Ulcerul gastric si duodenal - baze fiziopatologice

ULCERUL GASTRIC SI DUODENAL - BAZE FIZIOPATOLOGICE

Definitie

Ulcerul este un defect al mucoasei gastrice sau duodenale care depaseste in profunzime musculara mucoasei (fig. 4) si este inconjurat de infiltrat inflamator de tip acut sau cronic.

Fig. 4 Ulcerul gastric si duodenal

Baze fiziopatologice

Mecanismele fiziopatologice capabile sa explice aparitia ulcerului nu sunt complet elucidate. În prezent se cunoaste alterarea a doua categorii de factori capabili sa produca ulcerul: exacerbarea factorilor ulcerogeni, numiti si factori de agresiune si diminuarea factorilor ulcero-protectori sau factori de aparare.

Factori ulcerogeni

Acidul clorhidric. În ulcerul duodenal exista o hiperproductie de HCl la majoritatea pacientilor. Excesul de HCl apare mai des la pacientii cu antecedente heredocolaterale de ulcer. Exista argumente privind mecanismul hipersecretiei de HCl. Se discuta cresterea masei celulelor parietale si a tonusului vagal.

Prin cele doua mecanisme s-ar putea explica cresterea secretiei bazale si stimulate (histamina, pentagastrina, alimente) a HCl la bolnavii cu ulcer duodenal.

Alimentele stimuleaza secretia de HCl prin intermediul vagului si, de asemenea, prin eliberarea de gastrina si histamina datorita distensiei gastrice. Hipersecretia de HCl dupa stimulul alimentar a fost evidentiata la 52% din bolnavii cu ulcer duodenal.

Secretia nocturna de HCl este crescuta peste valorile normale la 50% din bolnavii cu ulcer duodenal. La persoanele sanatoase exista noaptea un repaus secretor de cateva ore, iar in cazul ulcerului duodenal secretia de HCl este continua, ceea ce conduce la expunerea duodenului la un pH acid.

Hiperproductia de HCl se datoreaza cresterii masei celulare parietale, tonusului vagal crescut, secretiei marcate de HCl in perioadele interdigestive si mai ales nocturn si stimularii postprandiale crescute care este de nivel mai ridicat decat la normal la 60% dintre pacientii cu ulcer duodenal iar durata stimularii este prelungita. Celulele parietale au o sensibilitate crescuta la stimularea gastrica. Toate acestea se traduc prin cresterea secretiei bazale si a secretiei stimulate de HCl. În ulcerul duodenal exista o prelungire a expunerii duodenului la secretia acida datorita evacuarii gastrice precipitate.

Gastrina se gaseste in concentratie serica crescuta la 52% din bolnavii cu ulcer duodenal. Se constata o eliberare crescuta de gastrina la pranzurile proteice. De asemenea este secretata o gastrina mai potenta si cu actiune mai prelungita: gastrina G-17 si G-34 care predomina la pacientii ulcerosi. Evacuarea gastrica intarziata constatata la pacientii cu ulcer gastric explica hipergastrinemia.

Histamina din mucoasa gastrica stimuleaza secretia de HCl. În ulcerul duodenal exista o eliberare crescuta de histamina din mucoasa, mediata vagal. Prin aceasta anomalie se realizeaza o secretie crescuta de HCl.

S-a demonstrat ca celula parietala contine receptori specifici pentru paracrini, endocrini si neurali si care sunt implicati in reglarea secretiei de HCl. Pana in prezent

s-au identificat receptori pentru: histamina (receptori H₂), gastrina, acetilcolina (receptori M₁, M₂), prostaglandine, somatostatin, receptori beta. S-a observat o crestere a sensibilitatii celulei parietale (provenite de la bolnavii cu ulcer duodenal) la histamina.

Pepsina este o enzima proteolitica secretata de mucoasa gastrica si duodenala. În functie de motilitatea electroforetica, s-au identificat in mucoasa gastrica 7 proteaze (pepsinogeni). Pepsinogenii 1-5 au structura antigenica asemanatoare si sunt cunoscuti sub denumirea de pepsinogen I (PG I), iar pepsinogenii 6-7 sub denumirea de pepsinogen II (PG II). La bolnavii cu ulcer duodenal este crescut nivelul seric al PG I. În ulcerul gastric este crescut PG II si scazut raportul PG I/PG II. Activarea pepsinogenilor de face numai la pH acid (sub 5).

Refluxul duodeno-gastric este expresia tulburarilor de motilitate la nivelul tubului digestiv superior. Incompetenta sfincterului piloric si undele antiperistaltice initiate in duoden sau mai jos, determina regurgitarea continutului duodenal in stomac. Substantele de reflux ajunse in stomac au o tripla origine: biliara, pancreatica si intestinala. Cu actiune posibil ulcerogena (sau efect permisiv) sunt de retinut: acizii biliari, lizolecitina, fosfolipaza pancreatica si enzimele proteolitice pancreatice.

Consecintele refluxului duodeno-gastric sunt: gastrita de reflux, scaderea potentialului transmucos si retrodifuziunea H in interstitiu. Enzimele proteolitice pancreatice, in special tripsina isi exercita efectul agresiv pe un epiteliu modificat de ceilalti factori de reflux.

Refluxul duodeno-gastric apare la 70% din bolnavii cu ulcer gastric, intereseaza aproape toti pacientii cu rezectie gastrica, in special pe cei cu gastro-entero-anastomoza.

Factori de aparare

Inhibitia secretiei gastrice. Secretia gastrica este inhibata de continutul in grasimi al alimentelor si se produce si la acidifierea duodenului prin stimularea secretiei de secretina. S-a presupus ca la pacientii cu ulcer duodenal exista un deficit al inhibitiei secretiei gastrice dar, desi la ulcerosii duodenali evacuarea gastrica este precipitata, si duodenul este expus aproape continuu unui pH scazut, nu s-au constatat diferente semnificative intre nivelul hormonilor inhibitori (secretina, CCK) si intre nivelul inhibitiei secretiei gastrice intre loturi de normali si ulcerosi.

Mucusul. Stratul de mucus este prima structura a barierei mucoasei gastrice si duodenale care vine in contact cu factorii intraluminali. Dispus sub forma unui "covor" fin peste celulele epiteliale asigura protectia structurilor subiacente, mentine gradientul de pH intre lumenul gastric si epiteliu, are capacitatea de a tampona H, previne retrodifuziunea H si a pepsinei. Elementele de baza din structura mucusului sunt glicoproteinele ce reprezinta 60-70% din greutatea sa. Exista doua straturi de mucus: un strat extern ce acopera epiteliul si mucusul intracelular de la extremitatea apicala a celulei (strat intern). Stratul de mucus extracelular este in echilibru permanent cu cel intracelular. Mucusul are capacitatea de tamponare a acidului clorhidric. Inhiba permeatia pepsinei care are totusi proprietatea de a-l digera. La bolnavii cu ulcer se constata ca stratul de mucus este mai subtire si mai slab.

Bicarbonatul - În ulcerul duodenal s-a observat ca secretia de bicarbonat este semnificativ mai scazuta in duodenul proximal. Nu se stie daca aceasta anomalie este primara (determinata genetic) sau este secundara unor factori castigati. Celulele epiteliale gastrice si duodenale secreta bicarbonat. Secretia este foarte importanta la nivelul bulbului duodenal. Rol important il au prostaglandinele si acidifierea lumenului duodenal. Secretia de bicarbonat este redusa de inhibitorii ciclooxigenazei. Antiinflamatoarele, alcoolul, sarurile biliare si furosemidul scad secretia de bicarbonat.

Refacerea mucoasei gastrice si duodenale - dupa diversele injurii si alterari este deficitara la pacientii ulcerosi. Restitutia mucoasei tine de o serie care-i asigura integritatea.

Prostaglandinele - Prostaglandinele sunt substante ubiquitare in organism. În ulcerul duodenal s-a observat ca rata sintezei prostaglandinei E₂, prostaciclinei si prostaglandinei F₂ alfa in mucoasa gastrica si duodenala sunt mai scazute fata de persoanele sanatoase. Postalimentar, in mucoasa duodenala, la sanatosi, creste productia de prostaglandine, dar este diminuata la pacientii cu ulcer duodenal. Aceste rezultate sugereaza ca scaderea sintezei de prostaglandine duodenale ar putea avea o semnificatie patogena in ulcerul duodenal. Antiinflamatoarele, alcoolul, fumatul si acizii biliari isi exercita efectul "gastroagresiv"prin inhibitia secretiei de prostaglandine endogene.

Celulele epiteliului gastric - Ca structura de protectie, epiteliul de suprafata se caracterizeaza prin doua proprietati: rezistenta electrica si selectivitate ionica. În conditii patologice, H poate retrodifuza in interstitiu prin doua zone: membrana celulei (transmembranar) si spatiul intercelular (transjonctional). Epiteliul gastric este o bariera ce previne retrodifuziunea H, secreta mucus, secreta bicarbonat si ajuta la cicatrizarea leziunii ulceroase. Turnoverul celular este redus si refacerea epiteliala este intarziata la pacientii cu ulcer duodenal.

Factorul epidermal de crestere - se numara printre hormonii ce ar putea avea un rol antiulceros, actionand asupra epiteliului gastric, accelerand maturarea si stimuland proliferarea celulara. În acelasi timp, factorul epidermal de crestere actioneaza si asupra celulei parietale prin inhibarea secretiei de HCl. La bolnavii cu ulcer duodenal s-a raportat o scadere semnificativa in saliva a secretiei factorului epidermal de crestere. Plecand de la aceasta observatie, s-a speculat ideea ca factorul epidermal de crestere poate contribui la cresterea unui "status ulceros".

Microcirculatia sanguina - Microcirculatia sanguina din mucoasa gastrica si duodenala, prin aportul nutritiv si gradul de oxigenare, asigura integritatea componentelor barierei gastrice. Irigarea mucoasei gastrice este neuniforma. Prin metode spectrofotometrice s-a demonstrat ca in aria oxintica, circulatia sanguina este mai bine reprezentata decat in antru. Curbura mica din zona antrala beneficiaza de cel mai redus aport sanguin. Integritatea si functionalitatea celorlalte structuri ale barierei mucoasei gastrice depind de aportul sanguin.

Patogeneza

Alterarea mecanismelor fiziologice de agresiune si de aparare se produc sub influenta unor factori externi pe terenul predispus genetic.

Factorul genetic

Are rol primordial in ulcerogeneza si permite validarea factorilor externi. S-a constatat prezenta ulcerului la 50% dintre gemenii univitelini. Predomina sexul masculin. Rudele pacientilor cu ulcer duodenal au sansa mai mare de a face ulcer decat persoanele de control. Riscul de aparitie al ulcerului gastric si duodenal este de 2,5 ori mai mare.

Grupul sanguin 0 creste riscul de aparitie al ulcerului. Statusul nonsecretor (saliva, suc gastric) ridica riscul ulcerogen la 1,5 fata de normal. Combinarea grupului sanguin 0 si statusul nesecretor creste riscul de dezvoltare al ulcerului la 2,5 ori.

Se constata o preponderenta a pepsinogenului la bolnavii cu ulcer duodenal.

Masa celulelor parietale este mai crescuta la pacientii cu ulcer duodenal decat la persoane de control, desi aceasta poate fi efectul secretiei gastrice crescute. S-au inregistrat hiperplazii ale celulelor G in antrul pacientilor ulcerosi.

Asocierea unor afectiuni endocrine, indeosebi neoplazia multipla endocrina MENI este mai frecvent intalnita la pacientii cu ulcer duodenal. Studii recente au demonstrat si o asociere cu antigenele de histocompatibilitate. La pacientii cu ulcer duodenal se constata prezenta mai frecventa a antigenelor HLA - B₆ si HLA - B₁

Infectia cu Helicobacter pylorii

HP este considerat agentul etiologic al ulcerului.

Fig. 5 Helicobacter pylorii

HP este o bacterie spiralata si ciliata (fig. 5), ce se deplaseaza cu usurinta in gelul mucusului gastric. Poseda un bogat echipament enzimatic (ureaza, mucinaza, peptidaze, fosfolipaza A) ce-i confera patogenitate. Traieste sub stratul mucos intre celulele epiteliale si in jurul criptelor gastrice. Ureaza hidrolizeaza ureea in amoniac, apara bacteria de mediul acid si este in acelasi timp un toxic celular ce modifica proprietatile fizico-chimice ale mucusului gastric. Mucinazele si peptidazele prezente in structura bacteriei, interactioneaza cu glicoproteinele din mucusul gastric, determinand o depolimerizare si pierderea proprietatilor biologice ale acesteia. Fosfolipaza, componenta a echipamentului enzimatic bacterian, poate actiona asupra lecitinei ce ajunge in stomac prin refluxul duodenogastric si asupra fosfolipidelor din membrana celulelor epiteliului gastric. Mecanismele enumerate altereaza bariera mucoasei gastrice cu posibilitatea retrodifuziunii H in interstitiu. Corespondentul histologic al infectiei cu Helicobacter pylorii este gastrita acuta si gastrita cronica activa ce presupune un bogat infiltrat cu polimorfonucleare neutrofile. Infectia cu Helicobacter pylorii determina o hipoclorhidrie tranzitorie ce duce la sinteza crescuta de pepsinogen I si creste gastrina serica.

Fumatul - Fumatul prelungeste evolutia ulcerului, creste rata recurentei, predispune la complicatii (hemoragie, perforatie) si da nota rezistentei la tratament.

Actiunea fumatului se traduce prin:

- cresterea secretiei bazale si stimulate de HCl;

- cresterea sintezei de pepsinogen;

- scaderea secretiei de bicarbonat din pancreas, stomac si duoden;

- scaderea presiunii sfincterului piloric;

- scaderea secretiei de mucus;

- scaderea debitului sanguin in mucoasa gastrica si duodenala;

- inhibarea sintezei prostaglandinelor din stomac si duoden;

- scaderea concentratiei factorului epidermal de crestere din saliva.

Alimentatia - Nu influenteaza ulcerogeneza. Au existat numeroase teorii si scheme dietetice de tratament ale ulcerului care nu si-au dovedit consistenta. Nu exista nici un aliment capabil sa produca ulcer. Nu sunt argumente nici pentru efectul ulcerogen al cafelei. Alcoolul poate favoriza ulcerogeneza prin inducerea cirozei hepatice. Efectele iritante ale alcoolului asupra mucoasei gastrice sunt trecatoare si mecanismele adaptative le inlatura in timp.

Stressul - Descoperirea peptidelor cerebrale si a relatiei acestora cu tubul digestiv prin influentarea secretiei si mobilitatii gastrice au dat substrat material influentei stressului in ulcerogeneza. Stressul acut induce leziuni ale mucoasei gastrice si realizeaza ulcerele de stress si gastrita hemoragica acuta. Stressul cronic constituie un factor patogenic ulcerogen si s-au constatat si modificari de personalitate la pacientii ulcerosi hipocondrii, dependenti de necesitati, personalitati slabe.

Antiinflamatoarele - Actioneaza asupra diferitelor structuri ale mucoasei gastrice. Prin inhibarea sintezei prostaglandinelor endogene se explica in cea mai mare parte aparitia leziunilor mucoasei gastrice. Aspirina produce injurii directe asupra epiteliului si favorizeaza retrodifuziunea H+. Prin inhibarea sintezei prostaglandinelor endogene se amplifica secretia de HCl.

Antiinflamatoarele, ca si alcoolul, actioneaza asupra celor doua grupe de factori: a) agresiunea clorhidropeptica pe care o amplifica; b) mecanismele de aparare pe care le inhiba.

Alcoolul, antiinflamatoarele, refluxul duodeno-gastric si fumatul actioneaza asupra mucoasei gastrice prin mecanisme similare. Cand cei patru factori se regasesc la acelasi bolnav, exista riscul aparitiei unor leziuni gastrice severe. Daca este prezent si factorul genetic (ulceros), sunt create toate conditiile pentru activarea sau complicarea ulcerului gastric si duodenal.

Corticoizii - Au rol ulcerogen numai in doze mari si prelungite. Efectul creste prin combinare cu aspirina.