Prevalenta SM si a factorilor de risc cardiovascular in Franta - dupa studiul MONICA (rezultate in %; varsta: 35-64 ani)

Patogeneza

Patogeneza SM initiat de obezitate

Expertii NCEP-ATP III identifica drept cauze ale SM excesul ponderal/ obezitatea, activitatea fizica redusa si factorii genetici (National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421)

Fundamental, SM reflecta o tulburare a homeostaziei energetice. Unger a descris SM ca o "insuficienta a sistemului de mentinere a homeostaziei lipidelor intracelulare", sistem care "atribuie rolul de stocare a lipidelor exclusiv celulelor specializate in acest scop - adipocitele albe . prevenind astfel toxicitatea lipidelor la nivelul altor organe la indivizii cu surplus caloric" Unger RH: Minireview: Weapons of lean body mass destruction: The role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 144: 5159-5165, 2003; Unger RH: The physiology of cellular liporegulation. Annu Rev Physiol 65: 333-347, 2003). Aceasta tulburare a homeostaziei energetice se manifesta prin: (1) supraincarcare calorica exogena, (2) acumulare ectopica de lipide in celule non adipoase (Unger RH: Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 14: 398-403, 2003) si (3) insulino-rezistenta (McKeown NM, Meigs JB, Liu S, Saltzman E, Wilson PW, Jacques PF: Carbohydrate nutrition, insulin resistance, and the prevalence of the metabolic syndrome in the Framingham Offspring Cohort. Diabetes Care 27: 538-546, 2004; Laaksonen DE, Lakka HM, Niskanen LK, Kaplan GA, Salonen JT, Lakka TA: Metabolic syndrome and development of diabetes mellitus: Application and validation of recently suggested definitions of the metabolic syndrome in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 156: 1070-1077, 2002).

Evolutia SM nu se desfasoara ca o secventa liniara de evenimente, ci in cadrul unei matrici de cai fiziologice interconectate ce mediaza legaturi intre multiple organe si care leaga totodata aceste organe intr-o unitate functionala cu rol de reglare a homeostaziei energetice a organismului. Fiecare organ sau tesut este in acelasi timp un efector si o tinta. Mai mult, o tulburare in cadrul acestei matrici poate fi initiata de multipli factori actionand la diverse nivele (de ex. adipocite, hepatocite, celule musculare etc). Totusi, obezitatea, prin multitudinea de cai fiziologice si de organe-tinta pe care le influenteaza, reprezinta cauza principala a SM (Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2775-2791).

Majoritatea studiilor sustin ipoteza ca SM este    initiat in primul rand de obezitatea abdominala. Elementele principale care leaga obezitatea abdominala de celelalte componente ale SM sunt:

cresterea acizilor grasi liberi (AGL/FFA),

scaderea eliberarii de adiponectina (hormon ce creste sensibilitatea la insulina),

rezistenta tesuturilor periferice la leptina (un alt hormon insulino-sensibilizant) si

cresterea infiltrarii macrofagice a tesutului adipos, cu eliberare de citokine proinflamatorii

Grasimea abdominala este diferita de grasimea periferica, avand adipocite mai mari care contin cantitati mai mari de trigliceride (TG) si care au o rezistenta mai mare la insulina si o sensibilitate mai mare la hormoni lipolitici. Rezulta eliberarea unor cantitati mai mari de AGL in sistemul venos portal, care ajung la ficat (vezi mai jos) (McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 86: 713-718, 2001)

Grasimea abdominala secreta de asemenea mai putina leptina decat grasimea subcutanata. Leptinemia se coreleaza cu masa grasa subcutanata, dar nu cu cea viscerala (Cnop M, Landchild MJ, Vidal J, et al: The concurrent accumulation of intraabdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations: Distinct metabolic effects of two fat compartments. Diabetes 51: 1005-1015, 2002).

Cresterea masei grase abdominale se insoteste si de scaderea productiei de adiponectina, o citokina ce stimuleaza puternic oxidarea substraturilor energetice in tesuturile periferice (Matsuzawa Y, Funahashi T, Kihara S, Shimomura I: Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:29-33, 2004). In plus, grasimea abdominala exprima cantitati mai mari de componente ale sistemului renina-angiotensina: angiotensinogen si receptor pentru angiotensina II (Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, et al: Overexpression of the renin-angiotensin system in human visceral adipose tissue in normal and overweight subjects. Am J Hypertens 15: 381-388, 2002).

Datele NHANES indica o remarcabila relatie liniara intre IMC, pe de o parte, si TA, atat sistolica cat si diastolica, si presiunea pulsului, pe de alta parte (El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J: Obesity and Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 32: 823-854, 2003). O crestere a IMC cu 1,7 kg/m² la barbati si 1,25 kg/m² la femei sau a circumferintei taliei cu 4,5 cm, respectiv cu 2,5 cm se insoteste de cresterea TAS cu 1 mm Hg. Conform datelor studiului Framingham, obezitatea ar contribui la 78% si 65% dintre cazurile de HTA esentiala la barbati si la femei, respectiv.

		Patogeneza SM initiat de obezitate. Masa grasa abdominala crescuta genereaza cantitati mari de acizi grasi liberi (FFA), ceea ce determina cresterea captarii intracelulare a acestora.    Scaderea eliberarii de adiponectina de catre tesutul adipos alb abdominal (WAT) reduce oxidarea mitocondriala a acizilor grasi (FA). In ciuda cresterii simultane a eliberarii de leptina din WAT, care in mod normal stimuleaza oxidarea FA, exista o rezistenta tisulara crescuta la leptina. Rezultatul net este acumularea citosolica a FA si a metabolitilor acestora (acil-CoA, diacilglicerida), ceea ce induce rezistenta la insulina. Consecintele insulino-rezistentei sunt, printre altele, cresterea gluconeogenezei hepatice si scaderea captarii glucozei in muschiul scheletic. Aceasta din urma face sa creasca glicemia, stimuland secretia pancreatica de insulina, de unde rezulta hiperinsulinemia. Hiperglicemia si hiperinsulinemia stimuleaza lipogeneza, inchizand cercul vicios. Cresterea volumului adipocitelor induce eliberarea de molecule chemotactice (ca MCP-1), infiltrare macrofagica si generare de TNF-α si IL-6. Aceste citokine determina o reactie inflamatorie si cresterea insulino-rezistentei la nivelul WAT (Bagby SP. JASN, 2004).

		Caile fiziopatologice ale insulino-rezistentei Acumularea FA si a metabolitilor acestora induce generarea izoformelor protein-kinazei C, ce fosforileaza serina din pozitia 302 a substratului receptorului pentru insulina-1 (IRS-1). Astfel, IRS-1 devine rezistent la fosforilarea tirozinei indusa de activarea receptorului insulinei. Ca urmare, efectele activarii receptorului insulinic - activarea Akt si translocarea transportorului glucozei Glut-4 catre membrana celulara - sunt reduse. In consecinta, se reduce captarea glucozei si, secundar, glicogenogeneza si lipogeneza din glucoza. Activarea caii JNK de catre FA crescuti intracelular poate reprezenta o cale suplimentara de inducere a insulino-rezistentei. (Dupa Petersen KF, Befroy D, Dufour S, Dziura J, Ariyan C, Rothman DL, DiPietro L, Cline GW, Shulman GI: Mitochondrial dysfunction in the elderly: Possible role in insulin resistance. Science 300: 1140-1142, 2003).

Rolul ficatului

In conditii normale, ficatul joaca rolul unui rezervor de energie pe termen scurt, captand glucoza si AG absorbiti din intestin, sintetizand si stocand glicogen si TG, si incorporand TG in VLDL. In perioadele de post, ficatul elibereaza glucoza, mai intai prin glicogenoliza, apoi prin gluconeogeneza, si VLDL. Din VLDL rezulta, sub actiunea lipoproteinlipazei plasmatice, TG si, in final, AG, combustibilul necesar inimii, muschilor scheletici si altor tesuturi.

In conditiile obezitatii abdominale, creste fluxul portal de AGL, proveniti din lipoliza grasimii viscerale, care ajung la ficat si sunt captati de hepatocite (Schaffer JE: Lipotoxicity: When tissues overeat. Curr Opin Lipidol 14: 281-287, 2003). Cresterea nivelului intracelular de AGL induce insulino-rezistenta, printr-un mecanism de competitie intre AGL si glucoza pentru accesul la oxidarea mitocondriala. Metabolitii AGL (acil-Co A) activeaza PKC, care induce fosforilarea IRS-1 la nivelul serinei din pozitia 302. Ca urmare, IRS-1 devine indisponibil pentru fosforilarea tirozinei, indusa de activarea receptorului insulinic, si astfel se reduc toate efectele celulare hepatice ale insulinei. In consecinta, ficatul insulino-rezistent se comporta ca in conditii de post: creste gluconeogeneza si se reduce sinteza de glicogen, rezultand hiperglicemie si hiperinsulinemie secundara (Dresner A, Laurent D, Marcucci M, Griffin ME, Dufour S, Cline GW, Slezak LA, Andersen DK, Hundal RS, Rothman DL, Petersen KF, Shulman GI: Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest 103: 253-259, 1999; Griffin ME, Marcucci MJ, Cline GW, Bell K, Barucci N, Lee D, Goodyear LJ, Kraegen EW, White MF, Shulman GI: Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signaling cascade. Diabetes 48: 1270-1274, 1999)

Supraincarcarea cu AGL furnizeaza de asemenea substratul pentru o sinteza hepatica crescuta de TG si de VLDL bogate in TG (Avramoglu RK, Qiu W, Adeli K: Mechanisms of metabolic dyslipidemia in insulin resistant states: Deregulation of hepatic and intestinal lipoprotein secretion. Front Biosci 8: d464-d476, 2003). Metabolismul periferic al acestor VLDL va genera LDL mici si dense (sdLDL), foarte aterogene. In plus, cresterea activitatii lipazei hepatice in conditiile insulinorezistentei face sa scada productia de HDL-2 colesterol, care este esential pentru transportul colesterolului inapoi de la tesuturi catre ficat (Scott CL: Diagnosis, prevention, and intervention for the metabolic syndrome. Am J Cardiol 92: 35i- 42i, 2003)

Pe langa efectele supraincarcarii cu AGL, metabolismul energetic hepatic este afectat de reducerea nivelului seric al adiponectinei. Adiponectina este o citokina produsa de adipocite (adipokina), care are rolul de a creste sensibilitatea organelor-tinta la actiunea insulinei. La nivel hepatic, adiponectina promoveaza oxidarea AGL, inhiba gluconeogeneza si stimuleaza glicogeneza. Deficitul de adiponectina in obezitatea abdominala contribuie direct la insulinorezistenta, prin acumularea intracelulara a AGL si a metabolitilor acestora si prin cresterea productiei hepatice de glucoza (Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2775-2791).

Rolul muschiului scheletic

Muschiul scheletic este in mod normal sediul principal al captarii si utilizarii glucozei si a AGL.

Ca si in hepatocite, cresterea cantitatii de AGL intramiocitari induce insulinorezistenta, cu scaderea consecutiva a captarii glucozei si, secundar, a glicogenezei si lipogenezei din glucoza (Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106:171-176). Scaderea secretiei de adiponectina contribuie in plus la agravarea insulinorezistentei (Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al: The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 7: 941-946, 2001).

Consecintele insulinorezistentei musculare sunt reducerea capacitatii maxime de efort si a consumului maxim de oxigen, contribuind la fatigabilitatea si reducerea activitatii fizice caracteristice subiectilor cu obezitate si insulinorezistenta (Reusch JE, Regensteiner JG, Watson PA: Novel actions of thiazolidinediones on vascular function and exercise capacity. Am J Med 115[Suppl 8A]: 69S-74S, 2003). Se inchide astfel un cerc vicios, cu agravarea stilului de viata sedentar si a cresterii continue in greutate.

Rolul pancreasului

La inceputul evolutiei SM, gluconeogeneza hepatica crescuta stimuleaza secretia pancreatica de insulina. Rezulta hiperinsulinemie normoglicemica. Captarea crescuta de AGL de catre celulele pancreatice stimuleaza de asemenea secretia de insulina si modifica expresia PPAR-α, a glucokinazei si a transportorului de glucoza Glut-2 (McGarry JD: Banting lecture 2001: Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes 51: 7-18, 2002). Mai tarziu apare hiperglicemia, iar celulele β-insulare pancreatice devin victime ale glucotoxicitatii: scade secretia de insulina, creste productia de radicali liberi si apoptoza indusa de supraincarcarea lipidica. Masa celulelor β-insulare se reduce progresiv (Krauss S, Zhang CY, Scorrano L, Dalgaard LT, St Pierre J, Grey ST, Lowell BB: Superoxide-mediated activation of uncoupling protein 2 causes pancreatic beta cell dysfunction. J Clin Invest 112: 1831-1842, 2003; Brownlee M: A radical explanation for glucose-induced beta cell dysfunction. J Clin Invest 112: 1788-1790, 2003; Sakai K, Matsumoto K, Nishikawa T, et al: Mitochondrial reactive oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic beta-cells. Biochem Biophys Res Commun 300: 216-222, 2003)

Rolul endoteliului vascular

Insulina si adiponectina stimuleaza NO-sintetaza endoteliala si productia de NO, avand ca rezultat o vasodilatatie ce optimizeaza distributia aportului nutritiv si caloric catre tesuturi (Montagnani M, Ravichandran LV, Chen H, Esposito DL, Quon MJ: Insulin receptor substrate-1 and phosphoinositide-dependent kinase-1 are required for insulin-stimulated production of nitric oxide in endothelial cells. Mol Endocrinol 16: 1931-1942, 2002; Chen H, Montagnani M, Funahashi T, Shimomura I, Quon MJ: Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol Chem 278: 45021-45026, 2003). In conditii de insulinorezistenta si diminuare a nivelului de adiponectina, productia de NO scade. Aceasta reprezinta una dintre verigile care leaga SM de HTA.

Rezistenta la leptina

Secretia de leptina este proportionala cu masa grasa a organismului. In mod normal, leptina induce, prin intermediul receptorilor sai din SNC, diminuarea apetitului si cresterea activitatii simpatice, care stimuleaza cheltuielile energetice si termogeneza. In conditii de obezitate abdominala, productia de leptina de catre adipocite creste, dar, paradoxal, se asociaza cu o crestere a rezistentei tesuturilor periferice la actiunile leptinei. Acest deficit functional de leptina ar fi un determinant major al insulinorezistentei in SM (Lee Y, Wang MY, Kakuma T, Wang ZW, Babcock E, McCorkle K, Higa M, Zhou YT, Unger RH: Liporegulation in diet-induced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia. J Biol Chem 276: 5629-5635, 2001). Se pare ca rolul leptinei in cadrul metabolismului energetic nu este prevenirea obezitatii, cum se credea anterior, ci mai curand protectia celulelor non-adipoase impotriva lipotoxicitatii in perioadele de exces nutritiv (Unger RH: Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 14: 398-403, 2003; Unger RH, Orci L: Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 1585: 202-212, 2002). Leptina stimuleaza oxidarea AG, reduce lipogeneza, creste captarea si metabolizarea glucozei si diminueaza dramatic rezervele de grasime din tesutul adipos, muschi si ficat (Unger RH, Orci L: Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 1585: 202-212, 2002). Acumularea AGL in citoplasma ar reflecta un deficit functional al leptinei, iar insulinorezistenta secundara ar reprezenta un raspuns compensator, citoprotector (prin scaderea captarii glucozei si a lipogenezei din glucoza) (Unger RH: Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 14: 398-403, 2003). Mecanismele rezistentei periferice la actiunea catabolica a leptinei nu sunt cunoscute.

Rolul tesutului adipos

Tesutul adipos abdominal in exces este cel ce initiaza disfunctia homeostaziei energetice, dar la un moment dat devine si victima a acestei disfunctii.

In primul rand, hiperglicemia - ce rezulta din cresterea gluconeogenezei hepatice si din reducerea captarii musculare a glucozei - promoveaza lipogeneza la nivelul adipocitelor albe (WAT) (Thorburn AW, Baldwin ME, Rosella G, Zajac JD, Fabris S, Song S, Proietto J: Features of syndrome X develop in transgenic rats expressing a non-insulin responsive phosphoenolpyruvate carboxykinase gene. Diabetologia 42: 419-426, 1999), inchizand astfel un cerc vicios la nivelul obezitatii abdominale.

In al doilea rand, se suspecteaza rolul hipercorticismului. Se stie ca cortizolul in exces induce transferul grasimii din depozitele periferice (subcutanate si fesiere) catre depozitele viscerale si poate mima multe dintre aspectele SM. Recent a fost pusa in evidenta cresterea activitatii unei enzime (11-β-hidroxi-steroid-dehidrogenaza-1 - 11 βHSD1) implicate in generarea formei active a cortizolului in tesutul adipos la femei cu obezitate abdominala, crestere direct proportionala cu perimetrul taliei si cu gradul insulinorezistentei (Engeli S, Bohnke J, Feldpausch M, et al: Regulation of 11beta-HSD genes in human adipose tissue: Influence of central obesity and weight loss. Obes Res 12: 9-17, 2004).

In al treilea rand, WAT devine tinta unui proces inflamator. Weisberg et al. au demonstrat ca masa corporala totala si masa grasa se coreleaza direct cu gradul de infiltrare macrofagica a WAT si cu expresia unor gene proinflamatorii macrofagice Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112: 1796-1808, 2003). Xu et al. au observat acelasi lucru la modele de soareci obezi, constatand in plus ca inflamatia WAT precede insulinorezistenta (Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al: Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesityrelated insulin resistance. J Clin Invest 112: 1821-1830, 2003). S-a aratat ca TNF-α si IL-6 induc insulinorezistenta in vitro si la modele de soareci obezi (Fernandez-Real JM, Ricart W: Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rev 24: 278-301, 2003; Rask-Madsen C, Dominguez H, Ihlemann N, Hermann T, Kober L, Torp-Pedersen C: Tumor necrosis factor-alpha inhibits insulin's stimulating effect on glucose uptake and endotheliumdependent vasodilation in humans. Circulation 108: 1815-1821, 2003). Rezulta ca reactia inflamatorie in WAT ar putea induce sau agrava insulinorezistenta la nivelul adipocitelor.

Factori predispozanti ai SM

Mai multi factori pot influenta riscul dezvoltarii SM indus de obezitate, printre care varsta, stilul de viata si dezvoltarea intrauterina.

Varsta

Riscul aparitiei SM creste cu varsta (Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrisohou C et al. Impact of lifestyle habits on the prevalence of the metabolic syndrome among Greek adults from the ATTICA study. Am Heart J 2004; 147:106-112; Jaber LA, Brown MB, Hammad A, Zhu Q, Herman WH: The prevalence of the metabolic syndrome among Arab Americans. Diabetes Care 27: 234-238, 2004), posibil prin scaderea masei musculare si a capacitatii oxidative musculare (Petersen KF, Befroy D, Dufour S, et al: Mitochondrial dysfunction in the elderly: Possible role in insulin resistance. Science 300: 1140-1142, 2003) ori prin scaderea raspunsului termogenetic la hormonii tiroidieni (Iossa S, Lionetti L, Mollica MP, Crescenzo R, Botta M, Barletta A, Liverini G: Effect of high-fat feeding on metabolic efficiency and mitochondrial oxidative capacity in adult rats. Br J Nutr 90:953-960, 2003)

Stilul de viata

In studii prospective, activitatea fizica regulata si dieta de tip mediteranean scad riscul de aparitie a SM (McKeown NM, Meigs JB, Liu S, Saltzman E, Wilson PW, Jacques PF. Carbohydrate nutrition, insulin resistance, and the prevalence of the metabolic syndrome in the Framingham Offspring Cohort. Diabetes Care 2004; 27:538-546; Segura J, Campo C, Roldan C et al. Hypertensive renal damage in metabolic syndrome is associated with glucose metabolism disturbances. J Am Soc Nephrol 2004; 15[suppl 1]:S37-S42).

Factori ai vietii intrauterine

Greutatea mica la nastere (secundara malnutritiei in cursul vietii intrauterine) se asociaza cu un risc crescut de a dezvolta SM la varsta adulta (Osmond C, Barker DJ: Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women. Environ Health Perspect 108[Suppl 3]:545-553, 2000). De exemplu, in studiul Hertfordshire, prevalenta SM a fost de 30% la subiectii cu greutate la nastere < 2,8 kg si de numai 6% la cei cu greutate la nastere > 4,8 kg (Phillips DI: Non-insulin-dependent diabetes and obesity. In: Fetal Origins of Cardiovascular and Lung Disease, edited by Barker DJ, Lenfant C, New York, Marcel Dekker, 2001, pp 141-159). Factorul de risc este de fapt nu greutatea mica per se, ci o forma de crestere intrauterina asimetrica, in care greutatea este mica in raport cu talia, iar marimea rinichilor, a ficatului, a pancreasului si a muschilor scheletici este relativ redusa in comparatie cu marimea inimii si a creierului (al Ghazali W, Chita SK, Chapman MG, Allan LD: Evidence of redistribution of cardiac output in asymmetrical growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 96: 697-704, 1989; Hinchliffe SA, Lynch MR, Sargent PH, Howard CV, van Velzen D: The effect of intrauterine growth retardation on the development of renal nephrons. Br J Obstet Gynaecol 99: 296-301, 1992). Cand astfel de nou-nascuti cu dezvoltare asimetric redusa intalnesc conditii de abundenta nutritiva postnatal, ei "recupereaza" spontan, in decursul copilariei, deficitul de crestere (Forsen T, Eriksson JG, Tuomilehto J, Osmond C, Barker DJ: Growth in utero and during childhood among women who develop coronary heart disease: Longitudinal study. BMJ 319:1403-1407, 1999; Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J, Winter PD, Osmond C, Barker DJ: Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease: Longitudinal study. BMJ 318: 427-431, 1999). Aceasta crestere compensatorie este insa disproportionata - intereseaza mai mult masa grasa decat masa slaba - si se asociaza cu un risc crescut de aparitie a obezitatii si a insulinorezistentei in copilarie (Crowther NJ, Cameron N, Trusler J, Gray IP: Association between poor glucose tolerance and rapid post natal weight gain in seven-year-old children. Diabetologia 41: 1163-1167, 1998), a HTA si a diabetului de tip 2 la varsta adulta (Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker D: Fetal and childhood growth and hypertension in adult life. Hypertension 36: 790-794, 2000).

O alta consecinta a intarzierii cresterii intrauterine este aceea ca anumite organe, precum rinichiul, pancreasul si muschiul scheletic, care isi constituie numarul maxim de unitati functionale inainte de nastere (numar ce nu mai poate creste postnatal), vor fi supuse unor sarcini metabolice si excretorii excesive, pe masura ce copilul "recupereaza" deficitul si creste in greutate (Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, Osmond C, Barker D: Fetal and childhood growth and hypertension in adult life. Hypertension 36: 790-794, 2000; Brenner BM, Chertow GM: Congenital oligonephropathy and the etiology of adult hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 23: 171-175, 1994; Holemans K, Aerts L, van Assche FA: Lifetime consequences of abnormal fetal pancreatic development. J Physiol 547: 11-20, 2003). Se presupune ca insuficienta functionala relativa a acestor organe-cheie poate contribui la aparitia SM (Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: A recipe for chronic kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2775-2791). Pe langa cresterea excesiva a greutatii, a masei grase si a depunerii abdominale de grasime, limitarea capacitatii secretorii a celulelor beta insulare pancreatice poate accelera trecerea de la hiperinsulinemie la diabet, in timp ce masa musculara redusa poate favoriza obezitatea si insulinorezistenta (Yajnik CS: Fetal origins of insulin resistance and type 2 diabetes in India. [Abstract]. Pediatr Res 53: 7A, 2003), iar masa nefronica redusa predispune la un risc crescut de aparitie a IRC (Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, Egan BM, Barker DJ:Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med 160: 1472-1476, 2000).

Factori genetici

In Quebec Family Study, Tremblay et al. (Tremblay A, Bouchard L, Bouchard C, Despres JP, Drapeau V, Perusse L: Long-term adiposity changes are related to a glucocorticoid receptor polymorphism in young females. J Clin Endocrinol Metab 88: 3141-3145, 2003) a descris la o serie de copii si adolescenti un polimorfism al receptorului pentru glucocorticoizi care se asociaza cu un risc dublu de obezitate viscerala la fete (nu si la baieti). Unele mutatii ale adiponectinei se pot asocia cu risc crescut de diabet (Waki H, Yamauchi T, Kamon J, et al:Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes. Molecular structure and multimer formation of adiponectin. J Biol Chem 278: 40352-40363, 2003), in timp ce o mutatie a genei coactivatorului PPAR-γ2 a fost corelata cu prezenta de adipocite mai mari, oxidare lipidica redusa si nivele serice crescute de AGL (Muller YL, Bogardus C, Pedersen O, Baier L: A Gly482Ser missense mutation in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 is associated with altered lipid oxidation and early insulin secretion in Pima Indians. Diabetes 52:895-898, 2003).

SM si riscul cardiovascular

Primele date epidemiologice au fost furnizate de un studiu suedez. Peste 1400 femei cu varste intre 38 - 60 ani au fost recrutate in anii 1968-69 si urmarite timp de 12 ani (Lapidus L, Bengtsson C, Larsson B et al. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow-up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. BMJ 1984; 289:1257-1261). Cresterea raportului talie/solduri s-a corelat semnificativ cu riscul de accidente coronariene si cardiovasculare (deces, infarct, angor, AVC), iar corelatia cu infarctul a fost independenta de alti factori de risc traditionali.

Intr-un studiu controlat, realizat pe o populatie indiana in 1996 (Pais P, Pogue J, Gerstein H, et al. Risk factors for acute myocardial infarction in Indians: a case-control study. Lancet 1996; 348:358-363), obezitatea abdominala s-a corelat pozitiv cu riscul de infarct miocardic.

Dar datele cele mai convingatoare au fost furnizate de recentul studiu international INTERHEART, care a comparat o populatie de 15.152 pacienti cu antecedente de infarct miocardic cu 14.820 martori, din 52 tari, pentru a identifica principalii factori de risc de infarct (Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364:937-952). Subiectii au fost clasificati in trei grupe, in functie de raportul talie/solduri. Riscul de infarct a fost cu 12% mai mare pentru subiectii din grupa a doua si cu 62% mai mare pentru subiectii din grupa a treia, independent de alti factori de risc. Acesta a fost primul studiu epidemiologic major care a demonstrat ca obezitatea abdominala este un factor de risc major si independent pentru infarctul de miocard, la ambele sexe.

Studiul INTERHEART: Influenta obezitatii abdominale asupra riscului de infarct miocardic in functie de sex (riscul relativ este calculat dupa ajustarea pentru varsta si zona geografica)

Studiul INTERHEART: Partea de risc atribuabila diferitilor factori de risc in populatia generala (comparativ, in Europa de Vest si in Europa Centrala)

In cohorta Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II) (Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004; 110:1245-1250), 6255 subiecti cu varste intre 30 si 75 ani, reprezentativi pentru populatia americana, au fost urmariti timp de 13 ani. Riscul de mortalitate coronariana, cardiovasculara si generala a fost de 2 ori, de 1,8 ori si, respectiv, de 1,4 ori mai mare la indivizii cu SM (conform definitiei NCEP) fata de cei fara acest sindrom si fara antecedente cardiovasculare, indiferent de sex. SM este echivalent fumatului din punct de vedere al magnitudinii riscului de boala coronariana precoce.

Un alt mare studiu, de data aceasta transversal, ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), a evaluat 14.500 subiecti americani, cu varste intre 45 si 64 ani (McNeill AM, Rosamund WD, Girman CJ, et al. Prevalence of coronary heart disease and carotid arterial thickenning in patients with the metabolic syndrome (the ARIC study). Am J Cardiol 2004; 94:1249-1254). Prevalenta bolii coronariene a fost de 7,4% in prezenta SM, fata de 3,6% in absenta acestuia (p = 0,0001), indiferent de alti factori de risc, inclusiv sexul si etnia. Grosimea intima-media carotidiana a fost de asemenea semnificativ mai mare la subiectii cu SM, independent de sex, varsta, rasa, LDL-colesterol, tabagism si Lp(a).

San Antonio Heart Study a comparat impactul SM asupra mortalitatii totale si cardiovasculare, in functie de definitia utilizata (OMS vs NCEP) (Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, Haffner SM, Stern MP. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 2004; 110:1251-1257). Studiul a inclus 2815 participanti cu varste intre 25 si 64 ani. Dintre acestia, 509 aveau SM conform ambelor definitii, 199 aveau SM numai dupa criteriile OMS, iar 197 aveau SM doar conform criteriilor NCEP. Perioada de urmarire a fost de 12,7 ani. Dupa ajustarea pentru varsta, sex si rasa, SM a fost identificat ca factor de risc pentru mortalitatea globala si cardiovasculara, dar definitia NCEP a fost mai discriminatorie. SM definit de criteriile OMS s-a corelat cu mortalitatea cardiovasculara in populatia generala si in populatia fara antecedente cardiovasculare, dar nu si in populatia aflata in "preventie primara". In schimb, atunci cand s-au considerat criteriile NCEP, SM a aparut ca factor predictiv    de mortalitate cardiovasculara in toate grupele populationale studiate. In grupa "preventie primara" prezenta SM s-a asociat cu dublarea riscului. In sfarsit, influenta SM pare mai importanta la femei: prezenta sindromului, conform definitiei NCEP, s-a asociat cu un risc relativ de mortalitate cardiovasculara de 4,65 la femei si de 1,82 la barbati.

San Antonio Heart Study: Valoarea predictiva a SM - comparatie in functie de criteriile de definitie utilizate (OMS vs NCEP)

Rezultate diferite au fost observate in Kuopio Heart Disease Risk Factor Study, desfasurat in Finlanda intre 1984-89, la 1209 barbati cu varste intre 42-60 ani la includere (Lakka HM, Laaksonnen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288:2709-2716). Dupa o perioada de urmarire de 11 ani, s-a constatat ca SM s-a asociat cu o mortalitate coronariana de 3 ori mai mare, indiferent de definitia utilizata si independent de alti factori de risc clasici. In acelasi timp, contrar studiului San Antonio Heart Study, SM dupa definitia NCEP a avut o valoare predictiva mai mica decat in cazul definitiei OMS. O explicatie posibila a acestor diferente intre studii ar fi prevalenta mai mare a obezitatii in populatia SUA, pentru care definitia NCEP a SM ar putea fi mai pertinenta, fata de Finlanda, unde obezitatea este mai rara si unde definitia OMS ar putea fi mai adecvata.

In San Antonio Heart Study a fost evaluat impactul fiecarui component in parte al SM asupra mortalitatii cardiovasculare, constatandu-se ca toate au o influenta defavorabila. De aici se poate trage concluzia ca obiectivele terapeutice trebuie sa se adreseze fiecarui element individual pentru a se obtine eventual reducerea riscului cardiovascular la pacientii cu SM.

San Antonio Heart Study: Evaluarea impactului prognostic al fiecarui component al SM (NCEP) asupra mortalitatii cardiovasculare

Mecanismele impactului cardiovascular al SM

"Toxicitatea" vasculara a SM a facut obiectul mai multor ipoteze. Daca, luate individual, anumite componente ale sindromului pot avea un efect daunator propriu, nu incape nici o indoiala ca SM in ansamblu are un potential impact negativ asupra arterelor, in special coronare. Au fost demonstrate relatii intre SM si sindromul inflamator, care se poate asocia, la randul sau, cu efecte pro-trombotice si cu disfunctie endoteliala (Després JP, Lemieux I, Prud'homme D. Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 2001; 322:716-720). Un studiu recent a demonstrat incetinirea fluxului coronarian la pacienti cu coronare angiografic normale si cu SM (NCEP), fata de subiecti de control fara SM. Aceasta constatare este probabil o marturie a unei disfunctii endoteliale sau a unei anomalii a microcirculatiei (Turhan H, Erbay AR, Yasar AS, et al. Impaired coronary blood flow in patients with metabolic syndrome: documented by Thrombolysis in Myocardial Infarction frame count. Am Heart J 2004; 148:789-94).

SM si afectarea renala

Este general recunoscut ca obezitatea contribuie la cresterea morbiditatii si a mortalitatii prin asocierea sa cu diabetul zaharat, cu bolile cardiace, cu AVC si cu unele cancere, dar rolul sau important in progresia bolilor renale este rareori mentionat. Se estimeaza ca 20 milioane de americani sufera de boala renala cronica (BRC) (Hostetter TH, Lising M. National Kidney Disease Education Program. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S114-S116), din care cea mai mare parte se datoreaza diabetului de tip 2 si HTA. De aceea, obezitatea este de obicei legata de BRC prin diabet si HTA, dar relatia obezitate-rinichi este de fapt mult mai complexa (Abrass CK. Overview: Obesity: What does it have to do with kidney disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15:2768-2722).

Date epidemiologice

De multi ani se stie ca obezitatea se asociaza cu glomeruloscleroza focala si segmentara si glomerulomegalie (Praga M: Obesity-A neglected culprit in renal disease. Nephrol Dial Transplant 17: 1157-1159, 2002). Un mare studiu anatomo-patologic longitudinal a relevat ca la subiectii obezi incidenta acestei glomerulopatii creste in 15 ani de la 0,2% la 2% (Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59: 1498-1509). Nici una dintre biopsii nu a regasit elemente de nefropatie diabetica - presupus asociata cu SM.

Analiza datelor NHANES III a relevant o corelatie statistic semnificativa intre SM si microalbuminurie (Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16: 952-958; Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, Whelton PK, He J: The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004; 140: 167-174). Riscul relativ a fost de 2,2 la femei si 4,1 la barbati. S-a evidentiat de asemenea o corelatie semnificativa intre numarul de factori ai SM si prezenta IRC (RFG < 60 ml/min), riscul cel mai important fiind legat de HTA si de hiperglicemie.

Intr-un studiu transversal la indienii nord-americani, prezenta a cel putin trei elemente definitorii ale SM s-a asociat cu o incidenta a microalbuminuriei de 2,3 ori mai mare decat in absenta SM (Hoehner CM, Greenlund KJ, Rith-Najarian S, Casper ML, Mc-Clellan WM: Association of the insulin resistance syndrome and microalbuminuria among nondiabetic native Americans. The Inter-Tribal Heart Project. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1626-163).

Chen et al. (Chen J, Muntner P, Hamm LL, Fonseca V, Batuman V, Whelton PK, He J: Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephrol 14: 469-477, 2003) au observat ca insulinorezistenta si hiperinsulinemia la indivizi fara diabet au o inalta valoare predictiva pentru riscul de BRC si au sugerat ca interventiile terapeutice ce amelioreaza insulinorezistenta ar putea scadea acest risc.

Iseki et al. (Iseki K, Ikemiya Y, Kinjo K, Inoue T, Iseki C, Takishita S: Body mass index and the risk of development of end-stage renal disease in a screened cohort. Kidney Int 2004; 65: 1870-1876) au demonstrat o corelatie semnificativa intre IMC si incidenta IRCT la barbatii japonezi, independenta de alte comorbiditati, precum HTA sau proteinuria.

In studiul Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), un HDL-colesterol scazut a fost un factor predictiv independent de progresie a BRC la 840 pacienti (Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A, England BK, Greene T, Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE: Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 51: 1908-1919, 1997).

Patogeneza

Modificari renale apar precoce in cursul evolutiei SM. Cercetari pe maimute rhesus captive, care dezvolta spontan obezitate si SM (Bodkin NL, Hannah JS, Ortmeyer HK, Hansen BC: Central obesity in rhesus monkeys: Association with hyperinsulinemia, insulin resistance and hypertriglyceridemia? Int J Obes Relat Metab Disord 17: 53-61, 1993), au evidentiat succesiunea si durata evenimentelor ce marcheaza evolutia bolii. La aceste animale, cresterea progresiva in greutate este urmata de o lunga perioada de hiperinsulinemie fara hiperglicemie. Urmeaza aparitia unei hiperglicemii manifeste si apoi scaderea nivelului insulinemiei. De remarcat ca cea mai precoce modificare structurala renala - hipertrofia glomerulara - apare inainte de instalarea hiperglicemiei (Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen BC, Iotti R, Owens J, Klotman PE, Kopp JB: Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kidney Dis 40: 1075-1085, 2002). La caini hraniti cu dieta bogata in grasimi s-a constatat aparitia unor modificari anatomopatologice renale dupa numai 7 - 9 saptamani: glomerulomegalie, cu expansiunea capsulei Bowman, proliferare celulara glomerulara, expansiunea matricii mezangiale si ingrosarea membranei bazale glomerulare si tubulare (Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE: Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. J Am Soc Nephrol 12: 1211-1217, 2001).

Au fost sugerate mai multe mecanisme prin care SM ar putea contribui la BRC (Hall JE, Henegar JR, Dwyer TM, Liu J, da Silva AA, Kuo JJ, Tallam L: Is obesity a major cause of chronic kidney disease? Adv Ren Replace Ther 11: 41-54, 2004; Adelman RD: Obesity and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 11: 331-335, 2002; Praga M: Obesity-A neglected culprit in renal disease. Nephrol Dial Transplant 17: 1157-1159, 2002):

Rolul HTA;

Rolul dislipidemiei;

Rolul hiperglicemiei;

Sarcina excretorie excesiva;

Efectele negative directe si indirecte ale insulinorezistentei si hiperinsulinemiei;

Lipotoxicitatea acizilor grasi liberi in exces asupra rinichiului;

Generarea de catre tesutul adipos de numeroase citokine proinflamatorii si hormoni ce pot induce leziuni vasculare si glomerulare;

Hiperactivitatea receptorilor PPAR;

Compresiunea parenchimului renal de catre tesutul adipos;

Greutatea mica la nastere si numarul redus de nefroni;

Activitatea crescuta a glucocorticoizilor;

Alterarea metabolismului acidului uric.

Rolul HTA, al dislipidemiei si al hiperglicemiei

Vor fi mentionate doar sumar, fiind factori binecunoscuti de progresie a bolii renale.

HTA contribuie la boala renala prin cresterea presiunii intraglomerulare, proteinurie, disfunctie endoteliala si glomeruloscleroza, ce determina leziuni nefronice cronice (Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: An update. Hypertension 37: 1053-1059, 2001). Reductia nefronica contribuie la cresterea TA, realizand astfel un cerc vicios HTA - afectare renala.

Dislipidemia, pe de alta parte, contribuie la afectarea renala prin filtrarea lipoproteinelor, ce lezeaza celulele glomerulare si tubulare, prin agravarea disfunctiei endoteliale si prin aterogeneza (El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J: Obesity and Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 32: 823-854, 2003).

Hiperglicemia exercita un efect toxic direct asupra nefronilor, prin glicozilarea proteinelor glomerulare (Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE: Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. J Am Soc Nephrol 12: 1211-1217, 2001; Mangrum A, Bakris GL: Predictors of renal and cardiovascular mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes: a brief overview of microalbuminuria and insulin resistance. J Diabetes Complications 11: 352-357, 1997).

Obezitatea si sarcina excretorie excesiva

Obezitatea se asociaza cu o sarcina excretorie excesiva, din cauza cresterii masei corporale si a aportului caloric. In obezitatea severa, Chagnac et al. (Chagnac A, Weinstein T, Korzets A, Ramadan E, Hirsch J, Gafter U: Glomerular hemodynamics in severe obesity. Am J Physiol Renal Physiol 278: F817-F822, 2000) au observat cresterea perfuziei renale cu 51% si a filtrarii glomerulare cu 31%, dilatarea arteriolei aferente si hipertensiune intraglomerulara, modificari despre care se stie ca, in general, se afla la originea leziunilor de glomeruloscleroza. Ca urmare a acestor tulburari hemodinamice apare proteinuria, primul semn clinic de afectare renala in obezitate.

Suprasolicitarea nefronilor si hipertensiunea intraglomerulara poate fi mai importanta daca numarul de nefroni este deja redus, de exemplu in caz de intarziere a cresterii intrauterine (Lackland DT, Bendall HE, Osmond C, Egan BM, Barker DJ: Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med 160: 1472-1476, 2000) sau dupa nefrectomie unilaterala (Praga M, Hernandez E, Herrero JC, Morales E, Revilla Y, Diaz-Gonzalez D, Rodicio JL: Influence of obesity on the appearance of proteinuria and renal insufficiency after unilateral nephrectomy. Kidney Int 58: 2111-2118, 2000). Alti factori, precum HTA si angiotensina II, pot contribui in plus la afectarea glomerulara. Intr-un studiu pe 17 pacienti cu obezitate morbida (IMC mediu: 48 kg/m²), care au scazut in medie 48 kg intr-un an, dupa chirurgie de by-pass digestiv, FPR si RFG post-prandiala au scazut semnificativ, pana aproape de normal, desi pacientii erau inca obezi (IMC mediu: 32 kg/m²) (Chagnac A, Weinstein T, Herman M, Hirsh J, Gafter U, Yaacov O. The effects of weight loss on renal function in patients with severe obesity. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1480-1486).

Weisinger et al., in 1974, (Weisginer JR, Kempson RL, Eldridge FL, Swenson RS: The nephrotic syndrome: A complication of massive obesity. Ann Intern Med 81: 440-447, 1974) au fost primii care au raportat proteinuria masiva asociata obezitatii. Ulterior au fost raportate numeroase alte cazuri de proteinurie la pacienti obezi, asociate cu glomerulomegalie si, adesea, cu GSFS (Verani RR: Obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis: Pathological features of the lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am J Kidney Dis 20: 629-634, 1992; Adelman RD, Restaino IG, Alon US, Blowey DL: Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents. J Pediatr 138: 481-485, 2001; Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 59: 1498-1509, 2001; Praga M, Hernandez E, Morales E, Campos AP, Valero MA, Martinez MA, Leon M: Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 16: 1790-1798, 2001). Astfel, Verani et al. (Verani RR: Obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis: Pathological features of the lesion and relationship with cardiomegaly and hyperlipidemia. Am J Kidney Dis 20: 629-634, 1992) au raportat un studiu necroptic pe rinichi de la 22 subiecti obezi: glomerulomegalia a fost intalnita constant, iar GSFS la 7 cazuri. La 15 indivizi obezi cu GSFS, Praga et al. (Praga M, Hernandez E, Morales E, Campos AP, Valero MA, Martinez MA, Leon M: Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 16: 1790-1798, 2001) au descris proteinurie masiva, fara sindrom nefrotic, dar cu o rata de progresie a insuficientei renale de 46% annual. D'Agati et al. (Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 59: 1498-1509, 2001) au studiat 71 biopsii renale de la pacienti obezi (IMC > 30 kg/m²). Toate prezentau glomerulomegalie, iar 57 GSFS. Clinic, toti pacientii aveau proteinurie (48% de rang nefrotic). In comparatie cu 50 pacienti cu GSFS clasica idiopatica, cele 57 cazuri de GSFS asociata obezitatii aveau proteinurie mai putin severa, sindrom nefrotic mai putin frecvent, colesterolemie mai mica, leziuni podocitare mai rare si progresie mai lenta (Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D'Agati VD: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 59: 1498-1509, 2001). De remarcat ca aceste leziuni de GSFS au fost observate la toate gradele de obezitate, nu numai la gradul III (obezitatea morbida). In ceea ce priveste glomerulomegalia, nu se stie daca aceasta este o cauza sau doar o trasatura asociata a proteinuriei, nici daca reprezinta o anomalie predictiva pentru aparitia ulterioara a GSFS. Sobolanii Zucker, un model animal care prezinta hiperfagie din cauza unui defect al receptorului cerebral pentru leptina, dezvolta obezitate, insulinorezistenta, hiperinsulinemie, hiperglicemie, dislipidemie si HTA, asociate cu hiperfiltrare glomerulara, la fel ca sobolanii cu diabet patent. Ulterior ei dezvolta proteinurie si, mai tarziu, insuficienta renala, cu modificari histologice de glomerulomegalie, hipercelularitate si expansiunea matricii mezangiale si GSFS. (Kasiske BL, O'Donnell MP, Keane WF. The Zucker rat model of obesity, insulin resistance, hyperlipidemia, and renal injury. Hypertension 1992; 19: I110-I115; Chua SC, White DW, Wu-Peng S et al. Phenotype of fatty due to Gln269Pro mutation in the leptin receptor (Lepr). Diabetes 1996; 45: 1141-1143). Restrictia calorica previne leziunile glomerulare si reduce mortalitatea la aceste animale (Maddox DA, Alavi FK, Santella RN, Zawada ET, Jr. Prevention of obesity-linked renal disease: age-dependent effects of dietary food restriction. Kidney Int 2002; 62: 208-219).

Interesant, intr-un mic studiu al lui Scaglione et al. s-a observat ca subiectii cu obezitate centrala aveau fluxul sangvin si plasmatic renal redus, fractia de filtrare crescuta si albuminurie, elemente care nu s-au intalnit la subiectii cu distributie periferica a adipozitatii (Scaglione R, Ganguzza A, Corrao S, et al: Central obesity and hypertension: Pathophysiologic role of renal hemodynamics and function. Int J Obes Relat Metab Disord 19:403-409, 1995). Pinto-Sietsma et al. au observat ca subiectii cu obezitate abdominala, nu numai cei supraponderali sau obezi, dar si cei normoponderali au un risc crescut de insuficienta renala (Pinto-Sietsma SJ, Navis G, Janssen WMT, et al. A Central Body Fat Distribution Is Related to Renal Function

Impairment, Even in Lean Subjects Am J Kidney Dis 2003; 41:733-741).

Insulino-rezistenta si hiperinsulinemia

Acum 30 ani, Stout et al. (Stot RW, Bierman EL, Ross R. Effect of insulin on the proliferation of cultured primate arterial smooth muscle cells. Circ Res 1975; 36:319-327) au fost primii care au aratat ca hiperinsulinemia poate contribui la afectarea vasculara prin stimularea proliferarii celulelor musculare netede vasculare. Studii pe sobolani cu diabet indus de streptozotocina au aratat ca nefropatia diabetica tipica apare doar la cei care sunt tratati cu insulina si la care hiperglicemia nu este bine controlata (Abrass CK, Raugi GJ, Gabourel LS, Lovett DH: Insulin and insulin-like growth factor I binding to cultured rat glomerular mesangial cells. Endocrinology 1988; 123: 2432-2439). Zatz si Brenner au aratat ca, spre deosebire de sobolanii insulino-deficienti, cei tratati cu insulina au presiunea intraglomerulara crescuta (Zatz R, Brenner BM: Pathogenesis of diabetic microangiopathy. The hemodynamic view. Am J Med 1986; 80: 443-453) si ca IECA pot scadea aceasta presiune si pot preveni leziunile glomerulare (Zatz R, Dunn BR, Meyer TW, Anderson S, Rennke HG, Brenner BM: Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension. J Clin Invest 1986; 77: 1925-1930). Kreisberg (Kreisberg JI: Insulin requirement for contraction of cultured rat glomerular mesangial cells in response to angiotensin II: Possible role for insulin in modulating glomerular hemodynamics. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79: 4190-4192) a demonstrat ca insulina sensibilizeaza celulele la efectul contractil al angiotensinei II. Tratamentul cu insulina la sobolani normali se asociaza cu hipertrofie glomerulara, productie de colagen interstitial si glomeruloscleroza Abrass CK, Raugi GJ, Gabourel LS, Lovett DH: Insulin and insulin-like growth factor I binding to cultured rat glomerular mesangial cells. Endocrinology 1988; 123: 2432-2439). In culturi de celule insulina induce modificari ale sintezei matricei extracelulare de catre celulele mezangiale (Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ: Induction of nodular sclerosis by insulin in rat mesangial cells in vitro: Studies of collagen. Kidney Int 1995; 47: 25-37; Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ: Insulin induces a change in extracellular matrix glycoproteins synthesized by rat mesangial cells in culture. Kidney Int 1994; 46: 613-620). Cusumano et al. (Cusumano AM, Bodkin NL, Hansen BC, Iotti R, Owens J, Klotman PE, Kopp JB: Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am J Kidney Dis 2002; 40: 1075-1085) au aratat recent ca, la maimutele rhesus, hipertrofia glomerulara se asociaza cu hiperinsulinemia inainte de instalarea diabetului. Toate aceste date duc la concluzia ca, aparent paradoxal, desi tratamentul cu insulina al diabetului este necesar pentru ameliorarea controlului glicemic, care poate incetini progresia nefropatiei, hiperinsulinemia ar putea, in acelasi timp, sa induca afectare renala.

Pe baza unor observatii in vitro, hiperinsulinemia poate induce hipertrofie glomerulara fie direct, fie prin stimularea receptorului IGF-1 (Abrass CK, Raugi GJ, Gabourel LS, Lovett DH: Insulin and insulin-like growth factor I binding to cultured rat glomerular mesangial cells. Endocrinology 123: 2432-2439, 1988). De asemenea, hiperinsulinemia ar putea amplifica contractia celulelor mezangiale indusa de angiotensina II (Kreisberg JI: Insulin requirement for contraction of cultured rat glomerular mesangial cells in response to angiotensin II: Possible role for insulin in modulating glomerular hemodynamics. Proc Natl Acad Sci U S A 79: 4190-4192, 1982). In plus, Abrass et al. au aratat ca insulina in doze mari poate exercita efecte patologice directe asupra celulelor mezangiale in cultura, stimuland expresia de colagen (Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ: Insulin induces a change in extracellular matrix glycoproteins synthesized by rat mesangial cells in culture. Kidney Int 46: 613-620, 1994), care este ireversibila dupa intreruperea insulinei, ceea ce sugereaza o modificare genetica indusa de insulina (Abrass CK, Peterson CV, Raugi GJ: Phenotypic expression of collagen types in mesangial matrix of diabetic and nondiabetic rats. Diabetes 37: 1695-1702, 1988; Abrass CK, Spicer D, Raugi GJ: Induction of nodular sclerosis by insulin in rat mesangial cells in vitro: Studies of collagen. Kidney Int 47: 25-37, 1995).

Insulinorezistenta si hiperinsulinemia se asociaza cu activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA) si a sistemului nervos simpatic (SNS), care contribuie la cresterea reabsorbtiei renale de sodiu si apa si la HTA (El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J: Obesity and Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 32: 823-854, 2003; Hall JE, Crook ED, Jones DW, Wofford MR, Dubbert PM: Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease. Am J Med Sci 324: 127-137, 2002; Zhang R, Reisin E: Obesity-hypertension: the effects on cardiovascular and renal systems. Am J Hypertens 13: 1308-1314, 2000; Reaven GM, Lithell H, Landsberg L: Hypertension and associated metabolic abnormalities-the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 334: 374-381, 1996). De asemenea, se insoteste de proliferare extracelulara si depunere intrarenala de lipide si hialuronat in matrice si medulara interna (El-Atat F, Aneja A, Mcfarlane S, Sowers J: Obesity and Hypertension. Endocrinol Metab Clin North Am 32: 823-854, 2003; Hall JE, Crook ED, Jones DW, Wofford MR, Dubbert PM: Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease. Am J Med Sci 324: 127-137, 2002; Zhang R, Reisin E: Obesity-hypertension: the effects on cardiovascular and renal systems. Am J Hypertens 13: 1308-1314, 2000; McFarlane SI, Sowers JR: Cardiovascular endocrinology 1: aldosterone function in diabetes mellitus: effects on cardiovascular and renal disease. J Clin Endocrinol Metab 88: 516-523, 2003; Henegar JR, Bigler SA, Henegar LK, Tyagi SC, Hall JE: Functional and structural changes in the kidney in the early stages of obesity. J Am Soc Nephrol 12: 1211-1217, 2001). Aceste depuneri cresc presiunea intrarenala si volumul rinichiului in capsula sa rigida, ceea ce duce la prolapsul parenchimului si la obstructia cailor urinare, si consecutiv la incetinirea fluxului tubular si cresterea reabsorbtiei de sodiu, in special la nivelul ansei Henle (Hall JE, Crook ED, Jones DW, Wofford MR, Dubbert PM: Mechanisms of obesity-associated cardiovascular and renal disease. Am J Med Sci 324: 127-137, 2002; Zhang R, Reisin E: Obesity-hypertension: the effects on cardiovascular and renal systems. Am J Hypertens 13: 1308-1314, 2000). Rezulta un raspuns natriuretic inadecvat la incarcarea salina ("impaired pressure natriuresis"). Aceste modificari structurale si functionale la nivelul rinichiului determina scaderea rezistentei vasculare renale, cresterea fluxului plasmatic renal, hiperfiltrare glomerulara si stimularea SRAA, in ciuda expansiunii volemice. Rezulta cresterea stressului parietal glomerular, care, in prezenta HTA, a dislipidemiei si a hiperglicemiei, vor precipita pierderea progresiva de nefroni, glomeruloscleroza si, in final, IRCT.

Lipotoxicitatea renala

Lipotoxicitatea este un mecanism bine dovedit de lezare multiorganica, asociat cu progresia SM (Unger RH: Lipid overload and overflow: Metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 14: 398-403, 2003; Schaffer JE: Lipotoxicity: When tissues overeat. Curr Opin Lipidol 14: 281-287, 2003; Unger RH, Orci L: Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 1585: 202-212, 2002). Acest proces citotoxic, ce caracterizeaza stadiile avansate ale supraincarcarii lipidice intracelulare, implica suntarea intracelulara a excesului de AG catre sinteza de produsi lipidici ce pot induce leziuni celulare, precum DAG, TG si ceramida. DAG stimuleaza activitatea PKC. Ceramida este un mediator important al apoptozei (Unger RH: Minireview: Weapons of lean body mass destruction: The role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 144: 5159-5165, 2003). Stressul oxidativ este un alt mecanism potential al toxicitatii AGL: agentii antioxidanti blocheaza apoptoza indusa de AGL in vitro (Unger RH: Minireview: Weapons of lean body mass destruction: The role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 144: 5159-5165, 2003). Exista dovezi ca lipotoxicitatea afecteaza ficatul (steatoza hepatica), muschiul scheletic, cardiomiocitele, celulele beta pancreatice si, posibil, celulele endoteliale (Unger RH, Orci L: Lipoapoptosis: Its mechanism and its diseases. Biochim Biophys Acta 1585: 202-212, 2002). Acest proces nu numai ca afecteaza functiile celulelor, dar le si distruge, prin apoptoza, ceea ce are importante consecinte functionale la nivelul diverselor organe. Lipotoxicitatea la nivelul celulelor tubulare proximale (care este asociata cu inflamatia tubulo-interstitiala) este in prezent o consecinta recunoscuta a proteinuriei masive, rezultat al acumularii excesive de AGL legati de albumina (Thomas ME, Schreiner GF: Contribution of proteinuria to progressive renal injury: Consequences of tubular uptake of fatty acid bearing albumin. Am J Nephrol 13: 385-398, 1993; Kamijo A, Kimura K, Sugaya T, et al: Urinary free fatty acids bound to albumin aggravate tubulointerstitial damage. Kidney Int 62: 1628-1637, 2002). Totusi, nu exista studii privind toxicitatea AGL asupra rinichiului in SM, in special in absenta proteinuriei.

Rolul citokinelor

In ultimii 10 ani tesutul adipos s-a transformat conceptual dintr-un depozit pasiv de energie intr-un organ cu rol endocrin activ. Au fost identificati numerosi factori produsi de tesutul adipos, cu roluri importante in homeostazia glucidica si lipidica, functia vasculara, inflamatie, dezvoltarea tumorala.

Citokine secretate de tesutul adipos

Tesutul adipos este format din numeroase tipuri de celule: adipocite, celule conjunctive, vasculare, imune. Studii pe soareci au aratat ca tesutul adipos este invadat de macrofage, care se gasesc intr-un numar cu atat mai mare cu cat dimensiunile adipocitelor si masa corporala sunt mai mari. Semnalele ce mediaza aceasta invazie nu sunt cunoscute. Macrofagele au tendinta de a se agrega si de a forma celule gigante, caracteristice bolilor inflamatorii cronice, ceea ce sugereaza ca tesutul adipos este sediul unui proces inflamator activ. Macrofagele sunt sursa aproape exclusiva a TNF- α, in timp ce adipocitele genereaza majoritatea leptinei, iar IL-6 este produsa in mod egal de adipocite, macrofage, celule stromale si vasculare. Deci, la soareci cresterea in greutate se asociaza cu infiltrarea tesutului gras de catre macrofage si cu productia de citokine pro-inflamatorii. Aceste procese inflamatorii sunt caracteristice in special grasimii viscerale si preced celelalte manifestari ale SM, inclusiv insulinorezistenta (Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112: 1796-1808, 2003; Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al: Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 112: 1821-1830, 2003). Elucidarea semnalelor care atrag macrogfagele in tesutul adipos si care mediaza interactiunea lor cu adipocitele ar putea identifica noi tinte terapeutice pentru reducerea inflamatiei si a riscului metabolic indus de obezitate.

Interactiunile dintre tesutul adipos si sistemul imun sunt complexe. Embriologic, tesutul adipos are aceeasi origine ca si maduva osoasa - mezodermul - iar preadipocitele au functie fagocitara si morfologie asemanatoare macrofagelor (Cousin B, Munoz O, Andre M, Fontanilles AM, Dani C, Cousin JL, Laharrague P, Casteilla L, Penicaud L: A role for preadipocytes as macrophage-like cells. FASEB J 13: 305-312, 1999). Adipocitele mature secreta citokine si pot activa complementul, ca si celulele imune (Grunfeld C, Zhao C, Fuller J, Pollack A, Moser A, Friedman J, Feingold KR: Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. J Clin Invest 97: 2152-2157, 1996). Secretia de leptina creste dramatic in infectii acute. Aceste date sugereaza rolul pe care tesutul adipos l-ar putea avea in controlul sistemului imun si in declansarea ori intretinerea inflamatiei cronice ce caracterizeaza SM.

Leptina este un hormon produs de adipocite, avand o structura similara unor citokine ca IL-2. In studii pe animale, ea poate activa sistemul imun, inducand o crestere a populatiei Th1, pro-inflamatoare, si o reducere a Th2, reglatoare (Lord G: Role of leptin in immunology. Nutr Rev 60[Suppl]:S35-S8; discussion S68-S84, S85-S87, 2002). Mai mult, intr-un studiu prospectiv, leptinemia a fost identificata ca factor predictiv pentru evenimente cardiovasculare, independent de alti factori antropometrici si metabolici (Wallace AM, McMahon AD, Packard CJ, Kelly A, Shepherd J, Gaw A, Sattar N: Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation Soarecii foarte obezi lipsiti de gena leptinei nu dezvolta ateroscleroza in ciuda altor factori de risc metabolici, ceea ce sugereaza rolul posibil al leptinei in afectarea vasculara (Hasty AH, Shimano H,Osuga J, et al: Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem 276: 37402-37408, 2001). Avand in vedere cele de mai sus si faptul ca la oameni leptina serica creste proportional cu masa grasa corporala (Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, et al.: Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 334: 292-295, 1996), se poate presupune ca leptina contribuie la inflamatia cronica din SM indus de obezitate.

IL-6 este o citokina cu adevarat endocrina, exercitand efecte la distanta asupra multor tesuturi, in dependenta directa de nivelul sau seric (Bataille R, Klein B: C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis Rheum 35:982-984, 1992). Aproximativ 30% din IL-6 circulanta provine din tesutul adipos, fiind secretata atat de adipocite, cat si de macrofage (Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, Katz DR, Miles JM, Yudkin JS, Klein S, Coppack SW: Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 82: 4196-4200, 1997). Ca si productia de leptina, productia de IL-6 de catre tesutul adipos creste in obezitate, iar concentratia serica a IL-6 se coreleaza cu procentul de grasime al organismului (Fried SK, Bunkin DA, Greenberg AS: Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: Depot difference and regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab si cu insulinorezistenta (Bastard JP, Jardel C, Bruckert E, et al: Elevated levels of interleukin 6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 85: 3338-3342, 2000). La nivelul ficatului, IL-6 stimuleaza productia CRP, o proteina inflamatoare de faza acuta, activatoare a complementului (Pepys MB, Hirschfield GM: C-reactive protein: A critical update. J Clin Invest 111: 1805-1812, 2003), care a fost identificata de numeroase studii drept unul dintre cei mai importanti factori de risc coronarian (Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N: C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 342: 836-843, 2000; Ridker PM, Morrow DA: C-reactive protein, inflammation, and coronary risk. Cardiol Clin 21: 315-325, 2003). De asemenea, IL-6 stimuleaza cresterea fibrinogenului, o alta proteina de faza acuta, precum si cresterea numarului si activitatii trombocitelor, cu posibil rol pro-trombotic (Burstein SA, Peng J, Friese P, et al: Cytokine-induced alteration of platelet and hemostatic function. Stem Cells 14[Suppl 1]: 154-62, 1996). IL-6 actioneaza si asupra celulelor endoteliale si musculare netede vasculare, stimuland la acest nivel expresia moleculelor de adeziune si activarea sistemului renina-angiotensina, ce contribuie la inflamatia si lezarea peretelui vascular. La nivelul SNC, IL-6 este un puternic agent catabolic ce scade aportul alimentar si creste consumul de energie (Plata-Salaman CR: Immunoregulators in the nervous system. Neurosci Biobehav Rev Deci, cresterea productiei de IL-6 la subiectii obezi ar putea fi un mecanism compensator fiziologic, ce tinde sa reechilibreze balanta energetica, dar care, in acelasi timp, poate induce o reactie inflamatorie sistemica. Cercetarile ulterioare vor trebui sa evalueze strategiile de blocare a IL-6, ca tratament al SM, din punctul de vedere al eficientei, dar si al posibilelor efecte secundare (inhibarea raspunsului la infectii?, agravarea obezitatii?).

TNF-α este secretat de macrofagele tesutului adipos (Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112: 1796-1808, 2003). Productia TNF-α si concentratia sa serica sunt crescute la obezi (Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM: Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95: 2409-2415, 1995; Tsigos C, Kyrou I, Chala E, Tsapagos P, Stavridis JC, Raptis SA, Katsilambros N: Circulating tumor necrosis factor alpha concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity. Metabolism 48: 1332-1335, 1999). Rolul TNF-α circulant in patogeneza insulinorezistentei este neclar: la sobolani obezi, insulinorezistenta s-a ameliorat dupa blocarea acestei citokine cu un receptor specific (Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM: Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 259: 87-91, 1993; Cheung AT, Ree D, Kolls JK, Fuselier J, Coy DH, Bryer-Ash M: An in vivo model for elucidation of the mechanism of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)-induced insulin resistance: Evidence for differential regulation of insulin signaling by TNFalpha. Endocrinology 139: 4928-4935, 1998), dar nu si cu anticorpi anti- TNF-α (Lopez-Soriano J, Lopez-Soriano FJ, Bagby GJ, Williamson DH, Argiles JM: Anti-TNF treatment does not reverse the abnormalities in lipid metabolism of the obese Zucker rat. Am J Physiol 272[Suppl]: E656-E660, 1997). Totusi, in tesutul adipos, TNF-α induce insulinorezistenta la nivelul adipocitelor, prin fosforilarea (inactivarea) serinei din structura receptorului pentru insulina (IR) si a substratului acestuia (IRS-1), ceea ce duce la diminuarea activitatii fosfoinozitol-3-kinazei, mesagerul secund care mediaza majoritatea efectelor metabolice ale insulinei (Hotamisligil GS, Murray DL, Choy LN, Spiegelman BM: Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proc Natl Acad Sci USA 91:4854 - 4858, 1994). Inhibarea activarii IR si a IRS-1 de catre TNF-α a fost descrisa si la nivelul tesutului muscular (Hotamisligil GS, Peraldi P, Budavari A, Ellis R, White MF, Spiegelman BM: IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science 271: 665-668, 1996); aici, TNF-α provine probabil din macrofagele din grasimea intramusculara, actionand deci printr-un mecanism paracrin (Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr: Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112: 1796-1808, 2003). Un alt mecanism prin care TNF-α ar putea contribui la insulinorezistenta ar fi cresterea nivelului seric al AGL, provocata de stimularea lipolizei si a lipogenezei hepatice (Grunfeld C, Feingold KR: The metabolic effects of tumor necrosis factor and other cytokines. Biotherapy 3: 143-158, 1991). Totusi, majoritatea efectelor TNF-α asupra metabolismului lipidic au fost studiate in conditii de inflamatie acuta sau cu doze foarte mari de TNF-α administrate intravenos, ceea ce pune la indoiala relevanta acestui mecanism in patogeneza SM, caracterizat printr-o crestere doar moderata a TNF-α seric (Lang CH, Dobrescu C, Bagby GJ: Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output. Endocrinology In sfarsit, un al treilea mecanism posibil a fost sugerat recent: TNF-α este un puternic inhibitor al secretiei adipocitare de adiponectina, un hormon cu rol esential in medierea sensibilitatii la insulina (Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G: Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression. Diabetes ; astfel, s-ar putea explica cum, printr-un mecanism paracrin, TNF-α ar fi capabil sa induca insulinorezistenta sistemica. Importanta TNF-α in patogeneza SM ramane neclara, deoarece s-a aratat ca soarecii obezi lipsiti de gena TNF-α ori a receptorului acestuia dezvolta crestere in greutate progresiva, hiperglicemie si insulinorezistenta in aproape aceeasi masura ca si soarecii genetic normali (Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW, Hotamisligil GS: Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 389: 610-614, 1997; Ventre J, Doebber T, Wu M, MacNaul K, Stevens K, Pasparakis M, Kollias G, Moller DE: Targeted disruption of the tumor necrosis factor-alpha gene: Metabolic consequences in obese and nonobese mice. Diabetes 46: 1526-1531, 1997). Ca urmare, rolul antagonistilor TNF-α in tratamentul SM ramane si el neclar.

Receptorii activati de proliferatorii peroxizomilor (PPAR)

PPAR au fost initial identificati de Isseman si Green in 1990. PPAR reprezinta o familie de receptori nucleari si factori de transcriptie. Pana in prezent au fost identificate trei tipuri de PPAR: α, β/δ si γ. Aceste trei tipuri, desi au structuri foarte similare, difera prin distributia lor in organism, selectivitatea fata de liganzi si actiunile biologice. Numeroase substante exogene (erbicide, plastifianti, fibrati, tiazolidindione) si endogene (acizi grasi, derivati ai acidului arahidonic) au fost identificate ca liganzi ai PPAR - capabili sa se lege de acesti receptori si sa-i activeze. Stimularea PPAR de catre liganzi induce activarea a numeroase gene, implicate in: adipogeneza, metabolismul lipidic, sensibilitatea la insulina, homeostazia glucidica, cresterea si diferentierea celulara.

PPAR-α este un reglator esential al genelor implicate in oxidarea acizilor grasi. Inactivarea genei PPAR-α duce la steatoza hepatica masiva, hipoglicemie, hipotermie si cresterea concentratiei AGL plasmatici. De asemenea, PPAR-α joaca un rol foarte important in numeroase alte aspecte ale metabolismului lipidic: captarea si fixarea AG, sinteza lipoproteinelor si transportul lipidelor. Fibratii (gemfibrozilul, fenofibratul, clofibratul etc), folositi ca agenti hipolipemianti de peste 30 ani, sunt liganzi ai PPAR-α, ce induc activarea mai multor gene-tinta (printre care gena apo A-I, a apo A II si a lipoproteinlipazei), avand ca rezultate cresterea captarii AG, scaderea TG serice, promovarea lipolizei VLDL, cresterea HDL-colesterolului. PPAR-α a fost de asemenea implicata in patogeneza obezitatii si a insulinorezistentei: la rozatoare, activarea sa reduce cresterea in greutate si amelioreaza insulinorezistenta si controlul glicemic in diabetul de tip 2, in vreme ce inactivarea sa favorizeaza aparitia obezitatii. Recent, Koh et al. au constatat ca fenofibratul previne instalarea diabetului la soarecii obezi insulinorezistenti. S-au raportat observatii ca fibratii amelioreaza toleranta la glucoza si insulinorezistenta la pacienti diabetici. De asemenea, PPAR-α este implicat in reglarea TA si in inflamatia vasculara. PPAR-α se gaseste pe celulele endoteliale si musculare netede vasculare, avand rol in inhibarea inflamatiei vasculare, a stressului oxidativ si a cresterii si migrarii vasculare, prin blocarea cailor NF-κB, TGF-β/Smad si MAPK (protein-kinaza activata de mitogeni). La sobolani, agonistii PPAR-α reduc semnificativ HTA indusa de angiotensina II, posibil prin ameliorarea functiei endoteliale. Activarea PPAR-α ar putea reduce reabsorbtia tubulara renala a sodiului, prin stimularea productiei enzimelor citocromului P450 la acest nivel. In sfarsit, la pacientii cu SM, fibratii pot reduce cu 35% riscul de deces de cauza coronariana, de infarct miocardic non-fatal si de accident vascular cerebral (Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schectman G, Wilt TJ, Wittes J: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 341: 410-418, 1999; Rubins HB, Robins SJ: Conclusions from the VA-HIT study. Am J Cardiol 86: 543-544, 2000; Robins SJ, Rubins HB, Faas FH, Schaefer EJ, Elam MB, Anderson JW, Collins D: Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 26: 1513-1517, 2003). Aceste date sustin rolul fibratilor - agonisti PPAR-α - in reducerea conplicatiilor cardiovasculare ale sindromului metabolic.

PPAR-β/δ intervine in numeroase activitati fiziologice si fiziopatologice, printre care: reproducerea, functia mastocitelor, formarea osoasa, dezvoltarea pielii si a creierului, vindecarea ranilor si tumorigeneza. Similar celorlalte doua izoforme ale PPAR, exista date ce indica implicarea PPAR-β/δ in controlul metabolic. Activarea PPAR-β/δ ar putea fi implicata in adipogeneza, prin promovarea proliferarii precursorilor adipocitelor. Soarecii transgenici PPAR-β/δ prezinta un fenotip slab, cu oxidare crescuta a AG si nu dezvolta obezitate sub dieta bogata in grasimi, ceea ce sugereaza rolul PPAR-β/δ ca reglator al catabolismului lipidic (Wang YX, Lee CH, Tiep S, Yu RT, Ham J, Kang H, Evans RM: Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity. Cell 113: 159-170, 2003). La animale, agonisti inalt specifici ai PPAR-β/δ amelioreaza profilul lipidic aterogen: induc cresterea importanta a HDL-colesterolului si scaderea LDL-colesterolului si a trigliceridelor. Tot la animale, aceiasi agonisti amelioreaza semnificativ insulinorezistenta si toleranta la glucoza. Mecanismele acestor efecte sunt neclare, dar se bazeaza probabil pe cresterea catabolismului AG, a efluxului colesterolului, a consumului de energie si a capacitatii oxidative la nivel muscular. In fine, PPAR-β/δ a fost recent implicat in modularea activarii macrofagelor si a celulelor spumoase in aterogeneza: activarea PPAR-β/δ creste efluxul de colesterol din macrofage in vitro, blocheaza acumularea de trigliceride si activarea macrofagelor induse de VLDL.

PPAR-γ a fost implicat in aproape toate aspectele ce constituie SM: obezitatea, insulinorezistenta, dislipidemia, inflamatia, HTA. Prima descoperire importanta a fost cea a rolului-cheie al PPAR-γ in adipogeneza. Tiazolidindionele (TZD), - rosiglitazona (Avandia) si pioglitazona (Actos) - liganzi ai PPAR-γ, induc diferentierea terminala a preadipocitelor, iar soarecii fara PPAR-γ sunt complet lipsiti de tesut adipos. La oameni, o mutatie a PPAR-γ (Prol15Gln) cauzeaza obezitate severa, in timp ce o varianta comuna a PPAR-γ (Prol2Ala) se asociaza cu activitate mai redusa, masa corporala mai mica si risc mai mic pentru diabet de tip 2. In concluzie, PPAR-γ este un factor cheie in adipogeneza, iar hiperactivitatea PPAR-γ poate contribui la patogeneza obezitatii.

TZD reduc semnificativ TA indusa de angiotensina II la soareci, printr-un mecanism neclar, probabil prin inhibarea unor stimuli vasoconstrictori, ca endotelina, si stimularea unor factori vasodilatatori, precum prostaciclina si NO. Activarea PPAR-g poate influenta si direct tonusul musculaturii netede vasculare, prin reducerea numarului de receptori pentru angiotensina. Pe de alta parte, tratamentul cu TZD induce adesea retentie hidro-salina, posibil prin activarea PPAR-g de la nivelul microvasculaturii renale si a tubului collector. In fine, PPAR-g a fost implicat in aproape toate procesele ce contribuie la aterogeneza, inclusive formarea celulelor spumoase, inflamatia si proliferarea celulara. In studii pe animale, TZD reduc semnificativ formarea leziunilor aterosclerotice, independent de nivelul lipidelor serice, al TA si al glicemiei. Acest efect benefic pare sa fie explicat prin cresterea efluxului de colesterol din macrofage. Activarea PPAR-g reduce productia de citokine (TNF-α, IL-1 si IL-6) si proliferarea musculaturii netede vasculare, creste apoptoza monocitelor si inhiba expresia metaloproteinazelor in placa de aterom. Pe baza acestor date, TZD par promitatori in tratamentul aterosclerozei, al SM si al complicatiilor cardiovasculare ale acestora.

Atat fibratii (agonisti PPAR-α), cat si TZD (agonisti PPAR-γ) au fost utilizati cu succes in practica pentru tratamentul insulinorezistentei, al dislipidemiei aterogene, al obezitatii, al HTA si al aterosclerozei. Date recente indica un potential beneficiu al TZD pentru tratamentul complicatiilor renale ale SM, in special nefropatia diabetica. Activarea PPAR-α de catre clofibrat induce expresia enzimelor beta-oxidarii in cortexul renal, ceea ce sugereaza rolul PPAR-α in stimularea oxidarii AG, ca raspuns adaptativ al rinichiului la dieta bogata in lipide. La pacientii cu diabet tip 2, normotensivi, tratamentul dislipidemiei cu gemfibrozil s-a insotit de stabilizarea proteinuriei. La soareci fibratii amelioreaza insulinorezistenta si controlul glicemic si reduc complicatiile nefropatiei diabetice. Fenofibratul scade dramatic proteinuria si diminueaza expansiunea mezangiala. Multiple mecanisme au fost propuse pentru a explica efectele benefice favorabile ale activatorilor PPAR-α asupra rinichiului. Pe langa efectele sistemice, ar putea exista si efecte directe renale: activarea PPAR-α ar bloca productia TGF-β, diminuand astfel productia de matrice mezangiala.

PPAR-β/δ se gaseste in cantitate mare in rinichi, dar rolul sau la acest nivel ramane neclar. Ar putea fi implicat in adaptarea la conditii de post si de renutritie, precum si in protectia celulelor interstitiale medulare de moartea indusa de hipertonicitate.

Terapia cu TZD, agonisti PPAR-γ si agenti antidiabetici, s-a asociat cu scaderea marcata a microalbuminuriei la pacientii cu diabet tip 2. Spre deosebire de alti agenti hipoglicemianti (metformin, glibenclamida), TZD au o eficienta similara privind controlul glicemic, dar un efect nefroprotector superior la pacientii cu diabet de tip 2. De asemenea, TZD amelioreaza nefropatia diabetica pe modele animale atat cu diabet tip1, cat si cu diabet tip 2. De exemplu, troglitazona a redus excretia urinara de albumina, a redus hiperfiltrarea glomerulara, a ameliorat expansiunea mezangiala si a inhibat productia de matrice si expresia TGF-β la soareci cu diabet tip 1 si 2. Efecte similare au fost demonstrate pentru rosiglitazona. Tratarea culturilor de celule mezangiale cu liganzi PPAR-γ inhiba cresterea si promoveaza diferentierea celulara. Stimularea PPAR-γ blocheaza activarea protein-kinazei indusa de AGE. De asemenea, activatorii PPAR-γ au efecte antiproliferative si antiinflamatorii la nivelul celulelor tubulare proximale renale. In concluzie, agonistii PPAR-γ pot reduce excretia urinara de albumina si progresia glomerulosclerozei pe modele animale. Aceste efecte fac PPAR-γ o tinta terapeutica promitatoare in tratamentul nefropatiei diabetice.

Microalbuminuria

MA, definita ca o excretie urinara de albumina (EUA) intre 20-200 μg/min sau 30-300 mg/24 h, face parte din SM conform definitiei OMS, asociindu-se cu celelalte anomalii metabolice si vasculare ale sindromului, si reprezinta chiar un marker precoce al acestuia (Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: 952-958, 2003; Mykkanen L, Zaccaro DJ, Wagenknecht LE, Robbins DC, Gabriel M, Haffner SM: Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: The insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 47: 793-800, 1998; Liese AD, Hense HW, Doring A, Stieber J, Keil U: Microalbuminuria, central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95. J Hum Hypertens 15: 799-804, 2001; Hoehner CM, Greenlund KJ, Rith-Najarian S, Casper ML, Mc-Clellan WM: Association of the insulin resistance syndrome and microalbuminuria among nondiabetic Native Americans. The Inter-Tribal Heart Project. J Am Soc Nephrol 13: 1626-1634, 2002). Prevalenta MA creste de la subiectii normoglicemici (5-10%) la cei cu SM (12-20%) si la cei cu DZ (25-40%) (Dineen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997; 157: 1413-1418; Chen J, Muntner P, Hamm LL et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults. Ann Intern Med 2004; 140: 167-174; Jones CA, Francis ME, Eberhardt MS et al. Microalbuminuria in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2002; 39: 445-459; Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16: 952-958).

Cel mai frecvent, MA se asociaza cu HTA (Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: 952-958, 2003; Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, Aneja A, Sowers JR: Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 5: 393-401, 2003) si cu obezitatea abdominala (Ward KD, Sparrow D, Landsberg L, Young JB, Weiss ST: The influence of obesity, insulin, and sympathetic nervous system activity on blood pressure [abstract]. Clin Res 41: 168A-168A, 1993). De asemenea, MA se asociaza cu sensibilitatea la sare, cu HTA nocturna, cu dislipidemia si cu hipertrofia ventriculara stanga (McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 86: 713-718, 2001; El-Atat FA, McFarlane SI, Sowers JR: Diabetes, Hypertension and cardiovascular derangements: Update on the pathophysiology and management (in press). Curr Hypertens Rep April 2004; Mangrum A, Bakris GL: Predictors of renal and cardiovascular mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes: a brief overview of microalbuminuria and insulin resistance. J Diabetes Complications 11: 352-357, 1997). In ciuda unor date contradictorii, exista numeroase studii care au relevat o asociere intre MA si hiperinsulinemie, precum si intre MA si hiperglicemie Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: 952-958, 2003; Mykkanen L, Zaccaro DJ, Wagenknecht LE, Robbins DC, Gabriel M, Haffner SM: Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: The insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 47: 793-800, 1998; Mangrum A, Bakris GL: Predictors of renal and cardiovascular mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes: a brief overview of microalbuminuria and insulin resistance. J Diabetes Complications 11: 352-357, 1997; Meigs JB, Jacques PF, Selhub J, Singer DE, Nathan DM, Rifai N, D'Agostino RB Sr, Wilson PW; Framingham Offspring Study: Fasting plasma homocysteine levels in the insulin resistance syndrome: the Framingham offspring study. Diabetes Care 24: 1403-1410, 2001). Studiul Insulin Resistance in Atherosclerosis a aratat ca o crestere a sensibilitatii la insulina se asociaza cu scaderea prevalentei microalbuminuriei (Mykkanen L, Zaccaro DJ, Wagenknecht LE, Robbins DC, Gabriel M, Haffner SM: Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: The insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 47: 793-800, 1998). In diabetul de tip 2, MA se coreleaza cu insulinorezistenta, independent de nivelul TA si al glicemiei (Mangrum A, Bakris GL: Predictors of renal and cardiovascular mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes: a brief overview of microalbuminuria and insulin resistance. J Diabetes Complications 11: 352-357, 1997). Studiul Framingham a demonstrat o prevalenta dubla a MA la subiectii cu scaderea tolerantei la glucoza fata de cei normoglicemici (Meigs JB, Jacques PF, Selhub J, Singer DE, Nathan DM, Rifai N, D'Agostino RB Sr, Wilson PW; Framingham Offspring Study: Fasting plasma homocysteine levels in the insulin resistance syndrome: the Framingham offspring study. Diabetes Care 24: 1403-1410, 2001).

Mai important, MA este in prezent un factor predictiv dovedit pentru morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara (Yudkin JS: Hyperinsulinemia, insulin resistance, microalbuminuria and the risk of coronary heart disease. Ann Med 28: 433-438, 1996; Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: 952-958, 2003; Mangrum A, Bakris GL: Predictors of renal and cardiovascular mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes: a brief overview of microalbuminuria and insulin resistance. J Diabetes Complications 11: 352-357, 1997; Abuaisha B, Kumar S, Malik R, Boulton AJ: Relationship of elevated urinary albumin excretion to components of the metabolic syndrome in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 39: 93-99, 1998). Dintre componentele SM, MA este cea care confera riscul de moarte cardiovasculara cel mai ridicat (Palaniappan L, Carnethon M, Fortmann SP: Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 16: 952-958, 2003). Totusi, in ciuda datelor epidemiologice foarte convingatoare, mecanismele patogenice ce leaga MA de afectarea CV raman obscure. Exista date ce sustin ca MA este un marker al disfunctiei endoteliale, si astfel un factor de risc CV (Yudkin JS: Hyperinsulinemia, insulin resistance, microalbuminuria and the risk of coronary heart disease. Ann Med 28: 433-438, 1996). Aceasta disfunctie endoteliala s-ar traduce printr-o hiperpermeabilitate, (Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, Aneja A, Sowers JR: Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 5: 393-401, 2003), care favorizeaza penetrarea lipoproteinelor aterogene in peretele vascular. In plus, s-a demonstrat ca MA se coreleaza semnificativ cu cresterea concentratiei plasmatice a factorului von Willebrandt (FvW), un marker clasic al disfunctiei endoteliale (Stehouwer CDA, Nauta JJP, Zeldenrust GC, Hackeng WHL, Donker AJM, Den Ottolander GJH. Urinary albumin excretion, cardiovascular disease, and endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet, 1992; 340:319-323) si cu alterarea raspunsului vasodilatator endoteliu-dependent (indus de ischemie) si endoteliu-independent (indus prin administrare de nitroglicerina) (Clausen P, Jensen JS, Jensen G, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B. Elevated urnary albumin excretion is associated with impaired arterial dilatatory capacity in clinically healthy subjects. Circulation, 2001;103:1869-1974).

In studii recente, tratarea si ameliorarea diferitelor anomalii ale SM au dus la scaderea semnificativa MA. De exemplu, scaderea ponderala (chiar de numai 5%) duce la scaderea excretiei urinare de albumina (Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, Aneja A, Sowers JR: Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 5: 393-401, 2003). Ameliorarea sensibilitatii la insulina, reducerea TA si imbunatatirea controlului glicemic - toate au facut sa scada MA (Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED: Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: An update. Hypertension 37: 1053-1059, 2001; Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, Aneja A, Sowers JR: Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 5: 393-401, 2003 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 345: 861-869, 2001). Folosirea statinelor in tratamentul dislipidemiei amelioreaza disfunctia endoteliala si reduce MA (McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 86: 713-718, 2001). Chiar si scaderea trigliceridemiei determina stabilizarea EUA (Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, Aneja A, Sowers JR: Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 5: 393-401, 2003).

La pacientii diabetici, MA reprezinta un indicator precoce al nefropatiei diabetice. Anatomo-patologic, prezenta MA corespunde:

unei ingrosari a MBG, cu alterarea structurii sale biochimice si biofizice, inclusiv pierderea sarcinilor electronegative;

alterarii numarului si a functiei podocitelor, respectiv, a functiei de membrana-filtru.

Asocierea MA cu aceste leziuni glomerulare este totusi inconstanta in DZ 2: unii pacienti au glomeruloscleroza, fara a avea MA, in timp ce altii (aprox. 30%) au MA si glomeruli structural normali. De asemenea, dogma conform careia MA reflecta specific alterarea permi-selectivitatii glomerulare a fost recent criticata, deoarece tulburarea reabsorbtiei tubulare proximale de albumina a fost dovedita drept o componenta majora a albuminuriei, pe modele experimentale si la subiecti diabetici. Prezenta MA se asociaza, in special in DZ 1, cu un risc crescut de evolutie catre stadiul de proteinurie manifesta. In DZ 1, in absenta unei interventii terapeutice, ~ 80% dintre pacientii cu MA vor prezenta o crestere progresiva a EUA (cu 10-20% pe an), evoluand in 10-15 ani catre stadiul de macroalbuminurie (ND manifesta). In DZ 2, rolul prognostic al MA este mai redus: fara tratament specific, numai 20-40% dintre pacientii cu DZ 2 si MA vor evolua catre ND manifesta Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al. Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulindependent diabetes mellitus. Lancet 1982; 1:1430-1432; Parving HH, Oxenboll B, Svendsen PA, et al. Early detection of patients at risk of developing diabetic nephropathy: a longitudinal study of urinary albumin excretion. Acta Endocrinol (Copenh) 1982; 100:550-555; Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984; 311:89-93; Mathiesen ER, Oxenboll B, Johansen K, et al. Incipient nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1984; 26:406-410). Pe de alta parte, depistarea MA, urmata de o terapie adecvata, poate amana pe o perioada nedeterminata progresia leziunilor de ND, intr-o proportie semnificativa de cazuri.

La pacientii cu HTA esentiala, MA pare sa fie un marker precoce al disfunctiei vasculare intrarenale (Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft F. Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens 14:223-228, 1996; Ruilope LM and Rodicio JL. Hypertension, atherosclerosis and microalbuminuria in ELSA study. Blood Pressure 5(suppl 4):48-52, 1996; Losito A, Fortunati F, Zampi I, Del Favero A. Impaired renal functional reserve and albuminuria in essential hypertension. Br Med J 296:1562-1564, 1988).
Incapacitatea vasculaturii renale de a se dilata ca raspuns la o perfuzie cu aminoacizi (Losito A, Fortunati F, Zampi I, Del Favero A. Impaired renal functional reserve and albuminuria in essential hypertension. Br Med J 296:1562-1564, 1988) sau la administrarea unui IECA    (Minram A, Ribstein J, Ducalair G: Is microalbuminuria a marker of early intrarenal vascular dysfunction in essential hypertension? Hypertension 23(part 2):1018-1021, 1994) a fost descrisa la pacientii cu MA. Aceste constatari sunt importante, pentru ca, pe de o parte, existenta unei vasoconstrictii renale functionale chiar in stadiile precoce ale HTA esentiale, contribuie la dezvoltarea HTA (Ruilope LM, Lahera V, Rodicio JL, Romero JC: Are renal hemodynamics a key factor in the development and maintenance of arterial hypertension in humans. Hypertension 23:3 9, 1994) si, pe de alta parte, ca MA ar putea fi un marker al prezentei nefrosclerozei (Ruilope LM, Alcazar JM, Rodicio JL: Renal consequences of arterial hypertension. J Hypertens 10(suppl 7):S85 S90, 1992; Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft F. Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension. J Hypertens 14:223-228, 1996; Cerasola G, Cottone S, Mule G, et al.: Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complications in essential hypertension. J Hypertens 14:915 920, 1996).

Conduita terapeutica

1) Scaderea in greutate si activitatea fizica

Ghidurile NHLBI si NIDDK (Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res. 1998;2(suppl 6):51S-209S. Erratum in: Obes Res. 1998;6:464) subliniaza necesitatea scaderii ponderale prin modificarea comportamentului si a stilului de viata, in sensul reducerii aportului caloric si al cresterii activitatii fizice. Regimurile alimentare foarte restrictive sunt putin eficiente, incat se recomanda doar o reducere moderata a aportului energetic, cu 500-1000 calorii/zi, si un obiectiv realist de scadere in greutate cu 7-10% in decurs de 6-12 luni. Mentinerea pe termen lung a greutatii odata reduse este mai usor de realizat daca se asociaza activitate fizica regulata. Se recomanda minimum 30 minute de efort fizic moderat zilnic. Activitatea fizica reduce insulinorezistenta musculara, chiar in absenta scaderii ponderale. In studiul Diabetes Prevention Program Research (Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346: 393-403, 2002), activitatea fizica si scaderea ponderala au dus la o reducere cu 58% a riscului de aparitie a diabetului la subiectii cu scaderea tolerantei la glucoza. In schimb, rolul masurilor igieno-dietetice in prevenirea complicatiilor cardio-vasculare nu a fost demonstrat de maniera adecvata, in eseuri clinice controlate, dar datele epidemiologice sustin acest beneficiu potential.

2) Dieta

Recomandarile ATP III privind compozitia dietei pentru pacientii cu SM sunt similare celor pentru populatia generala (US Department of Agriculture and US Department of Health and Human Services. Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans. 5th ed. Home and Garden Bulletin No. 232. Washington, DC: US Department of Agriculture; 2000; Krauss RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation. 2000;102:2284-2299; American Diabetes Association position statement: evidence-based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. American Diabetes Association Task Force for Writing Nutrition Principles and Recommendations for the Management of Diabetes and Related Complications. J Am Diet Assoc. 2002;102:109-118). Aceste recomandari se refera la reducerea consumului de grasimi saturate, colesterol si zaharuri si cresterea consumului de fructe, legume si cereale. Regimul bogat in glucide poate accentua dislipidemia aterogena, iar aceasta poate fi ameliorata prin substituirea izocalorica a unui aport mai mare de grasimi nesaturate. Nu se stie daca pacientii cu SM vor avea un beneficiu de pe urma acestei modificari dietetice, dar unele mici studii recente arata ca ameliorarea dislipidemiei aterogene prin cresterea consumului de grasimi nesaturate este relativ modesta in comparatie cu recomandarile dietetice standard US Department of Agriculture and US Department of Health and Human Services. Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans. 5th ed. Home and Garden Bulletin No. 232. Washington, DC: US Department of Agriculture; 2000; Krauss RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation. 2000;102:2284-2299).

3) Evaluarea factorilor de risc metabolic

Autorii Framingham Heart Study au aratat ca factorii de risc cardiovascular standard inclusi in ecuatiile Framingham - fumatul, TA, colesterolul total, HDL-colesterolul si varsta - reprezinta totodata principalii factori de risc CV ai SM. Adaugarea obezitatii, a trigliceridemiei si a glicemiei a jeun la aceste ecuatii nu confera o crestere semnificativa a puterii predictive. In ceea ce priveste alti parametri - apolipoproteina B, sdLDL, CRP, fibrinogenul - aportul lor la valoarea predictiva a ecuatiilor respective nu a fost suficient studiata. In prezent, evaluarea practica a riscului CV la pacientii cu SM consta in aplicarea algoritmului standard Framingham (Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Clinical management of metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation

Riscul dezvoltarii diabetului zaharat (DZ) depinde de prezenta obezitatii si a glicemiei a jeun - doua componente ale SM. Determinarea glicemiei la 2 ore prin TTGO poate creste probabilitatea depistarii DZ sau a scaderii tolerantei la glucoza (STG). Prezenta STG indica un risc semnificativ de aparitie a DZ, dar, pe de alta parte, nu are valoare predictiva pentru riscul CV. Deci TTGO are valoare predictiva pentru riscul de DZ, dar nu si pentru riscul CV. In plus, TTGO este un test relativ incomod si costisitor. In fine, persoanele care sunt diagnosticate cu DZ prin TTGO vor dezvolta cu mare probabilitate DZ diagnosticat prin glicemie a jeun dupa un timp relativ scurt. Ca urmare, TTGO nu este recomandat de rutina la indivizii obezi cu SM, dar poate avea indicatii optionale, bazate pe judecata clinica, de la caz la caz (Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Clinical management of metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation

4) Tratamentul dislipidemiei

Pe langa modificarea stilului de viata, medicamentele hipolipemiante pot fi indicate la pacientii cu dislipidemie aterogena. ATP III a aratat ca LDL-colesterolul este obiectivul principal al acestei terapii. Statinele scad concentratia tuturor lipoproteinelor ce contin apo-B si permit adesea realizarea obiectivelor ATP III privind colesterolul LDL si non-HDL. O serie de trialuri au confirmat beneficiile terapiei cu statine (Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106:3143-3421). Statinele sunt clar indicate in prezenta hipercolesterolemiei, iar rolul lor posibil nefroprotector este in curs de evaluare intr-o serie de trialuri prospective. Noile statine sunt mai eficiente in reducerea TG, ca si a LDL-colesterolului, desi pretul de cost ramane o limitare importanta. Fibratii (agonisti PPAR-α) amelioreaza toate componentele dislipidemiei aterogene si par sa reduca riscul CV Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106:3143-3421). Folosirea lor in combinatie cu statinele este foarte eficienta, dar creste riscul de miopatie (Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. Circulation. 2002;106:1024-1028). Exista date recente care indica interferenta gemfibrozilului cu catabolismul statinelor, ce poate creste nivelul seric al acestora si riscul de miopatie. Fenofibratul nu afecteaza catabolismul statinelor si poate fi folosit cu mai multa siguranta in combinatie cu acestea. Acidul nicotinic are trasaturi asemanatoare fibratilor si combinatia sa cu statinele pare promitatoare. Acidul nicotinic este eficace in special pentru cresterea HDL-colesterolului, dar in doze mari poate provoca hiperglicemie. De aceea, daca se foloseste la pacienti cu STG sau DZ, dozele trebuie limitate la 1-2 g/zi Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106:3143-3421).

Pentru nefrologi, desi nu exista dovezi directe, tratamentul obezitatii si al dislipidemiei ar putea preveni progresia BRC. Aceasta presupunere se bazeaza pe constatarile ca riscul de BRC creste cu numarul de elemente ale SM (Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, Whelton PK, He J: The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004; 140: 167-174) si ca obezitatea si dislipidemia se coreleaza cu BRC (Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL, Lipids and Renal Disease Progression Meta-Analysis Study Group: Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: A meta-analysis. Kidney Int 2001; 59:260-269).

5) Tratamentul HTA

Al 7-lea raport al Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) a introdus o noua categorie: "prehipertensiunea" (120-139/80-89 mm Hg), ca recunoastere a faptului ca riscul CV incepe sa creasca chiar de la aceste valori (Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. JAMA. 2003;289:2560-2572. Erratum in: JAMA. 2003;290:197). Aceasta recunoastere este in accord cu ATP III, care a adaugat TA ³ 130/85 mm Hg pe lista factorilor de risc ce compun SM. La persoanele cu HTA (³ 140/90 mm Hg), este indicat tratamentul medicamentos antihipertensiv. Pentru pacientii cu DZ si cu SM, acest tratament trebuie introdus chiar de la valori ³ 130/80 mm Hg (National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421)

Nu au fost identificati agenti antihipertensivi cu indicatie preferentiala pentru pacientii cu HTA si SM. Majoritatea studiilor clinice indica faptul ca cea mai mare parte a efectului medicamentelor antihipertensive de reducere a riscului CV se datoreaza exclusiv scaderii valorilor TA per se. Diureticele si beta-blocantele pot agrava insulinorezistenta si dislipidemia. Pentru diureticele tiazidice, trebuie mentinute doze mici. Beta-blocantele au rol cardioprotector si nu mai sunt actualmente contraindicate la pacientii cu diabet. ARA2 reduc semnificativ progresia nefropatiei din diabetul de tip 2 (in termeni de dublare a creatininei, IRCT si deces), atat in stadiile precoce cat si tardive ale bolii renale, efecte dependente si independente de scaderea TA (Howard G, O'Leary DH, Zaccaro D, Haffner S, Rewers M, Hamman R, Selby JV, Saad MF, Savage P, Bergman R: Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators. Circulation 93: 1809-1817, 1996). Rezultate similare au fost obtinute cu IECA la pacientii cu diabet tip 1 si mai putin clare la cei cu diabet tip 2 (Sowers JR: Recommendations for special populations: Diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Hypertens 16: 41S-45S, 2003). Pe baza acestor studii, terapia cu IECA sau cu ARA2 sau cu ambele este indicata ca prioritara la pacientii cu diabet si nefropatie. Deoarece la pacientul cu diabet tip 2 afectarea renala debuteaza inca din stadiul pre-diabetic, de insulinorezistenta, pare rezonabil sa se extinda aceste recomandari si la pacientii cu SM si afectare renala. Mai mult, atat IECA (Yusuf S, Sleight P, Pogue, Bosch J, Davies JR, Dagenais G: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 342: 145-153, 2000), cat si ARA2 (Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, et al: Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypertens 20: 1879-1886, 2002) cresc sensibilitatea la insulina, ceea ce ar putea preveni instalarea diabetului.

6) Tratamentul insulinorezistentei si al hiperglicemiei

Exista un interes din ce in ce mai mare pentru medicamentele ce amelioreaza insulinorezistenta, cu speranta ca ele ar putea intarzia instalarea DZ 2 si reduce riscul CV la indivizii cu SM. Diabetes Prevention Program a aratat ca metforminul scade incidenta diabetului cu 31% la indivizii prediabetici (Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346: 393-403, 2002), dar, din pacate, acest medicament este contraindicat la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista inca studii pe termen lung cu tiazolidindione care sa justifice indicatia acestora la pacientii cu SM normoglicemici. Mai mult, cresterea adipozitatii secundara tratamentului cu acesti agonisti PPAR-γ ar putea fi ingrijoratoare, desi aceasta este localizata extra-abdominal. Cu toate ca insulinorezistenta este un factor de risc CV cert, nici pentru metformin, nici pentru TZD nu s-a putut demonstra vreun rol in reducerea riscului CV la pacientii cu DZ, STG sau SM.

La pacientii cu DZ 2, prezenta SM confera un risc CV foarte inalt. De aceea, la aceasta categorie de pacienti controlul dislipidemiei si al HTA este crucial, ca si controlul glicemic, deoarece s-a aratat ca reducerea HbA1c £ poate reduce incidenta evenimentelor CV. Pentru realizarea acestui obiectiv, alegerea terapiei medicamentoase, pe langa masurile igieno-dietetice, ramane la latitudinea medicului, pe baza judecatii clinice.

Doua studii in curs de desfasurare - Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medications (DREAM), care evalueaza un IECA (ramipril), o TZD (rosiglitazona), sau combinatia acestora vs placebo, si Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR), care studiaza un ARA2 (valsartan), un secretagog insulinic rapid (nateglinid) si ambele vs placebo - vor aduce probabil concluzii mai clare asupra rolului acestor agenti in prevenirea diabetului.

7) Prevenirea accidentelor trombotice

La pacientii cu SM exista adesea o stare pro-trombotica, caracterizata prin cresterea fibrinogenului, a PAI-1 si, posibil, a altor factori procoagulanti. Totusi, acestia nu sunt masurati de rutina in practica clinica. Riscul accidentelor trombotice poate fi redus prin tratament cu aspirina. American Heart Association recomanda actualmente folosirea profilactica a aspirinei la majoritatea pacientilor care au un risc CV pe 10 ani ³ , conform scorului Framingham (Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. American Heart Association guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002;106:388-391). Se recomanda deci aspirina si la pacientii cu SM, daca acestia au un asemenea grad de risc CV (Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA. Clinical management of metabolic syndrome. Report of the American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation

8) Sindromul inflamator

Acesta se caracterizeaza prin cresterea unor citokine (TNF-α, IL-6) si a unor reactanti de faza acuta (CRP, fibrinogen). Masurarea CRP este metoda cea mai practica de evaluare a sindromului inflamator. CRP este adesea mai ridicata la pacientii cu SM decat la normali. O CRP ³ 3 mg/l este un factor de risc CV Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report. Circulation. 2002;106:3143-3421), dar cu putere predictiva totusi incerta (Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest. 2003;111:1805-1812. Erratum in: J Clin Invest. 2003;112:299). AHA recomanda masurarea CRP la indivizii care au un risc Framingham intermediar (10-20%); depistarea unei CRP crescute plaseaza pacientul respectiv in categoria de risc inalt. Consecinta practica a cresterii categoriei de risc este intensificarea masurilor terapeutice (igieno-dietetice, aspirina, scaderea obiectivului LDL etc) Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. American Heart Association guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002;106:388-391).

Politica de confidentialitate

Medicina

REGULI SI PRINCIPII UTILIZATE PENTRU STABILIREA DIAGNOSTICULUI IN ONCOLOGIE INDICATII TERAPEUTICE IN ONCOLOGIE PLANTELE MEDICINALE - ADJUVANTE ALE CHIMIOTERAPIEI Insuficienta renala cronica ORGELET (URCIOR) ALCOOLISMUL MASAJUL SANILOR PRE- SI POSTNATAL IN ASOCIERE CU ALTE TERAPII NATURISTE ROLUL ASISTENTEI MEDICALE IN INGRIJIREA BOLNAVULUI CU PIELONEFRITA ENDOMETRIOZA MIASMELE IN HOMEOPATIE SANATATE PRIN REFLEXOTERAPIE