Chimioterapia Cancerului

Un Roman Evolutionist, Model Al Planificarii Medicamentelor In

Chimioterapia Cancerului

Abstract- In aceasta lucrare, introducem un control optim modificat, model al planificarii medicamentelor in chimioterapia cancerului si o noua adaptare a elitistilor bazata pe algoritmul genetic ( AEGA) pentru a se rezolva. Lucrand indeaproape cu un oncologist, prima data am modificat modelul existent, pentru ca ecuatia lui pentru toxicitatea cumulativa a medicamentelor este inconsistenta in comparatie cu stiinta medicala si experientele clinice. Pentru a cerceta eficientele multiple ale planificarii medicamentelor, propunem o reprezentare variabila a unui roman, o reprezentare a unui ciclu intelept si modificand cautarea genetica a operatorilor in AEGA. Rezultatele partiale obtinute din modelul modificat se potriveste cu experientele tratamentului clinic si poate da multiple solutii eficiente ce pot fi luate in seama de oncologisti. Mai mult, a fost aratat ca planificarea evolutionista a medicamentelor este simpla si capabila sa rezolve problemele complexe ale chimioterapiei cancerului, adoptand mai multe versiuni ale algoritmului evolutionist.

Cuvinte cheie: modelul planificarii medicamentelor, algoritmi genetici.

I. Introducere   

O tinta importanta a chimioterapiei este sa ucida cat mai multe celule ale tumori pe o perioada fixa de tratament. Asadar planificarea medicamentelor este esentiala in chimioterapia cancerului. Martin [1] a propus un model optim al planificarii medicamentelor si a aplicat tehnici de programare nonliniare pentru a se rezolva. Rezultatele au fost imbunatatite de Bojkov et al. [2] care a folosit o apropiere cuplata intuitiva apropiata cu procedura directa de cautare propusa in [3]. Bazata pe numere aleatoare apropiate si cautare de regiuni contractile, o metoda a cautarii optime directe a fost aplicata pentru a rezolva aceasta problema [4]. Carrasco si Banga [5] au propus un algoritm adaptabil de cantitate pentru a gasi controlul optim al resturilor asigurarii pentru problema planificarii medicamentului, mutand trei puncte ce sunt incluse pentru a reduce probabilitatea unei urgente in cazul rezistentei celulelor la medicament.

Pe de alta parte, algoritmele evolutioniste (EAs) sunt foarte capabile sa rezolve problemele optime bazate pe cercetarile populatiei desfasurate in paralel. Tan et al. [6] a propus un "Algoritm evolutionist dispus uniform" apropiindu-se sa rezolve aceasta problema a planificarii medicamentelor si obtinand o optima globala aproximativa.

In opinia noastra, muncind [7], prin analiza planificarii optime al medicamentelor obtinute din modelul lui Martin, s-au descoperit doua motive neeficiente evidente: 1) sincronizarea nereusita pentru primul tratament, 2) cele trei puncte constranse nu pot ameliora eficienta tratamentului cancerului. Noi analizam motivele cauzate de aceste probleme si modificam modelul lui Martin. Cel mai nou model planificat poate descrie corect procesul metabolic al acumularii toxicitatii medicamentului in organism si rezolva problemele nerezonabile in modelul planificarii medicamentelor a lui Martin.

Modelul planificarii medicamentelor sunt probleme ale optimizarii multimodale si solutiile lor posibile in timp consta in cateva subregiuni discontinue. Aici, noi utilizam algoritmul genetic propus (GA) - un algoritm genetic adaptabil pe populatia elitista (AEGA) - care este un algoritm eficient pentru problemele de optimizare multimodale [8], pentru a rezolva modelul modificat al planificarii medicamentelor.Rezultatele partiale arata ca algoritmul de optimizare multimodal AEGA, produce excelente asigurari ale planificarii medicamentelor, in chimioterapia cancerului, care se potriveste cu experienta tratamentului clinic.

Aceasta lucrare este oraganizata dupa cum urmeaza. Sectiunea II descrie modelul planificarii medicamentelor in chimioterapia cancerului a lui Martin si rezultatele lui partiale. Sectiunea III prezinta modelul nou modificat al planificarii medicamentelor in chimioterapia cancerului. Sectiunea IV introduce automatizarea planificarii medicamentelor in chimioterapia cancerului prin AEGA. Adaptarea si modelarea, modelului modificat in AEGA, include detaliat reprezentarea veritabila a cromozomilor si operatoarele genetice. Analizele parametrice si discutiile sunt date in sectiunea V. Concluzii si comentarii despre munca viitoare sunt incluse in Sectiunea VI.

II. Stabilirea problemei

In cateva studii [1], [6], [9] - [13], [14], protocoalele in chimioterapia cancerului sun alese pentru a minimaliza numarul celulelor tumorice dupa tratamentul fixat. Aceasta inseamna ca eficacitatea protocolului este masurata doar in termeni finali a tumori. Oricum, sunt dovezi sugerand ca regimurile cu medicamente mentin o marime inermediara a tumori joase ce poate descreste probabilitatea unei urgente in cazul celulelor rezistente la medicamente [15], [6]. Urgenta celulelor rezistente la medicament pare a fi un factor important in esecul chimioterapeutic [16], [17], [6].

Efectele chimioterapiei cancerului asa cum sunt propuse de Martin [1], sunt date prin ecuatiile diferentiale:

(1)

(2)

(3)

cu constanta initiala xt (0)= [ ln(100), 0, 0] si

H( x- daca x

2, daca x < (4)

unde x1 este o variabila care se transforma si este invers legata de cantitatea de tumoare. Cantitatea de tumoare este data de N= 10x exp (-x) celule si populatia celulelor initiale cu tumoare este aproximata la 10 celule [1]. Variabila x este concentratia medicamentului in organism in unitatile de medicament (D) si x este medicamentul toxic acumulat in organism. Ecuatia (1) descrie transformarea neta in populatia celulelor cu tumoare in unitatea de timp. Primul termen din partea dreapta a ecuatiei (1) descrie cresterea celulelor datorata proliferari celulelor,iar al doilea termen descrie scaderea celulelor cauzate de medicament. Parametrul este o constanta pozitiva legata de viteza de crestere a celulelor canceritgene si k este proportia celulelor cu tumoare distruse pe unitatea de timp si pe unitatea concentratiei medicamentului care este presupusa a fi o constanta pozitiva. Implicatia functie descrise in ecuatia (4) arata ca este o limita a concentratiei medicamentului, cu un nivel scazut al caror numar de celule cu tumoare distruse este mai mic decat numarul de celule cu tumoare reproduce si astfel medicamentul nu este eficient. Ecuatia (2) descrie cresterea neta a concentratiei medicamentului in localizarea cancerului. Variabila u, este rata distribuirii medicamentului si ln(2)/ este jumatatea existentei medicamentului, unde este parametrul caracterului biochimic al medicamentului. Se asuma ca medicamentul sa fie trimis prin infuzie si este o mixare instantanee a medicamentului cu plasma, atata timp cat are loc o expediere imediata a medicamentului la locatia cancerului. Aceste rezultate reprezinta aproximari bazate pe suma relativa dintre timpul necesar pentru activitatile de mai sus, ce s-au intamplat cu aceste consideratii a sumei totale a timpului asupra caruia a fost administrat tratamentului. Ecuatia (3) releva medicamentele toxice acumulate in medicamentele concentrate, exemplu: efectul acumulat este integral medicamentelor concentrate in perioada expunerii.

Valorile parametrilor deobicei sunt date in tabelul I.

Performanta indexului [1] pentru a fi maxim este:

I=x(t (5)

unde timpul final este de 84 zile. Controlul este un subiect discutat ca sa contina medicamentele expediate

u (6)

si conditiile variabile

x (7)

x 2,1 x 10 (8)

Chimioterapia cancerului este un tratament sistematic, deci actiunea agentului chimioterapeutic nu este restrictionat la locatia tumorii. Orce organ al corpului este predispus la imbolnavire. Aceasta este constant pentru a localiza tratamente ca chirurgie si radioterapie. De aceea constrangerile pe concentratrea de medicament x si cumulativ toxicitatea medicamentului x, in (7) si (8) pot asigura ca pacientul poate tolera efectele toxice secundare ale medicamentului. Rezistenta medicamentului este luata in consideratie sa fie un factor semnificativ in esecul chimioterapeutic [16], [17] si a fost aratat ca celulele rezistente ale medicamentului probabil vor creste odata cu cresterea greutati tumori [15]. In scopul reduceri probabilitati, urgentei, in cazul celulelor rezistente ale medicamentelor, localizarea tumori este constransa pentru a fi redusa la cel putin 50% in fiecare 3 saptamani [4], deci:

x(21) ln(200) (9)

x(42) ln(400) (10)

x(63) ln(800) (11)

Pentru acest medicament planificarea problemei cu cele trei puncte constranse este descrisa in (9)- (11), realizarea indiciului I obtinut de Martin [1] este 16,836 care corespunde cu marimea tumori finale, N= 4,878 x 10 celule. Martin a folosit o numerotatie stabila in solutia tehnici, cunoscuta ca un control parametric si analitic al gradientilor pentru a realiza un model matematic cu toate constrangerile valabil pentru software comercial. Folosind un acces intuitiv impreuna cu procedura de optimizare, de cautare directa propusa in [3] pentru realizarea unui indiciu de 17,223, a fost obtinut in [2] corespunzand cu N= 3,31 x 10 celule. Realizarea valorilor indiciilor unde ulterior au fost imbunatatite la 17,476 [4] si 17,481 [18] care corespunde cu marimea tumori finale de N=2,57 x 10 celule si 2,56 x 10 celule.

Pentru a simplifica problema planificarii medicamentului fara cele trei puncte constranse Luus [21] a aplicat metoda iterativa a programarii dinamice (IDP) si Tan, et al. [6] a aplicat distributia evolutionista calculand software-ul pentru a obtine rezultatele indiciului de 17,993 care corespunde cu N= 1,534 x 10 celule. Banga si Carrasco [19] au aplicat algoritmul aleatoriu cuplat cu gradientul bazat pe cercetare pentru a imbunatati valoarea la 18,030 care corespunde cu N= 1,478 x 10celule, care in curent este cel mai cunoscut rezultat pentru problemele de cancer chimioterapeutic. Multe cercetari s-au ocupat de modelul planificari medicamentului al lui Martin chiar daca rezultatele obtinute au fost aceleasi.

III. Modelul Modificat Al Planificarii Medicamentelor Pentru

Chimioterapia Cancerului

Fig. 1 (a) si (b) arata cele mai cunoscute planificari ale medicamentului care asigura cu sau fara trei puncte constranse, care sunt obtinute de Banga [19] si Carrasco [18]. In lucrarile anterioare putem observa rezultatele similare obtinute prin modelul planificari medicamentului a lui Martin, doua probleme inexplicabile au fost descoperite:

planificarea irationala pentru primul tratament; si

trei puncte obliga sa nu poata imbunatati eficienta tratamentului de cancer

In 84 de zile de tratament, doua dintre cele mai bune controale asigurate sunt primele oferite de medicament in 42 de zile, sunt modelul cu cele trei puncte constranse si in 18 zile cu modelul din cele trei puncte constranse. Aceasta este prima problema nerozonabila pentru ca aceste masuri in cazul medicamentelor, in mod sigur nu corespund cu experienta clinica. In tratamentul clinic, masura generala pentru reducerea eficienta a celulelor cu tumoare, este sa se dea o multidoza de medicament, mai degraba decat o doza normala cu prima zi. In primele zile ale tratamentului, corpul pacientului are un metabolism puternic si de asemenea eficacitatea medicamentului contra celulelor cu tumoare este mai slaba. Asadar administrand om multidoza de medicament in acest timp, poate fi eficace in tratamentul cancerului, distrugand numarul maxim de celule cu tumoare, medicamentul avand o toxicitatea minima. Raportand la aceasta experienta clinica, putem presupune ca o masura importanta in planificarea medicamentului ar trebui sa includa schema care da o multidoza de medicament inca din prima zi a tratamentului cancerului.

Cea de a doua problema este ca cele trei puncte constranse nu pot demonstra eficacitatea tratamentului cancerului. Cea mai cunoscuta realizare, pe langa modelul cu cele trei puncte constranse este 17,481 ( corespunzand unei marimi a tumorii finale cu N = 2,56 x 10 celule ). Nu este mai buna decat indiciul celei mai bune performante cunoscute care este 18,030 ( corespunzand unei marimi ale tumorii finale cu N= 1,48 x 10celule ). Aceasta inseamna ca cele trei puncte constranse nu pot demonstra eficacitatea in tratamentul cancerului, dar contrar asteptarilor, scopul celor trei puncte constranse este sa obtina o eficacitate mai mare a masurilor luate pentru medicamente. Aceasta este necesara pentru ca rezistenta medicamentului in cazul celulelor cu tumoare creste in timp si urgenta rezistentei medicamentului pare sa fie un factor important al esecului chimioterapeutic [16], [17]. In [6], autori au pretins pentru a reduce probabilitatea unei urgente in cazul celulelor rezistente la medicament, celulele cu tumoare sunt fortate sa se reduca cel putin 50% la fiecare 3 saptamani. Orcum, acestea nu sunt absolut necesare, dar sunt folositoare pentru a satisface dorintele pacientilor pentru a vedea rezultate vizibile in reducerea marimii tumorii. Deci, cele 3 puncte constranse ar trebui sa ajute la acumularea unor masuri mai eficiente pentru medicamente in chimioterapia cancerului.

In [7], pentru a rezolva problemele nerezonabile si pentru a descrie procesul metabolic al acumulari toxicitati medicamentului x in organism, a modificat cea dea treia ecuatie in urmatoarea ecuatie diferentiala:

(12)

Ecuatia (12) descrie schimbarea neta a acumulari toxicitati medicamentului pe unitatea de timp. In partea dreapta al lui (12), xdescrie cresterea acumulari toxicitati medicamentului x raportata la concentratia medicamentului xsi cel de al doilea termen - descrie scaderea toxicitati medicamentului raportata la metabolismul organismului. Definim parametrul ca o constanta elimitoare a toxicitatii organismului, care leaga viteza metabolismului medicamentului de corp. Se asuma ca aceasta viteza a metabolismului este direct proportionala cu cantitatea acumularii curente a toxicitatii medicamentului x.

Folosim (12) ca sa inlocuim (3), pentru a realiza un model modificat al planificarii medicamentelor. Daca constanta anterioara x nu este potrivita pentru (12), folosim cele mai cunoscute doua solutii din modelul lui Martin si fara cele trei puncte constranse pentru a evalua noua constanta pentru variabila . Aici, setam parametrul = 0,4 in (12) si acumularea maxima a toxicitatii medicamentului a acestor celor mai bune doua solutii este 99,854 si 99,999. Aceste doua maxime acumulari ale toxicitatii sunt foarte apropiate si sunt amandoua mai mici decat 100. Bazandu-ne pe acest lucru, noua constanta pentru x poate fi data ca

(13)

Folosim aceasta constanta (13) pentru a inlocui (8) si pentru a pastra valorile pentru ceilalti parametri in modelul modificat, aceeasi parametri ca si in modelul lui Martin pentru comparatiile directe si corecte ale rezultatelor preliminarii.

IV. Planificarea Evolutionista A Medicamentului Via The AEGA

In aceasta sectiune introducem AEGA, pe care ne-am propus-o, care este un algoritm multimodal, optim eficient pentru a implementa autonomia modelului planificarii medicamentului si pentru a explora eficientele multiple in cazul in planificarii medicamentului [8], [7].

In AEGA principiul asemanarilor individuale depinde de cresterea (descresterea) relativa a directiilor ambilor indivizi in problemele maxime (minime) si un parametru pe care il numim distanta paragrului de sensibilitate, care este notata prin . Principiul pentru masurarea asemanarilor individuale in problemele maxime este descrisa in randurile urmatoare:

daca directiile de ascensiune ale ambilor indivizi sunt spate in spate sau daca distantele dintre ele sunt egale sau mai mari decat , atunci acesti doi indivizi sunt considerati a fi asemanatori si localizati in atractii optime diferite; si

daca directiile de accesiune ale ambilor indivizi sunt fata in fata sau intr-o singura directie si distanta dintre ele este mai mica decat atunci acesti doi indivizi sunt considerati a fi asemanatori si localizati in aceasi atractie optima.

Populatia elitista si adaptabila propusa de noi ce cauta tehnici include doau parti principale: operatia de trecere elitista daca parinti au atractii diferite, operatia de mutare elitista o sa-i pastreze impreuna pentru populatia viitoare si astfel se asigura diversitatea populatie.

Deasemenea, tehnica de cautare pentru adaptarea populatiei elitiste, poate ajusta marimea populatie raportata la obtinerea problemelor multimodale: 1) un numar dinamic de indivizi din populatie asa ca doar nu numar minim de indivizii elitisti este folosit pentru cautarea optima a fiecaruia; 2) toti indivizii din populatie sunt cautati in paralel.

Aici, pentru ca problema planificarii medicamentelor include niste constrangeri, solutia sa spatiala este alcatuita din mai multe subregiuni care sunt discontinue. Este dificil pentru algoritmele globale optime sa caute toate subregiunile. Folosind algoritmul multimodal optim, putem obtine solutii optime, spatiale ale problemei. Mai mult, in tratamentul clinic, doctorul asteapta sa selecteze planificari diferite de medicamente pentru pacienti diferiti. Asa ca, putem folosi algoritmul de optimizare multimodal pentru a rezolva modelul planificarii medicamentului si sa obtinem asigurari multiple in planificarea medicamentelor in cazul tratamentului clinic ales de doctor, depinzand de conditiile particulare ale pacientului aflat sub tratament.

1. Reprezentarea variabila a ciclului-intelept

Pentru modele planificarii medicamentelor in chimioterapia cancerului descrise in sectiunile II si III sunt 84 variabile de control ce trebuie optimizate, acestea reprezentand dozele de medicament pentru 84 de zile. Modele planificarii medicamentelor sunt probleme optime multimodale si de dimensiuni mari. Cu privire la numarul mare de variabile implicate, au fost investigate cateva scheme evolutioniste in cazul variabilelor. De exemplu, cativa cercetatori au folosit o pereche inteleapta de reprezentare de variabile pentru a reduce complixitatea variabilelor [6]. Informatia despre nivelul de doza al medicamentului si prima zi sunt codificate in perechi de variabile sub o anumita reprezentare, e.g., (30,5, 28). Aceasta inseamna planificarea medicamentelor incepand cu a 28 zi un nivel de doza de 30,5 D. Oricum perechea inteleapta de variabile este folositoare numai atunci cand doza de medicament nu este schimbata de multe ori pe parcursul tratamentului

In [7], propunem o noua reprezentare a variabilei ce cuprinde doua parti: inainte si ciclic. De exemplu, reprezentarea variabila a ciclului intelept este care inseamna o doza de medicament de 57,05D in prima zi si apoi repetand de 27 ori se da o doza d medicament de 21,5D la fiecare trei zile. Reprezentarea variabila a ciclui intelept este foarte potrivita pentru problemele planificarii medicamentelor. Corpul pacientului poate sa nu se fi adaptat cu medicamentul inca din primele zile si pentru a distruge cat mai multe celule cu tumoare posibile, doza de medicament va fi modificata in fiecare zi, pentru a reprezenta doza de medicament in perioada initiala folisind partea de inceput. Apoi, cand corpul pacientului se obisnuieste cu medicamentul, planificarea administrarii medicamentului o sa urmeze un ciclu fix si o doza paterna fixata ce este reprentata de partea ciclica.

B. Operatorul elitist de reductie pentru reprezentarea variabila a ciclului intelept

In [7], am combinat mai multe puncte standard (2 puncte) a operatorului de reductie, cu tehnica de cautare adaptata a populatiei elitiste ca sa construim o populatie elitista adaptata, bazata pe operatorul de reductie al reprezentarii variabile a ciclului intelept. Fie rsi rpunctele de reductie in partea ciclica si din fata, respectiv cei doi parinti alesi aleatori din populatie. Urmasul este produs realizand toate combinatiile posibile ale celor trei segmente ale reprezentarii parintilor. In tabelul II cele doua puncte ale operatorului de reductie, produc in general sase urmasi pentru a ameliora succesul in procesul de cautare. Cele mai bune doua solutii ce satisfac toate constrangerile sunt apoi selectate de parinti si de urmasul lor in genratia viitoare.

Inainte de a trece peste operatia de reductie, daca doi parinti selectati sunt localizati in aceasi atractie optima tehnica noastra de cautare a populatiei elitiste incorporata in operatorul de reductie il v-a sterge pe cel nefolositor pentru a reduce excesul de populatie. Bineinteles, daca trecem peste, nici o operatie nu va fi facuta. Raportand la acest principiu, daca cei doi parinti au aceasi parte ciclica si aceasi parte din fata (distanta lor este mai mica decat distanta dintre urmasi) si directiile de ascensiune din partile din fata sunt fata in fata sau una singura, operatia elitista il va pastra pe cel mai bun dintre cei doi parinti pentru generatia viitoare si il va sterge pe celalalt [8]. Aici, vom folosi doar partile din fata si nu reprezentarea completa a ciclului intelept pentru a determina directiile relative de ascensiune a ambilor parinti, pentru a reduce complexitatea organismului.

2. Operatorul de mutare elitista pentru reprezentarea variabila a ciclului intelept

Intr-o lucrare modificata elitista, schimbarea de baza lucreaza astfel: pentru o oarecare pozitie de reprezentare in ciclu intelept, vom inlocui valoarea lui cu o oarecare valoare aleasa (nu aceasi cu care a fost inlocuita ) cu probabilitatea de o schimbare sigura. De exemplu, in tabelul III, al treilea punct al parintelui este schimbat din 7.6- 10,8 pentru a genera urmasul sau 1, sau valoarea anterioara a parti ciclice, to anterior parintelui este schimbat din 19,58- 21,64 pentru a genera urmasul 2, sau numarul de cicluri din ciclul interior a parti ciclice este schimbat din 2 la 3 la genrarea urmasului 3.

Populatia elitista adaptabila a cautat tehnici in schimbari, adica, cand parintele si urmasul sau sunt localizati in diferite atractii optime, ei sunt conservati impreuna cu generatia urmatoare pentru cresterea diferita a populatiei. Pentru reprezenatrea ciclului intelept, daca schimbarea operatiei este aplicata in partea ei din fata si directiile ascendente relative a partilor din fata a parintilor si a urmasilor sunt spate in spate, sau distanta dintre parinte si urmasul sau este mai mare decat distanta pragului de sensibilitatea, schimbarea operatiei elitiste va conserva parintele si urmasul sau impreuna pentru urmatoarea generatie. Daca schimbarea operatiei este aplicata partii ciclice, schimbarea operatiei elitiste va conserva mai bine unul din parinti si urmasul sau pentru generatia urmatoare.

3. AEGA Pentru Modelul Planificarii Medicamentelor

Pentru a explora cu success solutiile optime pentru modelul modificat al planificarii medicamentelor, AEGA este implementata dupa cum urmeaza:

setam t=0 si initializam populatia de cromozomi cu P(t) (initializare aleatoare fara limite)

evaluam P(t) folosind masuratori

cat timp (conditia finala nu este satisfacuta )

a)      operatia de reductie elitista va genera P(t+1)

i) verifica diferentele a parintilor selectati aleator Pi si Pj

ii) daca parintii Pi si Pj sunt la fel, operatia elitista il va pastra pe cel mai bun dintre ei pentru generatia viitoare; altfel raportand la operatia de reductie cu mai multe puncte, ce genereaza sase urmasi, se selecteaza cei mai buni doi parinti ai urmasilor pentru generatia urmatoare.

b)      operatia de mutare elitista sa genereze P(t+1);

i) raportand la operatia de mutare a unui singur punct, genereaza urmasul csi de la parintele P;

ii) daca P si csunt diferite, operatia elitista pastreaza Psi cimpreuna pentru generatia viitoare; altfel o selectam pe cea mai buna dintre ele pentru generatia urmatoare;

evaluam P(t+1);

ne oprim daca conditia finala este satisfacuta; altfel, tt+1 si mergem la pasul trei;

E. Setarile Parametrice

Simulam si optmizam modelul planificarii medicamentelor AEGA, folosind urmatorii parametrii: marimiea populatiei initiale= 2000; marimea generatiei= 25000; rata de reductie= 1,0; rata de mutare= 1,0 si distanta urmasilor= 10. Aici distanta dintre doi indivizi x=(x,x..x) si y= (y,yy) a fost definita prin d(x, y)= , n= 84 (14)

Modelul modificat al planificarii medicamentelor este simulat folind metoda diferentiala numerica Runge- Kutta [20] cu un mic interval de 0,01 zi pentru acumulare buna.

F. Rezultatele Partiale din Modelul Modificat

Automatizand modelul modificat al planificarii medicamentelor si folosind algoritmul multimodal de optmizare AEGA putem obtine cele mai bune patru planificari ale medicamentelor ce apar in tabelul IV. Pentru ca aceste patru rezulate partiale, ce sunt considerate a fi cele mai bune, satisfac cele trei puncte constranse, nu este necesar sa gasim solutii speciale pentru modelul modificat, adica sa folosim cele trei puncte constranse separat. Solutiile optime globale ilustrate in Fig. 2(a) -(d), ilustreaza schimbarea paternitatii, prin controlul variabilei u si a cantiati finale de tumoare N (invers legata de cea mai buna performanta indexata x), concentratrea medicamentului xsi acumularea toxicitatii medicamentului xin organism in 84 de zile.

Tabelul V arata cele mai bune patru performante indexate x, gasite sub modelul nostru modificat prin AEGA si corespunzand unui numar al celulelor finale cu tumoare.

Cele mai performante valori indexate in literatura, folosind unele apropiate din modelul lui Martin si fara cele trei puncte constranse sunt x= 17,474, [4] si x= 17, 993, [21], [6], ce corespund unei marimi ale tumorii finale cu n=25720 respectiv n= 15337. Comparand aceste rezulate partiale, cele mai bune planificari ale medicamentelor obtinute prin modelul nostru modificat este de cel putin 29 de ori mai bun decat modelul lui Martin fara cele trei puncte constranse si de cel putin 49 de ori mai bun decat modelul lui Martin cu cele trei puncte constranse. Aceasta inseamna ca modelul nostru modificat este mai real; s-a obtinut planificari apropiate ale medicamentelor mai bune cu cel mai apropiat AEGA folosit.

Pe de alta parte, eficientele multiple ale planificarii medicamentelor sub modelul modificat, se potrivesc bine cu experienta clinica. In tratamentul clinic, in general planificarea medicamentelor este de doua feluri: continua si repetata. Asigurarea planificari medicamentelor 1 si asigurarea planificarii medicamentelor 2-4 reprezinta aceste doua feluri. Fig. 3 arata asigurarea optima a planificarii medicamentelor 4 repetata. Pentru unii pacienti, cheia tratamentului ar putea fi reducerea marimii tumorii cu toxicitate minima si astfel asigurarea planificarii medicamentelor 4 este potrivita, pentru ca toxicitatea medicamentului acumulata este mai mica si deseori descreste la 80. Pentru alti pacienti, asigurarea planificari medicamentelor 1 este potrivita, pentru ca aceasta asigurare este eficienta, dar are o toxicitate mare. Deci, aceste asigurari multiple in planificarea medicamentelor obtinute din modelul modificat sunt mai folositoare. Raportand la conditiile diferite ale pacientilor, doctorul poate selecta asigurarea potrivita a planificarii medicamentelor pentru a trata cancerul si pentru a obtine cel mai bun rezultat.

V. Analiza Parametrilor Si Discutia Asupra Modelului Modificat

A. Analiza parametrilor modelului modificat

In modelul modificat al planificarii medicamentelor, am adaugat un parametru in (12) si am ajustat acumularea toxicitatii medicamentului pentru urmasii constransi. Valoarea posibila a lui este de la 0 la 1. In sectiunile precedente, am pus =0,4 si 100 pentru a studia asigurarile optime in planificarea medicamentelor. Cand valorile lui si urmasii constransi sunt schimbati, sunt trei situatii posibile in modelul nostru modificat. Prima data analizam aceste trei cazuri cand fixam =0,4 si schimbam constanta dupa cum urmeaza:

1) Daca constanta a urmasilor creste la 125, concentratia medicamentului x a celei mai bune planificari a medicamentului atinge intotdeauna 50 si acumularea toxicitatii medicamentului satisface conditia "125" pe toata perioada tratamentului. Pentru acest caz, doar o asigurare optima in planificarea medicamentului poate fi produsa din modelul modificat (fig.4). In alte cuvinte , cand constanta acumularii toxicitatii drogului in organism se pierde, asigurarea continua, este cea mai eficienta in asigurarea planificarii medicamentelor in tratamentul clinic.

2) Daca constanta a urmasilor descreste la 25, concentratia medicamentului x a asigurarii optime a medicamentului va satisface relatia 25 si va fi intotdeauna mai mica decat a urmasilor, sub care medicamentul nu mai este eficient. Asadar, celulele cu tumoare vor creste pe perioada tratamentului (fig.5), deci, nu este o solutie potrivita pentru acest caz. Aceasta inseamna ca un medicament cu constanta 25 nu poate fi folosita efectiv pentru tratarea cancerului, pentru ca toxicitatea lui va fi excesiva.

3) Daca constanta a urmasilor este in regiunea (25,125), modelul modificat al planificarii medicamentelor opteaza pentru algoritmul optim AEGA, ce poate obtine cele mai bune patru asigurari in planificarea medicamentelor. De exemplu, cand pentru constanta se foloseste100, cele mai bune patru rezultate apar in tabelul IV si sunt partial ilustrate in fig.2 si 3.

Pe de alta parte, daca pentru constanta fixam 100 si variabila,avem urmatoarele 3 cazuri: 1) cand >0,5, modelul modificat are doar un optim global ca si in cazul 1. Aceasta inseamna ca metabolismul impotriva toxicitatii medicamentului este puternica in organism pentru a mentine acumularea toxicitatii medicamentului mai mica decat constanta sa. Asigurarea continua a planificarii medicamentelor poate fi selectata pentru a avea cel mai bun efect asupra tratamentului.2) Cand <0,1, modelul modificat nu are solutii eficiente pentru ca in timpul asta este prea greu ca toxicitatea medicamentului sa fie eliminata din organism. 3) In cele din urma, cand 0,10,5, modelul modificat are patru solutii partiale ca si in cazul 3. Intre timp, doctorul poate seta valori diferite ale parametrilor si constantelor pentru a obtine diferite solutii partiale pentru posibile tratamente ce vor depinde de conditii clinice diferite.

B. Discutie: Folosirea AEGA

In munca anterioara multi cercetatori au folosit procedurile diferite pentru a rezolva programul problemelor. Printre ei IDP [21] imparte problema intreaga in niste probleme mici, si algoritmii adaptabili aleatori [5] folosesc gradientul bazat are tehnicile de cautare pentru a rezolva problemele de control optim.

Eficientele lor sunt superioare decat ale noastre propuse de AEGA, deoarece AEGA este o populatie aleatoare bazata pe un algoritm de cautare si rezolva problema globala. Dar el este o incercare semnificativa pentru a folosi AEGA pentru a rezolva programul problemei. Exista doua motive: AEGA are capacitatea puternica pentru a obtine solutiile problemei multiple, incluzand globala si locala optima, deoarece el este populatia bazata pe algoritmul de cautare. Capacitatea de cautare modala este importanta pentru reala-viata a problemelor. Conform cu oncologul, solutiile optime se intrebuinteaza sau sunt luate in considerare precum si alternativele posibile pentru conducerea de medicament depinzand de conditiile speciale.

AEGA este un acces de cautare general, care poate sa rezolve cu vigoare diferit oarecum problemele de optimizare. Unica modala si populatia caracteristicilor dinamice, AEGA poate sa fie combinata cu unele dintre tehnici in acesti algoritmi pentru a rezolva programul modelului de medicament complex pentru studiile de tratament de medicament.

C. Discutie Despre Modelul Modificat

Studiile noastre curente in aceasta hartie se concentreaza sa rezolve problemele irationale in programul modelului de medicament Martin s-a bazat pe farmacocinetica. Informatiile au obisnuit sa rezolve problema cu reglare numerica in special sintetica. Aceste medii cu informatiile si parametrii au fost in mod artificial si au preferat sa reprezinte tratamentele tipice unei tumori solide cu un medicament de cancer, spre deosebire de informatiile bazate pe masuratorile clinice.

De fapt, medicamentul optim programand modelul putea sa fie impartit in cateva componente, care pot sa fie schimbate pentru categoriile diferite de tumori si medicamentele de cancer. De exemplu,(1) in model reprezinta cresterea de tumoare si efectul medicamentului pe modelele de tumoare. Functia de crestere de tumoare F(x), care este pozitiv-evaluata  continua, si sirul monoton crescator sporind functia, descrie sporirea pe timpul de unitate in populatia de celula de tumoare. In studiile noastre curente, noi am folosit un model exponential de cresterea de tumoare.

Alte ecuatii specifice diferentiale puteti sa fiti obisnuit cu informatiile potrivite clinice de categoriile specifice de tumori.

Pentru ca, parametrii sa fie calculati de masuratorile tumorii dimensiunilor succesive care, de fapt, sa va intrebuinteze in alt model de mic-celula cancerul de plamani.

Pe masura ce au sugerat niste experti, durata de ciclu de celula cu tumoare, repartizarea in spatiu de angiogenesis in mai putin de o data tumoarea distribuirea tumorii celulelor solide in celula sa mearga cu faze, si distribuirea activitatii metabolice in mai putin de o tumoare data sunt trasaturile importante pentru alegere, cresterea de tumoare si efectul medicamentului pe modelele de tumoare, si mai de efect sa fie manipulat regland parametrii x si k.

Conform cu farmacodinamica / farmacocinetica si clasele diferite de agentii de chimioterapeutica, mai noi sa ne invredniceasca sa reglam parametrii si constrangerile pentru a construi un program unui model de medicament pentru categoriile specifice de tumori si medicamentele de cancer specifice. Mai noi de asemenea sa incerce sa incadreze informatia de tumoare genetica in model pentru a spori modelul potential, pentru individualizare rabdatoare de tratament.

Ultimul nostru autor, care este oncolog, a terminat o faza aleatoare, un studiu, comparand combinatia de gemeitabine si cisplatine. Toate informatiile in legatura cu administrarea medicamentelor conducere, dozare, raspunsul de tumoare, si toxicitate sunt in perspectiva stransa. In viitoarea noastra munca, noi vom selecta incercarea de informatie pentru o reala clinica, si va regla ecuatiile, parametrii, si constrangerile modelului nostru modificat sa simuleze farmacocinetica, farmacodinamica.

VI. Concluzie

Aceasta hartie a prezentat un model de control modificat optim de programul de medicament in chimioterapia de cancer. Lucrand aproape cu oncolog, mai intai modelul modificat a lui Martin (deoarece ecuatia 3, care controleaza toxicitatea de medicament cumulativa, nu este consecventa cu, cunoasterea medicala si experienta clinica). Pentru explorarea programului politicilor, de medicament multiple eficiente noi am folosit algoritmul nostru propus modal genetic AEGA pentru a rezolva aceasta problema de optimizare complexa modala.

Noi am prezentat o reprezentare neobisnuita variabila, ciclul-intelept  reprezentarea variabila pentru programul politicii, de medicament si a reglat mecanismul de cautare al elitistilor genetici in AEGA pentru a explora programul politic. Rezultatele de simulare de medicament multiple eficiente obtinute de la modelul modificat egaleaza bine cu experientele de tratament clinic, si pot sa furnizeze solutiile imbunatatite multiple realiste comparate cu modelul lui Martin. In plus, el are sa arate acel program accesului de medicament evolutionar este simplu si rezolva problemele de chimioterapie de cancer complexe facand uz de codificarea corespunzatoare si versiunile modale de Eas.

In viitoarea noastra munca, mai intai noi vom folosi informatii de la incercarile reale clinice pe medicamentele singure, reglati parametrii in modelul nostru modificat, si simulati farmacocinetice, farmacodinamica, si toxicitate medicamentului. Dupa aceea, vrea sa concentreze pe modelul chimioterapiei, tintele de medicament care pentru a prezice combinatiile de medicament, dozele, si programeaza pentru eficace reducand celulele de tumoare si prelungind viata rabdatoare. Noi vom incerca de asemenea pentru a combina tehnicile specifice de alte accese si inca multe alte strategii de calculare neobisnuite.