TULBURARI NEURO-ENDOCRINE IN INSUFUCIENTA CARDIACA

TULBURARI NEURO-ENDOCRINE IN INSUFUCIENTA CARDIACA

2)SISTEMUL RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON (SRAA):

a)Angiotensina:

in IC se produce o activare importanta a SRAA

stimulul principal este dat de scaderea fluxului in arteriolele aferente datorita: - scaderii debitului cardiac si renal

-vasoconstrictiei adrenergice.

cresterea secretiei de renina determina formarea in circulatie a unor cantitati mari de AT I (renina=proteina ce transforma angiotensinogenul in AT I)

AT I este transformata in AT II sub influenta enzimei de conversie existenta la nivelul endoteliului vascular mai ales la nivelul vaselor pulmonare; exista si o enzima de conversie tisulara in rinichi, creier, SR.

de asemenea exista si posibilitatea transformarii directe a angiotensinogenului in AT II in anumite tesuturi, de exemplu:

in rinichi exista teonina (enzima responsabila de aceasta transformare)

in adventicea a.a. coronare exista 2 enzime: kinaza cardiaca si CAGE (chymostatin-angiotensin II generating enzime); in IC activitatea acestor enzime este crescuta

in IC niv. de AT II nu se datoreaza doar activarii SRAA ci si productiei crescute intramiocardice prin transf. directa

nivelul crescut de AT II din IC are ce efcte:

efect vasoconstrictor => AT II intervine in mentinerea unei TA si a unei presiuni de perfuzie acceptabile in conditiile scaderii debitului cardiac

dezavantaj: crescterea rezistentei periferice =. crescte postsarcina => suprasolicitare presionala pt. Vs

stimuleaza hipertrofia tunicii musculare => intervine in accentuarea cresterii rezistentei periferice

intervine in mentinerea unei filtrai glomerulare bune in conditiile scaderii debitului cardiac si renal prin urmatorul mecanism: scaderea debitului cardiac det. scaderea presiunii de filtrare, dar AT II produce o vasoconstrictie mai mare pe arteriola eferenta (densitate de R pt. AT II mai mare la acest nivel) => in glomerul creste presiunea de filtrare => se imbunatateste filtrarea

efecte cardiace: -stimuleaza contractilitatea ( ef. fav.)

-det hipertrofia miocardica ( ef. defav)

creste forte de contractie;

pe masura ce hipertrofia devine excesiva, det.

scaderea performantei cardiace ( vezi curs 17)

-stimuleaza apoptoza miocitelor

asociata cu hipertrofia miocitelor => remodelare cardiaca ( ef. defav.)

-creste excitabilitatea => fevorizeaza

tulburarile de ritm (ef. defav.)

creste necesarul de O2

se scurteaza diastola

-favorizeaza vasoconstrictia corona-

coronariana prin efect direct cat si

indirect ( AT II stimuleaza eliberarea

de endotelina = cel mai puternic

vasoconstrictor natural, din cel.

endoteliale)

favorizarea ischemiei miocardice

simuleaza secretia de ADH

intervine in activarea SNS

intervine in stimulare sacretiei de aldosteron

toate aceste efecte sunt madiate de catre R specifici => mesageri secunzi intracelulari si cascada fosfatidil-inozitol.

b) Aldosteronul:

concentratia sa creste in sange sub actiunea excesului de AT II

efectul sau principal este stimularea reabsortiei tubulare de Na si H2O

retentia hidrosalina intervine initial ca mecanism compensator: cresterea reabsortiei hidrosaline detr. cresterea intoarcerii venoase => cresterea umplerii ventriculare => cresterea debitului cardiac

pe masura ce retentia devine excesiva,apar dezavantaje:

hipervolemie cu suprasolicitarea de volum si presiune a celor doi ventriculi

favorizarea edemelor inclusiv a EPA

imbibitia peretelui arterial => cresterea rezistentei vacsulare => creste postsarcina

3) ADH-ul:

concentratia sa este crescuta in IC

factorul ce declanseaza secretia crescuta de ADH este reprezentat de scaderea volumului efectiv circulant, datorita scaderii debitului cardiac, semnalizata, de volo si baroR arteriali, catre zona retrohipofizara de unde se va sacreta in cantitati crescute ADH.

efectul sau este cresterea reabsortiei de apa cu refacerea vol. circulant

pe masura ce volumul circulant se reface prin interventia ADH, volo si baroR ar trebuii sa revina la o stimulare normala; dar chiar si in cazul hipervolemiei, nivelul ADH din circulatie continua sa fie ridicat; acest lucru se explica prin:

a)     pe masura ce apare hipervplemia sa produce o distensie a peretilor arteriali => volo si baroR isi pierd sensibilitatea; datorita retentiei hidrisaline apare imbibitia peretelui => rigiditatea peretelui; pt. ca R sa semnalizeze cresterea volemiei, peretele arterial ar trebui sa fie flexibil a.i. prin distensie sa semnalizeze R, dar cum acesta s-a rigidizat, semnalizarea nu se mai face corespunzator => de la nivelul R pleaca inf. incorecte; centrii simpatici si zona retrohipofizara primind inf. incorecte, secretia de ADH se mentine crescuta

b)     nivelul crescut de AT II stimuleaza direct zona retrohipofizara

4) PEPTIDELE NATRIURETICE:

sunt factori ce cresc natriureza ( cresc eliminare renala de Na => cresc eliminarea renala de H2O prin efectul osmotic al Na) => cresc diureza

au actiune vasodilatatoare mai ales prin efect direct ( stimuleaza guanilatciclaza si productia de GMPc in celula musculara vasculara) si indirect ( inhiba efectul vasoconstrictor al catecolaminelor, AT II, endotelinei si vasopresinei)

inhiba proliferarea celulara musculara vasculara => se opune hipertrofiei tunicii musculare

miocardul atrial si ventricular au celule granulate ce secreta mai multe tipuriu de peptide natriuretice, cel mai important ANP (peptid natriuretic atrial) ce a fost izolat prima oara din atriu dar exista si inventricule, peptidul natriuretic cerebral, peptidul natriuretic de tip C, secretat in miocard

stimulul pt. eliberarea lor din miocard este distensia peretelui atrial / ventricular

in IC acesta eliberare este crescuta datorita distensiei ventriculare indusa de cresterea volumului telediastolic; distensia este perceputa de catre mecanoR de pe mb. cel. granulare ce secreta peptidele netriuretice

datorita nivelului mare de peptide netriuretice din IC ar trebui sa aibe efecte favorabile: sa se opune unei retentii hidrosaline excesive si unei vasoconstrictii peroferice ce ar creste postsarcina; dar aceste efecte benefice nu se fac resinmtite deoarece:

a)      distensia cronica a peretelui conduce la pierderea sensibilitatii mecanoR, a.i. cel. granulare secreta o cantitate mare de peptide care insa este insuficienta pt. aparitia efectelor favorabile

b)      datorita nivelului mare de peptide natriuretice din circulatie se produce scaderea nr. de R vasculari si renali pt. peptidele natriuretice, prin down-regulation

c)      nu se cunoaste de ce miocardul insuficient ar secreta peptide natriuretice biologic inactive

efectele lor nefacandu-se resinmtite se agraveaza retentia hidrosalina si vasoconstrictia periferica

5) ENDOTELINA:

peptid sintetizat mai ales la nivelul cel. endoteliale

cel mai puternic vasoconstrictor ( mai puternic decat NorA sau AT II de zece ori)

datorita vasoconstrictiei periferice ,pe care o determina, endotelina are in IC atat efecte fevorabile cat si nefavorabile

stimulul ce determina crescterea secretiei de endotelina in IC este scaderea fortei mecanice a fluxului sangvin datorita scaderii debitului : celula endoteliala are mecanoR ce sesizeaza scaderea fortei mecanice a fluxului sangvin si rpin mesageri secunzi semnalizeaza eliberarea crescuta de endotelina

eliberarea crescuta se datoreaza si nivelului crescut de NorA, AT II , ADH, celula endoteliala avand receptori pt. acestia

intervine in stimularea hipertrofiei miocardice si a tunicii musculare vasculare => creste postsarcina

stimuleaza apoptoza cardiomiocitelor =. remodelare ventriculara cu scaderea performantei cardiace

prin avsoconstrictia coronariana det. ischemie miocardica => deficit energetic prin aport scazut de O2 => scade contractilitatea miocardica

6) HORMONUL SOMATOTROP:

in IC concentratia sa este crescuta, dar nu se stiu macanismele

initial excesul de STH are efecte favorabile, stimuland hipertrofia miocardica => crescte forta contractiei

ulterior, datorita hipertrofiei excesive performanta cardiaca scade

efectele lui sunt mediate de factori de crestere de la nivelul cel. miocardice: IGF ( insulin-like growth factor)

7) TNFa

citokina sitetizata mai ales in, dar a fost evidentiata si in cardiomiocite si in celulele musculare vasculare

inIC activarea necrozei cardiomiocitelor det. eliberarea in miocard de cantitati mari de TNFa

fragmentele de celule necrozate sunt fagocitate de macrifage care se activeaza metabolic=> elibereaza alte cantitati de citokine printre care si TNFa

la fel, in celula musculara vasculara

=> creste cantitatea de TNFa in circulatie, in celula miocardica si in celula musculara vasculara

efecte nefavorabile:

TNFa stimuleaza apoptoza miocardica => se pierde masa musculara => scade forta de contractie

TNFa stimuleaza la nivelul cel. endoteliale ale vaselor miocaridce, o NO-sintateza inductibila => creste productia de NO care deprima comtractilitatea

8) DISFUNCTIA ENDOTELIALA:

in IC, cresterea rezistentei periferice are la beza o vasoconstrictie omportanta la care contribuie si disfunctia endoteliala = la nivelul endoteliului scade formarea de factori dilatatori (NO) si creste productia de factori vasoconstrictori ( endotelina)

Mecanismul disfunctiei endoteliale

scaderea productiei de NO

fiziologic, productia de endoteliala de NO este reglata de foerta fluxului sangvin. prin intermediul unor mecanoR endoteliali; cand forta fluxului sangvin creste , se produce local o crestere a productiei de NO care prin vasodilatatie creste calibrul vaselor care se adapteaza astfel fluxului crescut

dupa stimularea mecanoR, cresterea productiei de NO se face pe 2 cai:

de la mecanoR prin masageri secunzi se porduce activarea unor factori de transcriptie ce cresc transcriptia informatiei genetice utile pt. sinteza NO-sintetazei tip III, enzima ce asigura formarea NO in conditii fiziologice

de la mexanoR prin masageri secunzi se activeaza tirozininaza care prin fosforilare activeaza NO-sintetaza tip III

in IC datorita fluxului scazut,secundar debitului scezut, mecanoR nu mai sunt stimulati suficient => scade sinteza NO-sintetazei si activarea ei => scade productia de NO

degradarea exagerata a NO format

pe lange NO-sintetaza tip III in formarea NO intervine si NO-sintetaza tip II; aceasta este o enzima inductibila

NO-sintetaza tip II nu este fiziologic activata; activarea eise face in anumite conditii, de catre citokine, lipopolizaharide bacteriene

in IC TNFa activeaza sinteza NO-sintetazei tip II => creste productia de    no pe aceasta cale

dar nivelul general de NO din endoteliu este scazut datorita stimularii degradarii NO sub actiunea generarii crescute de specii reactive de O2 in peretele vascular

nivelul crescut de AT II stimuleaza la nivelul peretelui vascular o NADPH-oxidaza din a carei activitate rezulta specii reactive de O2

specia reactiva de O2 care intervine in degradarea NO este anionul superoxid care formeaza cu NO anionul peroxinitrit ce nu are efect vasodilatator ci are efect citotoxic

cresterea productiei endoteliale de factori vasoconstrictori

sub influenta nivelului crescut de endotelina se sintetizeaza TX A2 care are efect vasoconstrictor, precum si PG H2 care in mod normal este anihilata de catre NO, darcum cantitatea de NO este scazuta => PG H2 isi exercita efectul vasoconstrictor.

ANOMALIILE METABOLISMULUI HIDROSALIN IN INSUFICIENTA CARDIACA

Initial, retentia hidrosalina are efecte benefice, ulterior avand efecte nefavorabile.

Mecanime ce determina retentia hidrosalina

modifcari in activitatea SRAA, ADH-ul, peptidele natriuretice

modificari de hemodinamica intrarenala determinate de excesul de factori vasoconstrictori

In IC se porduce o intensa vasoconstrictie renala ce afecteaza predominant arteriola eferenta care are o densitate mare de R pt. factorii vasoconstrictori;

Vasoconstrictia sporita pe arteriola eferenta asigura mentinerea unei filtrari glomerulare bune in conditiile in care presiunea de filtrare tinde sa scada datorita scaderii debitului cardiac si renal;

Filtrarea se mentine la cote optime => fractie de filtrare se mareste;

Fractia de filtrare = raportul filtrat glomerular / flux plasmtic renal x 100

arata ce % din cantitatea de sabge ce iriga rinichiul / minut este filtrata

in mod normal are valoarea de 20%

in IC nu foarte avansata FF este crescuta datorita unei filtrari glomerulare per nefron mai buna si scaderii fluxului plasmatic renal

cresterea FF =. o cantitate mai mare de apa este filtrata ajungand in tub => in arteriola eferenta cantitatea de apa este mai mica decat in mod normal, proteinele nefiind filtrate =>creste presiunea coloid-osmotica in arteriola eferenta => creste reabsotia apei din tub

Toti factorii vasoconstrictori produc vasoconstrictie mai mare in corticala renala fata de medulara => sangele este redistribuit preferential catre medulara

Nefronii justamedulari au o presiune hidrostatica mai mare => au o capacitate mai mare de a reabsorbi apa si Na => prin irigarea lor preferentiala ei reabsorb si mai multa apa si Na

Mecanismele de producere a edemelor sistemice

retentia renala hidrosalina => cresterea volemiei => cresterea fortei hidrostatice din capilar => transfer catre interstitii si catre seroase ( pleura, pericard peritoneu)

staza venoasa sistemica retrograda din IVD si ICG ce duce la cresterea presiunii venoase centrale ce se rasfrange retrograd in capilare undrea creste forta hidrostatica; daca se asociaza si IVS, presiunea venoasa creste si mai mult: hipervolemia prin retentie conduce la imbibitia peretilor vasculari => cresterea rigiditatii peretilor => scade complianta venoasa => vasoconstrictia afecteaza si sistemul venos.

hipoproteinemia duce la scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice;hipoproteinemia poate fi dilutionala datorita retentiei hidrosaline sau poate fi reala, absoluta , incadrul ICD datorita stazei venoase ce afecteaza ficatul => alterare hepatocitara si chiar ciroza cardiaca => scaderea sintazelor proteice,sau / si afectarii teritoriului port => staza venoasa pe vasele intestinale => scaderea absortiei principiilor alimentare si a aminoacizilor => scaderea sintezelor proteice

scaderea drenajului limfatic al apei interstitiale: in ICD, datorita cresterii presiunii venoase prin staza venoasa centrala, deversarea limfei din canalul toracic in venele cave este ingreunata => staza retrograda pe vasele limfatice tributare canalului toracic => scaderea drenajului limfatic interstitial

cresterea permeabilitatii capilare, mecanism ce apare mai ales in IC grave cu hipovolemie extrema ce det. distensia capilarelor iar jonctiunile dintre celulele endoteliale se latgesc => creste permeabilitatea capilara =. se permite extravoazarea lichidelor catre interstitii; nu se cunoscmecanismele , dar acest mecanism are loc mai ales la nivelul pleurei. pericardului si peritoneului, favorizand acumularea lichidelor in aceste cavitati.