BOLI PEROXISOMALE - Biochimie patologica

BOLI PEROXISOMALE

Definitie, generalitati

Peroxizomii

organite intracelulare prezente in toate celulele cu exceptia eritrocitelor mature

varietati

peroxizomi

microperoxizomi

mai abundenti in SNC in perioada imediat postnatala

necesari sintezei plasmalogenelor = constituent esential al mielinei

bolile peroxizomale sunt apropiate de tulburarile de migratie neuronala

Anomaliile anatomice ale peroxizomilor sunt pratic studiate prin biopsie hepatica si constau in :

Peroxizomi hepatici absenti sau in numar foarte redus

sindrom. Zellweger

boala Refsum infantil

acidemia pincolica

adrenoleucodistrofia neonatala

Peroxizomi hepatici in numar anormal

Peroxizomi morfologic anormali

condrodisplazia punctata rizomelica

pseudo Zellweger

pseudoadrenoleucodistrofia neonatala

Biochimie patologica

I. Deficite multiple

Cresterea nivelului plasmatic de acizi grasi cu lant foarte lung

Aciduria dicarboxilica

Cresterea nivelului plasmatic de acid pipecolic si de acid fitanic

Scaderea nivelului plasmatic de plasmalogene

Acumulare de intermediari din metabolismul acizilor biliari (acid dihidroxi si    trihidroxi coprostanici)

Deficitele enzimatice pot fi direct puse in evidenta prin biopsie hepatica

deficit de acil Co A oxidaza

deficit de enzima bifunctionala

deficit de cetotiolaza

Catalaza este prezenta in citosol

Boli

Sindromul Zellweger clasic (sd. cerebro - hepato- renal)

Adrenoleucodistrofia neonatala

Boala Refsum infantil

Aciduria pipecolica

Condrodisplazia punctata rizomelica

II Deficite specifice

Deficit de acyl Co A sintetaza: adrenoleucodistrofia legata de cromozomul X : adrenomieloneuropatie legata de cromozomul X

Deficit de oxidaza a acidului fitanic: boala Refsum clasic

Deficit de catalaza: acatalasemie

Deficit de alanin-glioxilataminotransferaza: hiperoxaluria tip I

Sd. Pseudo Zellweger   

deficit de β cetothiolaza

deficit de enzima bifunctionala

deficit de acyl Co A oxidaza

deficit in oxidarea acizilor grasi cu lant foarte lung

Date genetice

Proteinele enzimatice sunt codate de genele nucleare

Afectiuni legate de cromozomul X

Transmisie autosomal recesiva

Boli peroxisomale

Sindromul Zellweger

Clinic

Dismorfism cranio-facial (FA mare, suturi largi, frunte inalta, arcade plate, fante palpebrale mogoloide, epicantus, picior plat)

Sindromul cerebro - hepato -renal

demielinizare

heterotopii neuronale

hipotonie neonatala severa

tulb. de supt si deglutitie

crize convulsive

retard important al dezvoltarii psihomotorii

hepatomegalie

chiste corticale renale

cataracta, retinopatie pigmentara, displazie de nerv optic

deficit auditiv

ectopie testiculara

Biologic

nivelul plasmatic crescut de acizi grasi cu lant foarte lung

acidurie dicarboxilica

acizi dihidroxi si trihidroxi coprostanici acumulati in bila si ser

plasmatic:

acid fitanic crescut

acid pipecolic crecut

plasmalogene scazute

biopsia hepatica : raritatea si absenta peroxizomilor

deficitul enzimatic

cultura de fibroblasti cutanati cu anomalii biochimice

Prognostic

deces inainte de 1 - 3 ani

Diagnostic antenatal prin biopsia de trofoblast si studiul activitatii enzimatice

Adrenoleucodistrofia neonatala (NALD)

Clinic (aspect de sindrom Zellweger de gravitate medie)

Dismorfism cranio facial (confundat cu trisomia 21)

hipotonie neonatala

crize convulsive precoce si rebele cu aparitie secundara de hipertonie

tulburari oculare (cararacta, retinopatie pigmentara)

deficit auditiv secundar

nu exista dezvoltare psihomotorie

megalencefalie

hepatomegalie

Biologic (identic cu sd. Zellweger clasic si cu boala Refsum infantil)

nivelul plasmatic crescut de: acizi grasi cu lant foarte lung

nivel plasmatic crescut de acid fitanic

nivel plasmatic crescut de acid pipecolic

scaderea plasmogenelor

biopsia hepatica : diminuarea numarului de peroxizomi

deficit enzimatic multiplu

anomaliile biochimice apar si in cultura de fibroblasti cutanati.

Prognostic

deces in 1 - 2 ani

este posibil diagnosticul antenatal (vezi sd. Zellweger)

Boala Refsum infantil (supraincarcarea infantila cu acid fitanic) afectiune rara

Clinic

Tulburarile digestive apar din primul an

Sindrom de malabsortie intestinala (oprirea cresterii, diateza hemoragica, steatoree, hipocolesterolemie)

Hepatomegalie

retard mental cu microcefalie

hipotonie cu hiporeflexie si scaderea VCN

ataxie cerebeloasa

surditate neurosenzoriala

retinopatie pigmentara

atrofie optica secundara

dismorfie care simuleaza trisomia 21

Diagnosticul

la fel ca in adrenoleucodistrofia neonatala

evolutie posibila - si peste 10 ani

dg antenatal este posibil (vezi sd. Zellweger)

Tratament

Regim de restrictie in fitoli si acid. fitanic

Acidemia pipecolica

Tabloul asemanator cu sindromul Zellweger

Absenta dismorfiei faciale

Retinita pigmentara este pe prim plan

Nivelul plasmatic de acid pipecolic este crescut.

Amauroza congenitala Leber

Retinita pigmentara

Retard psihomotor

Hipotrofie

Surditate neuro-senzoriala

Fara dismorfie cranio-faciala

Anomalii biologice aceleasi ca in sd. Zellweger clasic

Boala Refsum clasic (de tip adult)

rara

deficit de α-oxidare a acizilor grasi β-metilati

acidul fitanic se acumuleaza in tesuturi (provine din alimentatie si nu din sinteza endogena)

anatomic

polinevrita hipertrofica interstitiala cu amiotrofie neurogena

degenerescenta retrograda a celulelor din cordoanele anterioare medulare.

atrofia cordoanelor posterioare

cardiomiopatie hipertrofica

transmitere autosomal recesiva

Clinic

Debut: 10-30 ani cu caracter insidios

Triada:

degenerescenta tapeto-retiniana

hemeralopie

scaderea vederii nocturne

ingustarea concentrica de camp vizual

vedere tubulara

retinita pigmentara

atrofie optica

cataracta

mioza

inegalitate pupilara

polinevrita bilaterala si simetrica

predominant distala si inferioara

neuropatie periferica motorie (paralizie, hipotonie, areflexie osteo tendinoasa, amiotrofie moderata)

parestezia extremitatilor

atingerea sensibilitatii profunde

scaderea progresiva a auzului

EMG cu atingere neurogena

VCN foarte diminuata

disociatie albuminocitologica (proteinorahie crescuta la 6-7g/l)

evolutie in pusee

ataxie

atingere cordonala posterioara (tulb. de sensibilitate profunda)

atingere cerebeloasa

atingere cutanata = ihtioza

Paraclinic

CV ; ERG - confirma atingerea retiniana

FO ; EMG , VCN - confirma atingerea nervilor periferici

LCR - disociatia albumino-citologica

biopsie de filet nervos

Principal - nivelul crescut de acid.fitanic in ser : (normal sub 2 μg/ml)

Cultura de fibroblasti cutanati : deficit de β-oxidare a acidului fitanic

Tratament

regim fara fitol si acid fitanic (exclus: laptele si derivatii, grasimile animale, vegetale verzi, cafea si fructe)

Preventia

depistarea heterozigotilor prin dozarea acidului fitanic in ser

studiul nivelului oxidarii acidului fitanic in cultura de fibroblasti cutanati

Diagnostic prenatal prin studiul oxidarii acidului fitanic in celulele amniotice de cultura

Adrenoleucodistrofia (ALD) Sindrom Scholz sau Addison-Schilder

Forme in functie de virsta de debut

ALD infantile : debut sub 10 ani

ALD juvenile : debut : 10 - 20 ani

ALD adult

Debutul: 5 -10 ani (media : 7 - 8 ani) : baiat

Tulburari neuropsihice insidioase si progresive

regres intelectual responsabil de esec scolar

tulburari de comportament

tulburari de mers

scaderea AV si a auzului

convulsii

Atingere suprarenala (melanodermie, insuficienta suprarenala acuta

Tabloul constituit

deteriorare intelectuala si tulburari de comportament

fatigabilitate

tulburari de memorie

regresul achizitiilor

esec scolar

apatie

pseudoautism cu mutism

anxietate, iritabilitate, agitatie

atrofie optica

cecitate corticala

surditate centrala

sindrom piramidal

sindrom cerebelos

crize convulsive

Sindrom endocrin - insuficienta suprarenala

melanodermie

episod acut de hipoglicemie

deficit glucocorticoid

deficit mineralocorticoid

nivel crescut de ACTH plasmatic

diabet insulinodependent prin insensibilitate periferica

Investigatii complementare

LCR - hiperproteinorahie fara crestere oligoclonala de Ig.G

EEG - alterari constante precoce, non-specifice (incetinirea globala a activitatii electrice,

bilateral cu debut in regiunile parietooccipitale)

EMG normala

VCN discret diminuate

PES - perturbate (localizeaza leziunile in SNC)

ERG normala

PEV identifica atingerea vizuala infraclinica

PEA de trunchi cerebral- costant si si precoce atinse

CT cerebrala - hipodensitati in substanta alba cerebrala, bilateral si simetric predom. in

regiunea posterioara , priza de contrast poate lipsi

MRI- arata leziunile anormale cu priza de contrast

Tratament

Tratamentul hormonal substitutiv al insuficientei suprarenale nu modifica evolutia bolii neurologice

Regim sarac in acizi grasi cu lant foarte lung

administrare de ulei bogat in acid oleic

plasmafereza

tratament imunosupresor

grefa de maduva osoasa

Important - identificarea surorilor care pot transmite boala(heterozigote)

Depistarea heterozigotilor prin:

dozarea- plasmatica a acizilor grasi saturati cu lant foarte lung in culturi de fibroblasti cutanati.

PEA de trunchi cerebral

PES

Diagnostic prenatal: biopsie de trofoblast cu determinari enzimatice.