuns difera prin tipurile si solicitarile organismelor, tipurile de tesuturi si populatiile celulelor.

Figura 22.2 Ilustrarea unei curbe doza-raspuns in care raspunsul este reprezentat de moartea organismului. Procentajul cumulativ al mortilor organismelor este reprezentat pe axa y.

Figura 22.2 prezinta alura generala a curbei doza-raspuns. O asemenea reprezentare poate fi obtinuta, de exemplu, prin administrarea de doze diferite de otrava intr-un mod uniform la o populatie omogena de animale testate si reprezentarea procentelor cumulative de decese ca functie de log (doza). Doza care corespunde la punctul median (punctul de inflexiune) al curbei sinusoidale obtinute este estimata statistic prin doza prin doza care ar ucide 50% din subiecti si este desemnat prin LD₅₀. Dozele estimate la care 5% (LD₅) si 95% (LD₉₅) din subiectii testati decedeaza sunt obtinute din graficul trasat la nivelul dozelor de efect letal de 5%, respectiv 95%. O diferenta relativ mica intre LD₅ si LD₉₅ este reflectata printr-o curba sigmoida abrupta si reciproc. Din punct de vedere statistic 68% din toate valorile curbei doza-raspuns se "prabusesc" cu o ± deviatie standard a mediei la LD₅₀ si cuprinde nivelul intre LD₁₆ si LD₈₄.

TOXICITATI RELATIVE

Tabelul 22.1 ilustreaza valoarea toxicitatii standard care este folosita pentru a descrie toxicitati estimate pentru diferite substante asupra omului. In sensul dozelor letale pe un adult uman de marime medie, o "inghititura" de substanta supertoxica (cateva picaturi sau mai putin) este letala. O lingurita de substanta foarte toxica poate avea acelasi efect. In orice caz mai mult de un sfert dintr-o substanta slab toxica poate fi necesara pentru a provoca decesul unui om adult. Cand exista o diferenta substantiala intre valorile LD₅₀ a doua substante diferite cea cu valoare mai scazuta este probabil sa fie mai potenta.

Tabelul 22.1. Scara toxicitatii cu exemple de substante^a

^aDozele sunt in mg toxic/kg de masa corporala. Ratele toxicitatii din dreapta sunt date de numere cuprinse intre 1 (practic nontoxic) si 6 (supertoxic) cu dozele orale letale estimate pentru oameni in mg/kg. Valorile estimate LD₅₀ pentu substantele din stanga au fost masurate in urma testelor efectuate pe animale, de obicei sobolani, si aplicate dozelor orale.

^bBis(2-etilhexil)ftalat; ^cTetraetilpirofosfat; ^dToxina de la peste; ^eTCDD este 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina, numit frecvent dioxina.

Asemenea comparatie trebuie sa asume ca, curbele doza-efect pentru cele doua substante au fost comparate cu aceeasi (similara) alura.

EFECTE NONLETALE

Pana acum toxicitatile au fost descrise in principal pe conceptul de efect final care este moartea organismului sau letalitatea. Aceasta este o consecinta ireversibila expunerii. In multe, probabil in majoritatea cazurilor efectele subletale si reversibile sunt de mare importanta. Acesta este evident adevarat la medicamente unde moartea prin expunere la un agent terapeutic inregistrat este rara, insa alte efecte atat daunatoare cat si benefice sunt observate de obicei. Prin chiar natura lor, medicamentele afecteaza procese biologice; prin urmare potentialul pentru pagube este aproape intotdeauna prezent. Principala consideratie in stabilirea dozei medicamentului este a stabili o doza care are un efect terapeutic adecvat fara efecte contraindicate. O curba doza-raspuns poate fi stabilita pentru un medicament al carui efect progreseaza de la nivele ineficiente prin cele efective, periculoase daunatoare pana la nivele letale. O panta scazuta pentru aceasta curba indica un nivel larg al dozei efective si o mare extensie a limitelor de protectie (fig. 22.3). Aceasta limita se aplica la alte substante, cum ar fi pesticidele, pentru acestea este de dorit sa existe o mare diferenta intre doza care ucice o anumita tinta si cea care dauneaza unor specii dezirabile (de interes).

Fig. 22.3 Efectele si raspunsurile la unele substante toxice

REVERSIBILITATE SI SENSIBILITATE

Doze subletale ale majoritatii substantelor toxice sunt in cele din urma eliminate printr-un sistem din organism. Daca nu exista un efect final ca urmare a expunerii, se spune reversibil. Insa daca efectul este permanent, el ste denumit ireversibil. Efectele ireversibile ale expunerii se mentin dupa ce substanta toxica a fost eliminata din organism. Fig. 22.3 ilustreaza aceste doua tipuri de efecte. Pentru substante chimice variate si diferiti subiecti, efectele toxice pot sa se inscrie intre a fi complet reversibile si total ireversibile.

HIPERSENSIBILITATE SI HIPOSENSIBILITATE

Examinarea curbei doza-raspuns prezentata in fig. 22.2 pune in evidenta faptul ca unii subiecti sunt foarte sensibili la o anumita otrava (de exemplu, aceea care omoara la o doza care corespunde la LD₅₀), in timp ce altele sunt foarte rezistente la aceeasi substanta (de exemplu, cele care supravietuiesc la o doza ce corespunde la LD₅₀). Aceste doua tipuri de raspuns ilustreaza hipersensibilitatea si hiposensibilitatea; subiectii de nivel mediu al curbei doza-raspuns sunt calificati normali.

Aceste variatii in raspuns tind sa se complice toxicologic in situatiile in care nu exista o doza specifica care sa argumenteze producerea unui raspuns specific, chiar in cazul unei populatii omogene.

In unele cazuri, hipersensibilitatea a fost indusa. Dupa una si mai multe doze, un exemplu poate dezvolta o reactie extrema asupra sa. Aceasta se poate produce, de exemplu, in cazurile in care oamenii manifesta un raspuns alergic sever la antibiotic incat expunerea este fatala daca nu sunt luate contramasuri.