Alterarea si conservarea supozitoarelor

ALTERAREA SI CONSERVAREA SUPOZITOARELOR

Daca, in general, in cadrul formelor farmaceutice in special fluide, problemele de stabilitate sunt de mai mult timp in atentia specialistilor, la supozitoare aceste probleme s-au ridicat mai putin in trecut.

Supozitoarele erau considerate stabile la conservare, astfel incat existau informatii reduse cu privire la influenta substantelor active, a excipientilor, a substantelor auxiliare, ca si a tehnicii de preparare asupra timpului de conservare.

Pe de alta parte, datele farmacopeelor sunt foarte sumare cu privire la conservarea supozitoarelor.

USP XX este prima farmacopee care include indicatii cu privire la instabilitatea supozitoarelor, cand se pot petrece modificari ale consistentei, culorii si mirosului supozitoarelor.

In ultima perioada de timp, cerintele de stabilitate ale formelor farmaceutice cunoscand o importanta crescanda in legatura cu asigurarea unei securitati a medicamentului, s-a studiat mai frecvent si mai aprofundat conservarea supozitoarelor in toata complexitatea aspectelor ei.

Instabilitatile la conservare a supozitoarelor s-au clasificat, ca si in cazul altor forme farmaceutice in: instabilitati chimice, fizice, microbiologice, terapeutice si toxicologice.

Instabilitatile de natura chimica, care se pot intalni la supozitoare, se refera la procese de descompunere a substantelor active, a maselor de supozitoare si a adjuvantilor, interactiuni intre substantele active, interactiuni ale maselor active cu excipientii, ale substantelor active cu adjuvantii si interactiuni ale substanelor active cu materialul de ambalaj.

Instabilitatile de natura fizica pot fi cauzate de proprietatile substantelor active, ale maselor de supozitoare, ale adjuvantilor precum si de tehnologia de preparare.

Instabilitatile de natura microbiologica sunt determinate de masurile de igiena deficitare ale procesului de productie ale supozitoarelor, umidiatea existenta in supozitoare si de contaminarea substantelor active cu microorganisme, a maselor de supozitoare si a excipientilor adjuvanti. Contaminarea cu microorganisme poate sa deslanseze si instabilitati chimice; unele microorganisme sunt capabile sa modifice, din punct de vedere chimic, substante active incorporate in supozitoare sau sa produca scindari enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, respectiv sa produca instabilitati fizice, adica modificari de vascozitate ale acestui tip de excipienti.

Instabilitatile chimice, fizice si microbiologice pot cauza si o instabilitate terapeutica a supozitoarelor.

Efectul terapeutic se modifica negativ, in special intensitatea si timpul de actiune.

Din punct de vedere toxicologic, putem remarca la supozitoare posibilitati de crestere a toxicitatii prin produsi de descompunere chimica a substantelor active sau cei rezultati prin degradari enzimatice, prin produsii de metabolism microbian si prin contaminarea eventuala cu germeni patogeni.

La formele farmaceutice rectale si vaginale preparate cu masa de gelatina, trebuie sa se ia in consideratie incompatibilitatile pe care gelatina le produce cu unele substante active si trebuie sa se foloseasca unul sau altul din cele doua tipuri de gelatina, Pharmagel A sau B.

Odata cu cresterea timpului de conservare este presupus ca gelatina ca si alti compusi macromoleculari, poate suferi o modificare a structurii de gel care se manifesta in valorile vascozitatii.

Umiditatea atmosferica a locului de conservare si timpului de conservare influenteaza apreciabil dezagregarea si eliminarea substantei active.

incercari efectuate pe capsule rectale gelatinoase cu cloramfenicol, pastrate la diferite umiditati relative, au aratat ca la o umiditate relativa de 80%, se petrece o reducere a cedarii in vitro a substantei active.

Cantitatile de apa existente in formulele de preparare a maselor gelatinoase variaza apreciabil (20-60%). Din cauza apei, se petrece descompunerea unor substante active si contaminarea cu fungi, aceasta putand fi evitata prin conservare cu mipaesteri(0,15%).

De asemenea, este de mentionat, ca formulele de masa gelatinoasa cu un continut mai ridicat in glicerol, au o stabilitate microbiana mai buna.

Polietilenglicolii sub forma de amestecuri de produsi de diferite mase moleculare, sunt utilizati ca mase pentru supozitoare, cu un domeniu al punctului de topire in general peste temperatura corpului, astfel incat, dezagregarea supozitoarelor se face prin dizolvare. Timpul de dizolvare este mai lung dacat procesul de topire al supozitoarelor cu mase lipofile.

Este de remarcat, ca supozitoarele preparate cu PEG-uri, se intaresc in timpul conservarii. USP XX recomanda ca aceste supozitoare sa se umecteze cu apa inainte de aplicare.

Gradul de intarire in timpul conservarii supozitoarelor pe baza de PEG-uri este dependent de raportul de amestecare al diferitelor sorturi de PEG. Efectul de intarire se poate diminua prin asociere cu glicerol sau sorbitol.

O seama de incompatibilitati provocate de masele de supozitoare din categoria PEG-urilor sunt atribuite comportarii lor reducatoare.

De asemenea, interactiunile dintre oxigenul eteric si unele substante active, esterificarea grupelor OH terminale ale PEG, ca si alte reactii pot duce la modificarea consistentei supozitoarelor, la modificari de culoare sau la descompunerea unor substante active.

Aceste procese incompatibile sunt destul de greu de delimitat de incompatibilitati.

Datorita efectului lor osmotic, PEG-urile cu mase moleculare mai mici preiau umiditatea, astfel incat este necesara o ambalare ermetica a supozitoarelor.

intrucat PEG-urile au proprietatea de dizolvare pentru unele materiale de ambalaj sintetice (celuloid, clorura de polivinil, si unele lacuri), trebuie sa se evite conservarea lor in aceste ambalaje.

Este cunoscut faptul ca, untul de cacao, in timpul conservarii este supus descompunerii peroxidice care se poate reduce prin conditii de conservare corespunzatoare, la loc uscat, la rece, ferit de lumina, pastrare in bucati si prin adaos de conservanti precum BHA, pakmitat de ascorbit.

Untul de cacao, conservat la temperatura de 15°C si in recipiente bine inchise, nu prezinta un indice peroxid modificat, in timp ce conservat la 30°C si in recipiente deschise, indicele peroxid creste apreciabil (pana la 14).

Incorporarea de apa in untul de cacao si in bazele grase, respectiv prepararea de supozitoare emulsii, duce la favorizarea descompunerii grasimilor, influenteaza stabilitatea substantelor active si favorizeaza contaminarea microbiana.

Supozitoarele cu unt de cacao continand 20% apa, dupa conservare de doi ani la temperatura camerei, au indice peroxid foarte ridicat (60,5). Prin pierderea apei prin uscare, se modifica consistenta supozitoarelor, astfel incat si procesul de eliberare si absorbtie a substantei active, este influentat negativ.

De asemenea, este posibila recristalizarea substantei active, ceea ce diminueaza absorbtia acesteia.