Remodelarea arteriala in hipertensiunea arteriala

HTA impreuna cu colesterolul si tabagismul sunt considerati cei mai importanti factori de risc ai aterosclerozei. Alterand peretele arterial, mecanismul degenerescentei intra intr-un cerc vicios. Remodelarea arteriala a devenit un concept-cheie al fiziopatologiei HTA, sursa de multiple aplicatii farmacologice. Unul din scopurile principale ale tratamentului antihipertensiv este corectarea remodelarii arteriale si intreruperea acelui cerc vicios. Scopul corectarii remodelarii este incetinirea aterosclerozei la nivelul marilor trunchiuri arteriale, prezervand proprietatile elastice ale peretelui arterial si, in plus, sa diminue structural rezistentele periferice si sa diminue reactivitatea arterelor la stimuli si sa mentina rezerva de perfuzie a organelor-tinta.

In hipertensiunea arteriala (HTA), se produc 2 anomalii hemodinamice importante:
- cresterea rezistentei periferice arteriolare, legate de reducerea calibrului, care antreneaza o crestere a presiunii arteriale medii;
- diminuarea functiei de amortizare a marilor artere.

Cresterea presiunii arteriale medii este un factor important in desfasurarea procesului de remodelare.

Presiunea arteriala medie = DCxRPT. DC = debit cardiac; RPT = rezistenta periferica totala.
DC = VESxFC. VES = volumul de ejectie sistolica, FC = frecventa cardiaca.
RP = 8 pL/πR4 (ecuatia Poiseuille); RP - rezistenta de scurgere intr-o arteriola, p = vascozitatea sangelui, L = lungimea arteriolei, R - raza lumenului arteriolar.
Ecuatia Poiseuille precizeaza diversi factori de reglare a rezistentei periferice. Debitul cardiac este mentinut normal in HTA necomplicata, datorita pastrarii functiei sistolice, excluzand marile hipertrofii miocardice sau cresterea intoarcerii venoase.
La nivelul inimii, cresterea rezistentelor periferice duce la cresterea sarcinii ventriculare si provoaca hipertrofia miocitului si deci ingrosarea ventriculului stang (VS), care produce si o activitate a sistemului RAA, fibroza perivasculara si remodelare interstitiala.

Fig. 1 - Remodelarea ventriculara.

La nivelul arterelor, se produc modificari structurale, alcatuind remodelarea arteriala, care realizeaza o diminuare a raportului suprafata lumenului arterial pe grosimea parietala.
In evolutia HTA, se deosebeste o faza initiala a cresterii semnalelor functionale de origine nervoasa sau hormonala si o faza mai tardiva, in care remodelarea arteriala devine amplificator, in timp ce semnele functionale de activatie redevin normale.
Remodelarea arteriala a fost decrisa pentru prima data in 1989 de Baumbach si Heistad, apoi completata cu remodelarea arteriolara. Ea implica 4 procese celulare: crestere, apoptoza, migratie celulara si producerea si degradarea matricei extracelulare.
In HTA, este implicat in primul rand peretele arterial, considerat ca un tesut vasoelastic si format din 2 tipuri de celule (endoteliale si celule musculare netede) si o matrice extracelulara, formata din elastina, colagen, mucoproteine. Rolul principal al peretelui arterial este de a rezista presiunilor hemodinamice: presiunea transversala, data de presiunea sanguina, si presiunile tangentiale, produse de fortele de forfecare ale sangelui asupra endoteliului.
Sistemul arterial are 2 componente: marile trunchiuri arteriale, care sunt artere de conductie si complianta si cu rol principal de amortizare, si micile artere si arteriole, care sunt artere de rezistenta.
Micile artere sau artere de rezistenta sunt de 2 tipuri: artere cu diametru sub 500 nm, numite si 'small arteries', dupa Mulvany si Aalejer, si arteriole cu diametru sub 150 nm dupa Heagerty.
Aceste artere au rol major in rezistenta la scurgerea sanguina, dar profilul lor de presiune variaza de la un teritoriu la altul.
Dupa Opie (1999), stresul adrenergic din HTA influenteaza asupra arterelor, ducand la hipertensiunea sistolica, care creste presiunea mecanica pe arteriole, producand in primul rand un defect endotelial, cu cresterea endotelinei (vasoconstrictoare) si scaderea NO (vasodilatator), care impreuna provoaca cresterea constrictiei musculaturii netede vasculare. Endoteliul vascular este sensibil la diferite semnale sanguine si transmite informatii fibrei musculaturii netede vasculare prin interme-diul mesagerilor hormonali din endoteliu.
Alti factori importanti sunt: activarea sistemelor RA locale si cresterea tensiunii tangentiale, care induce ingrosarea parietala. Toti acesti factori provoaca hipertrofia, ducand la cresterea masei contractile, care devine hipersensibila la catecolamine si angiotensina II si produce ingrosarea peretelui arteriolar, factori care antreneaza cresterea rezistentei periferice.
HTA actioneaza asupra celulelor musculare netede din peretele arterial prin: cresterea tonusului constractil, hipertrofia celulei musculare netede prin cresterea masei proteice, cresterea ansamblului ARN-mesager si cresterea ADN de celule, cresterea secretiei de colagen. Se produce o regresiune a fenotipului muscular neted celular de la un tip constractil la un tip "secretor". Deci, la cresterea croni-ca a presiunii arteriale, media arteriala raspunde printr-o restructurare, care implica hipertrofia celulei musculare netede si cresterea productiei de colagen, care influenteaza asupra mediei arteriale prin diminuarea permeabilitatii la macromolecule, in timp ce endoteliul lasa sa treaca mai usor macromoleculele, ducand la acumularea materialului inert in inima.
Arteriolele sunt atinse precoce in HTA, care produce o proliferare a celulelor musculare netede, o ingrosare a peretelui lumenului arteriolar, ceea ce duce la cresterea presiunii arteriale medii. Agravarea HTA se produce prin aceste modificari structurale ale arteriolelor, care antreneaza cresterea rezistentelor periferice. Presiunea arteriala, prin componentele ei (presiunea arteriala medie si presiunea pulsata) constituie factori importanti ai remo-delarii arteriolare si ai marilor trunchiuri arteriale si ai hipertrofiei VS.
Cresterea raportului medie/lumen la nivelul arteriolar are 4 tipuri de consecinte functionale: modificari structurale ale rezistentelor vasculare periferice, reactivitate arteriala excesiva la stimuli vasoconstrictori, diminuarea rezervei de perfuzie a organelor-tinta (la nivelul circulatiei periferice, a circulatiei coronare si a musculaturii scheletice). S-a stabilit o corelatie intre nivelul rezistentelor coronare minimale si intinderea remodelarii arteriolare. Ultima consecinta este modificarea autoreglarii debitelor regionale.
Autoreglarea debitului sanguin local se face datorita tonusului mirogenic, caracterizat ca o contractie a celulelor musculare netede, cand presiunea arteriala creste, si o relaxare, cand presiunea scade: la hipertensivi, deplasarea la dreapta a curbei autoreglarii debitului local se constata la nivelul tuturor circulatiilor, in special circulatiile renale, coronara si cerebrala.
Remodelarea arteriolara provoaca cresterea rezistentelor periferice, cresterea rigiditatii arteriale, hipertensiune pulsata, fenomene care favorizeaza aparitia aterosclerozei. Agravarea HTA priveste, in primul rand, remodelarea arteriolara, iar remodelarea marilor artere priveste procesul de adaptare sau autoreglare.

MODIFICARILE STRUCTURALE SI GEOMETRICE ALE ARTERELOR DE CONDUCTANTA SI COMPLIANTA
Sistemul arterial are 2 functii principale:
a) functia de conducere si
b) functia de amortizare.

Functia de conducere este proprietatea prin care arterele permit debitul sanguin sa transporte sangele la periferie, pentru a asigura un aport in oxigen normal la nivelul tesuturilor. Viteza sangelui depinde de 2 factori: pompa cardiaca si rezistentele vasculare periferice, date de calibrul arteriolelor.

Functia de amortizare. Debitul cardiac este pulsatil, dar la periferie el devine continuu, pentru a asigura o mai buna perfuzie a organelor in oxigen. Transformarea debitului pulsatil in debit continuu necesita un sistem de amortizare, dat de proprietatile vasculoelastice ale arterelor. In sistola, o portiune a debitului sanguin este drenat direct la periferie, asigurand o perfuzie sistolica. Alta portiune este inmagazinata de-a lungul peretelui vascular; in timpul diastolei, artera se contracta si restituie sangele inmagazinat catre periferie, asigurand o perfuzie diastolica. Perfuzia sistolica si cea diastolica asigura o perfuzie continua. Afectarea proprietatilor vasculoelastice ale arterelor antreneaza modi-ficari caracteristice presiunii arteriale. Mai intai, presiunea arteriala sistolica creste, din cauza rigiditatii aortice crescute, iar capacitatea de stocaj a sangelui la nivelul arterelor este diminuata. Urmeaza o alterare a perfuziei diastolice, cu tendinta de scadere a presiunii diastolice. Cresterea presiunii sistolice, impreuna cu scaderea presiunii diastolice, duce la hiperpulsatilitate arteriala, care pe termen lung duce la distructia peretelui arterial.

Marile trunchiuri arteriale sunt artere elastice, care au putina importanta in materie de rezistenta periferica, dar asigura o buna functie de amortizare a ejectiei sistolice ventriculare, transformand un flux pulsatil turbulent intr-un flux constant si laminar. Aceste artere au in media lor lamele elastice circulare asezate in opozitie concentrica; intre ele sunt celule musculare netede, fibre de colagen, microfibrile, elastina si glicosamoneglicani. Aceste formatiuni alcatuiesc, dupa Wolinski si Glacov "unitati lamelare". In timpul HTA, numarul unitatilor lamelare nu se schimba, dar se produce o crestere a grosimii mediei, din cauza modificarilor celulelor musculare netede si matricei extracelulare. In unele teritorii arteriale, se produc hipertrofii, la care cresterea masei arteriale se face prin cresterea marimii celulare si a matricei celulare si a matricei extracelulare. Hipertrofia parietala este un mecanism de adaptare la cresterea presiunii circumferentiale. Mulvany (1996) arata ca, pentru arterele mai proximale, este vorba de "remodelare" hipertrofica externa si "hipertrofie fara remodelare" pentru arterele distale.

Functia capacitiva a marilor artere este cuantificata in termeni de complianta. Capacitatea de distensibilitate volumica a arterelor se exprima prin complianta, care este un raport intre variatia volumului arterial si variatia presiunii. Alterarea rigiditatii sistemului marilor artere modifica esential presiunea arteriala sistolica si presiunea arteriala pulsatila, care este diferentiala intre presiunea diastolica si cea sistolica. Daca opozitia arterelor curentului circulator se exprima prin rezistenta periferica totala, atunci regimul circulator pulsatil face sa se foloseasca ca parametru, impedanta. Impedanta aortei exprima distensibilitatea arteriala reala, independenta de reflexia undei pulsatile, asupra bifurcatiilor arteriale si nivelul diviziunilor arteriolare.

Reducerea distensibilitatii marilor artere este determinata de mai multi factori: cresterea rigiditatii peretelui vascular, supus unor tensiuni foarte mari, hipertonia musculaturii, legata de factori neurohormonali, modificari structurale. Reducerea distensibilitatii arteriale si, in special, a aortei toracice, duce la o amortizare diminuata a undei sistolice si deci o crestere a presiunii arteriale sistolice si a presiunii intraventriculare. Urmeaza, apoi, o crestere a pulsatilitatii arteriale, care are multiple efecte: creste travaliul inimii, ajuta la hipertrofia vaselor, diminua rezerva coronara, diminua capacitatea de relaxare diastolica a ventriculului, hiperexcitabilitatea, alterarea contractilitatii in marile hipertrofii.
Presiunile diastolice si sistolice sunt reglate de factori cardiaci si arteriali. Din cei arteriali, un rol important il are complianta.

In diastola, aorta si alte mari artere sunt considerate ca rezervor elastic, care se contracta, ca raspuns la distensia data in sistola de ejectia cardiaca. Presiunea arteriala sistolica creste, cand complianta arteriala diminua, marile vase arteriale nu pot din cauza diminuarii elasticitatii sa absoarba unda de presiune sistolica, orice crestere a presiunii sistolice degradeaza prin hiperpulsabilitatea pe care o produce bioelastomerele si scade complianta arteriala. Scaderea compliantei arteriale antreneaza o crestere si mai mare a presiunii sistolice. Uzura peretilor arteriali in HTA depinde de 2 factori: durata expunerii la pulsabilitate si amplitudinea pulsabilitatii; se produce o degenerescenta arteriala. La nivelul arterelor, pierderea functiei de amortizare antreneaza o hiperpulsabilitate, care accelereaza degenerescenta arteriala. La nivelul inimii, pierderea amortizarii se traduce prin cresterea post-sarcinii, prin cresterea impedantei aortice si printr-o diminuare a presiunii de perfuzie coronariene, prin diminuarea presiunii diastolice. Rigiditatea marilor vase este cuantificata pentru o presiune data ca fiind derivata a curbei presiune/volum. Viteza de propagare a pulsului, impedanta, este o alta maniera de a cuantifica rigiditatea, valorile ei crescand, odata cu cresterea rigiditatii (impedanta normala este 5-15 m/sec., la nivelul aortei toracice).

In geneza rigiditatii, intervin mai multi factori: fibrele netede musculare, tesuturile de sustinere, ca elastina si colagen, endoteliul, care sunt interesati dupa regimul de presiune: cand presiunea este scazuta, este solicitata elastina, cand presiunea este marita este solicitat colagenul. Cu cat artera este mai dilatata, cu atat este mai rigida, deoarece cresterea diametrului duce la o transmisie progresiva a tensiunii de la elastina la colagen. Fibrele musculare netede se gasesc in serii de colagen si in paralel cu elastina, iar - in timpul unei contractii a fibrelor musculare netede - transferul tensiunii se face mai mult catre colagen. Cresterea presiunii diastolice si a presiunii medii se face in relatie cu cresterea rezistentei periferice, iar cresterea presiunii arteriale sistolice, in relatie cu cresterea varfului ejectiei ventriculare in prima treime a sistolei; aceste modificari sunt legate de impedanta caracteristica aortica, pentru o presiune de ejectie data, si de alta parte este un varf sistolic tardiv, cu o diminuare a undei diastolice, legata de returul precoce al undei de reflexie. Aceste modificari duc la cresterea paralela a travaliului miocardic si a jenei ejectiei ventriculare.

Al doilea tip de modificari, dupa cele structurale, sunt modificarile functionale ale remodelarii HTA:
a) potentializarea aterosclerozei;
b) prezervarea proprietatilor elastice ale peretelui arterial.

Modificarile structurale ale mediei si intimei din HTA sunt implicate in relatia dintre HTA si ateroscleroza. Aparitia aterosclerozei la hipertensivi este determinata de mai multe mecanisme: antreneaza cresterea patrunderii substantelor circulante in peretele arterial, incetinirea trecerii transparietale duce la acumularea acestor substante in peretele arterial, eliminarea lipidelor peretelui arterial depinde de concentratia lor plasmatica, de conditiile hemodinamice si metabolismul peretelui si de densitatea lui, hiperreactivitatea sistemului R-A, eliberarea factorilor de crestere circulanti (PDGF, eliberat de plachete si IGF) si sunt la baza dezvoltarii placii de aterom. Ateroscleroza este o boala a marilor artere, care se traduce prin formarea de placi din acumularea de lipide si lipoproteine in intima. Cu timpul, aceste placi devin fibroase si se pot ulcera sau calcifica. Presiunile mecanice impuse de HTA produc complicatii ale placii: fisura, ruptura, hemoragie, procese care duc la tromboza arteriala si o ischemie viscerala.
Alterarea proprietatilor elastice ale marilor trunchiuri arteriale perturba activitatea inimii si vaselor si conditioneaza interesarea organelor vitale: cord, creier, marile vase, rinichi. Cresterea rigiditatii marilor vase antreneaza cresterea presiunii pulsatile, factor important in dezvoltarea HVS si hipertrofiei vasculare.
In HTA, cresterea rezistentelor vasculare periferice este dovedita in circulatia coronara si scheletica si la om se poate stabili o corelatie intre nivelul rezistentelor coronare si intinderea remodelarii arteriolare. La nivelul miocardului, exista o crestere a rezistentelor locale, asociata la o ra-refactie arteriolara. Cresterea rezistentelor vasculare permite circulatiei locale sa se autoregleze la nivel de presiune sistemica mai crescuta si sa protejeze microvasele din aval de supraincarcarea de presiune de amonte.

Fig. 2 - Relatia volum/presiune si distensibilitatea (presiune la nivelul arterelor de mare calibru). Complianta este marimea volumului (DV), ca raspuns la o crestere data a presiunii (DP) sau ca o tangenta in orice punct al relatiei volum/presiune. Relatia volum/presiune este curbilinie, din cauza caracterului heterogen al peretelui arterial si intinderii fibrelor de colagen putin distensibile. Tangenta la curba (adaugata compliantei) diminua deci cu cresterea presiunii si relatia complianta/presiune este negativa. Distensibilitatea volumica este cresterea relativa a volumului (DV/V), ca raspuns la o crestere data de presiunea (DP), diminua cu cresterea presiunii de distensie. Complianta = DV/Distensibilitatea volumica = DV/VDP.

Fig. 3 - Reprezentarea functiei de amortizare a marilor artere in circulatie.

Fig. 4 - Rolul arterelor mari in remodelarea arteriala.

Fig. 5 - Reactia musculaturii netede vasculare la HTA.

Fig. 6 - Rolul arteriolelor in remodelarea arteriala din HTA (modificat dupa Opie). Stres adrenergic-artere-hipertensiune sistolica-presiune mecanica pe arteriole.

Fig. 7 - Modificarile functionale si structurale ale arterelor de complianta si ale arterelor de rezistenta in cursul hipertensiunii arteriale (dupa St. Laurent). PAM (presiune arteriala medie) si presiunea pulsata sunt factorii remodelarii arteriolelor, marilor trunchiuri arteriale si a VS. Remodelarea arteriala este un factor "structural" al cresterii rezistentelor periferice. Remodelarea ma-rilor trunchiuri arteriale antreneaza cresterea rigiditatii arteriale.

BIBLIOGRAFIE