Combinatii complexe model pentru SOD

Combinatii complexe model pentru SOD

S-a observat faptul ca radicalul superoxid (O₂¯) apare in organism in cantitate mare dupa ischemie urmata de reperfuzie, expunere la radiatie sau activarea celulelor albe in cazurile autoimune de tipul artritelor. Superoxidul joaca de asemenea un rol important in initierea bolii lui Parkinson, in promovarea tumorilor si in procesele de degenerare celulara promovate de SIDA. Protonarea superoxidului HO₂· (radicalul perhidroxil) poate initia autooxidarea membranelor lipidice si determina distrugerea selectiva a ADN-ului.

In aceste cazuri enzimele de tip SOD nu pot lupta cu productia marita de O₂¯ si ca urmare utilizarea unui compus cu activitate de tip SOD (o sinzima) poate fi utila in terapie acestor afectiuni. Studiile efectuate au pus in evidenta faptul ca unele combinatii complexe ale cuprului, manganului, fierului si nichelului pot cataliza diproportionarea O₂¯ la H₂O₂ and O₂ similar cu SOD.

Combinatiile complexe cu masa moleculara mica care au activitate similara cu aceste enzime se pot utiliza ca medicamente pentru prevenirea sau tratamentul afectiunilor legate de supraproductia de superoxid.

Pentru a fi un bum mimetic pentru SOD, o combinatie complexa trebuie sa indeplineaca urmatoarele cerinte:

- activitate de tip SOD;

- solubilitate mare in apa;

- stabilitate termodinamica si cinetica mare;

- liganzi cu capacitate donoare medie si flexibili;

- un potential de reducere corespunzator pentru a cataliza disproportionarea superoxidului (in domeniul -0.33 - 0.65 V);

- pozitii coordinative libere sau liganzi care se pot inlocui usor;

- o activitate buna in domeniul de pH 6÷8;

- pentru a fi activ in vivo un astfel de compus ar trebui in plus sa aiba capacitatea de a se acumula atat inregiunea lipofila cat si in cea hidrofoba a celulei;

- o toxicitate scazuta;

- specificitate in conditii biologice;

- o biodistributie optima precum si o stabilitate metabolica mare.

1. Combinatii complexe ale cuprului cu activitate de tip SOD

Un numar mare de combinatii complexe ale Cu(II), mono sau binucleare cu liganzi polifunctionali liniari, heterociclici sau macrociclici cu atom donor oxigen sau azot au fost studiate din acest punct de vedere. Aceste specii au fost studiate ca modele structurale, spectroscopice sau functionale ale SOD-ului de la mamifere. Unii compusi de acest tip pot fi considerati sinzime (analogi sintetici) pentru SOD deoarece au capacitatea de a cataliza disproportionarea superoxidului prezentand astfel aproape aceasi activitate catalitica ca enzima. Cu toate ca multe combinatii complexe prezinta activitate de tip SOD nu s-a reusit pana in prezent obtinerea unor medicamente pentru uz uman ci doar veterinar.

1. Combinatii complexe ale manganului cu activitate de tip SOD

Un numar mare de combinatii complexe ale Mn(II) cu liganzi de tip chelat au fost studiate si s-a evidentiat faptul ca prezinta activitate de tip SOD.

Combinatiile complexe de tip [Mn(III)salen] au prezentat activitate protectiva pe modele fata de stresul oxidativ, inclusiv neuroprotectie datorita activitatatii de tip SOD. Combinatia complexa hepta-coordinata a Mn(II) cu 1,4,7,10,13-pentaazaciclopentadecanul si liganzi transdicloro (SC-52608) este un catalizator eficient al disproportionarii O₂¯, prezinta o stabilitate termodinamica rezonabila si este inerta cinetic. Prezinta un spectru mare de activitate biologica care include inhibarea distrugerii neutrofil-mediata a celulelor endoteliale ale aortei umane, atenuarea inflamarii, protectie impotriva ischemiei miocardului si leziunilor care apar dupa reperfuzie si inhibarea leziunilor tesutului coronarian. Eficienta catalitica si stabilitatea acestei combinatii complexe pot fi imbunatatite prin modificarea substituentilor macrociclului.

Combinatia complexa M40403 are o activitate apropiata de a enzimei si este stabila la sterilizare la temperatura ridicata. M40403 se afla in faza II a testelor clinice pe oameni din 2003 ca si candidat pentru treatamentul durerilor, inclusiv a celor sinergice evidentiate cu derivati de opiu. M40403 are deasemenea cpacitatea de a reduce eroziunea cartilagiilor si oaselor precum si inflamarea cronica in artrita reumatoida. Aceste modele pentru SOD pot furniza un tratament protectiv de suprafata prin atasare la dispozitive medicale implantate fabricate din polietilena, tantal, platina sau otel inoxidabil.