 |
|
 |  |
|
|
| |
 | Alimentatie | Asistenta sociala | Frumusete | Medicina | Medicina veterinara | Retete |
Raspunsul imun umoral (RIU) pentru antigenele timodependente se produce printr-o cooperare celulara la care participa patru tipuri de celule : APC, LTH, LTS, LB. Cooperarea celulara este bidirectionala si cuprinde doua secvente intre care exista un echilibru functional foarte fin care asigura homeostazia RIU :
Secventa de activare sau efectorie
Secventa de retrocontrol sau inhibitorie
Secventa de activare sau efectorie cuprinde toate influentele dinspre APC spre LB. Ea are trei efecte :
Selectia si activarea clonelor de LB si LT antigen-specifice.
Expansiunea clonala a limfocitelor antigen-specifice.
Productia unei cantitati adecvate de imunoglobuline pentru neutralizarea si distrugerea antigenelor.
Secventa de retrocontrol sau inhibitorie cuprinde toate influentele in sens invers, de la LB spre APC, prin care sunt inhibate APC, LTH si LB. Secventa de retrocontrol limiteaza intensitatea RIU la un minim necesar pentru o aparare eficienta. Controlul raspunsului imun se realizeaza prin LTS, prin citokine cu rol inhibitor, prin productia de anticorpi care inhiba plasmocitele si prin alte mecanisme.
LT de repaus sau virgine se localizeaza in zonele timodependente din organele limfoide periferice : paracorticala ganglionilor limfatici si PALS interna din pulpa alba a splinei. La acest nivel se produce stimularea antigenica a LT, care devin LT efectoare.
Activarea LT reprezinta un proces esential in cadrul raspunsului imun fata de antigenele timodependente. Activarea se face prin cooperare cu APC care preiau, prelucreaza si prezinta antigenele. LT nu au receptori pentru captarea antigenelor native. Cooperarea cu APC este bidirectionala :
Stimularea LT de catre APC reprezinta cooperarea anterograda, care duce la activarea metabolica a LT.
LT stimulate produc o serie de citokine, cum sunt IL-4 si IFN g, care stimuleaza la randul lor celulele APC, realizand cooperarea retrograda.
Activarea retrograda a APC are doua efecte :
Daca MF cu rol de APC sunt infectate cu germeni cu habitat intracelular, IFN g
produs de LTH stimuleaza mecanismele bactericide ale MF, iar acestea reusesc sa distruga germenii intracelulari.
Initial se produce o activare incompleta a LT, pe calea complexului TCR-CD3, si prin moleculele CD2. Activarea completa se face pe calea CD28 : dupa legarea CD28 cu CD80, care este contraligandul de pe APC, LT se activeaza complet si produc citokine cu efect de stimulare a celulelor implicate in raspunsul imun, in cazul LTH, sau cu rol citotoxic in cazul LTC.
Pe suprafata LT activate apare CD25 (receptorul pentru IL-2).
LT activate au aspectul de limfoblast T. Limfoblastii T sunt celule mai mari, ovale, cu nucleul mai mare si citoplasma mai multa, cu multe mitocondrii si reticul endoplasmic rugos dezvoltat. Ei prolifereaza intens in 5-10 cicluri mitotice, din care rezulta LT mici, complet maturate. Ele pot lua doua directii evolutive :
Majoritatea devin LT efectoare, cu functii de LTH sau de LTC.
Altele devin LT de memorie imuna sau preactivate. LT de memorie au capacitatea de a raspunde foarte rapid si intens la un nou contact cu agentii patogeni intalniti anterior.
Activarea LT prin cooperarea anterograda are doua etape : antigen-independenta si antigen-dependenta :
Etapa antigen-independenta incepe cand se fac primele contacte dintre APC si LT prin cuplurile de adeziune CD2-LFA3 si LFA1-ICAM. Intalnirile dintre APC si LT sunt favorizate de faptul ca LT sunt celule intens recirculante. Etapa antigen-independenta se produce permanent, indiferent daca APC prezinta sau nu antigene.
Subclasele de LTH
LTH se diferentiaza in timpul cooperarii cu APC in mai multe subclase.
Subclasele de LTH au ca elemente comune morfologia si markerii de suprafata. Ele au functii diferite in raspunsul imun si se diferentiaza prin citokinele pe care le produc.
LTHp (primitiv) este un LTH nediferentiat, primitiv, la primul contact cu antigenul. El produce cantitati mari de IL-2, care stimuleaza RIU primar.
LTHo (zero) sau LTH nediferentiat precoce (early undifferentiated) este un LTH pe cale de maturare. Daca este stimulat antigenic, LTHo se transforma intr-o forma matura : LTH1 sau LTH2. LTHo se diferentiaza dintr-un LTHp dupa o stimulare antigenica de scurta durata, de 2-3 zile. In LTHo se activeaza toate genele pentru citokine, de aceea LTHo produce o varietate de citokine, dar in cantitati mici, ineficiente pentru RIU sau RIC.
LTH1 si LTH2 sunt LTH mature. Ele se diferentiaza din LTHo dupa o stimulare antigenica de durata mai lunga.
LTH1 stimuleaza RIC. LTH1 produc : IL-2 , IL-3, IFN g, TNF. Pentru LTH1 este caracteristica productia de IFN g , care stimuleaza apararea in cazul infectiilor virale si cu microorganisme care traiesc in MF.
LTH2 stimuleaza RIU secundar. LTH2 produc : IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.
Cea mai mare parte dintre LTH1 si LTH2 sunt utilizate in raspunsul imun. O parte mai mica devin LTH de memorie. Ele exprima pe membrana un numar mare de receptori si au o capacitate mare de productie de citokine, de aceea raspund foarte rapid la un nou contact cu antigenul. LTH1 si LTH2 stimuleaza retrograd APC.
LB virgine eliberate din maduva hematogena trec in circulatia sanguina si apoi in ariile bursodependente din organele limfoide periferice :
Corticala externa a ganglionilor limfatici
PALS externa din pulpa alba a splinei
Cand LB vin in contact cu antigenele specifice, in organele limfoide periferice, se produce maturarea LB, care cuprinde trei procese :
Recunoasterea antigenului
Activarea LB
Diferentierea terminala in plasmocite sau LB de memorie
Recunoasterea antigenului se face prin receptorul BCR. LB pot sa recunoasca antigenele simple (solubile) sub forma nativa, captate si concentrate de catre celulele dendritice foliculare, sau antigenele mai complexe degradate si prezentate de celulele APC, in complex cu moleculele MHC II.
Activarea este un fenomen complex declansat prin legarea antigenelor de BCR. Dupa recunoasterea antigenului, BCR trimite semnale activatorii prin lanturile H spre segmentul intracitoplasmatic al Ig a si Ig b si apoi semnalul se transmite spre CD45. CD45 se activeaza, ia functie de PTP. Aceasta activeaza PTK. Enzima PTK fosforileaza mai multe enzime din citoplasma LB si se produce activarea metabolica a LB, pe calea cascadei fosfatidil-inozitol.
Limfoblastii B sunt celule mari, ovale, cu nucleul mai mare si citoplasma mai multa, cu multe mitocondrii si RER dezvoltat. Pe membrana limfoblastii B exprima cantitati mari de LFA1 si de MHC II, de aceea limfoblastii B pot sa functioneze ca APC. Plasmocitele sunt LB efectorii. Ele au viata scurta si sintetizeaza cantitati mari de anticorpi specifici.
LB de memorie produc un RIU secundar, extrem de rapid si intens, cu IgG. LB de memorie pentru un anumit antigen sunt active pe perioade lungi, uneori toata viata. Nu se stie daca LB de memorie au viata lunga sau daca ele se produc printr-un proces de recrutare celulara permanenta.
Dupa ce LB capteaza antigenul si sunt stimulate, ele indeplinesc doua functii in etape succesive :
Cand sunt in stadiul de limfoblast B, ele functioneaza ca APC.
Apoi limfoblastii B isi comuta functia din APC in plasmocit, sub influenta IL-2, IL-4 sau IL-5.
Daca limfoblastul B a fost activat prin IL-2, el va produce Ig M. Daca stimularea se face prin IL-4, apare o productie de Ig G (sau Ig E, la persoanele alergice). Daca stimularea se face prin IL-5, limfoblastii vor produce Ig A.
PRINCIPALELE CITOKINE IMPLICATE IN RASPUNSUL IMUN
Citokinele sunt polipeptide cu activitate biologica intensa. Ele intervin in hematopoieza, apararea nespecifica (inflamatie, reactia febrila) si specifica (RIU si RIC).
Clasele de citokine definite in prezent sunt :
Interleukinele - IL
Factorii stimulatori ai coloniilor - CSF
Factorii de necroza tumorala - TNF
Interferonii - IFN inhiba sinteza acizilor nucleici in celulele tinta, avand rol antiviral si antitumoral.
Interleukinele
IL-1 este produsa de MF si fibroblasti. Efectele ei sunt :
Stimuleaza proliferarea LT si LB activate.
Induce productia de citokine de catre MF.
Induce aparitia pe endoteliu a moleculelor de adeziune pentru PMN si limfocite.
Induce febra si sinteza hepatica a proteinelor de faza acuta.
Stimuleaza osteoclastii care produc resorbtie osoasa.
IL-2 este produsa de LTH. Efectele ei se exercita prin receptorul membranar CD25, numit si IL-2 R. Actiunile IL-2 sunt :
IL-2 produsa de LTH1 stimuleaza RIC.
IL-2 produsa de LTHp si LTHo stimuleaza RIU primar, care apare la primul contact cu antigenul si se caracterizeaza prin productia de IgM.
IL-4 este produsa de LTH2. IL-4 stimuleaza RIU secundar, care apare dupa contacte repetate cu antigenul, prin mai multe actiuni :
Stimuleaza productia si maturatia medulara a LB.
Creste functia de APC a limfoblastului B.
Activeaza mecanismul de comutare izotipica a productiei de imunoglobuline a plasmocitului, adica inhiba productia de IgM caracteristice RIU primar si stimuleaza productia de IgG caracteristice RIU secundar.
Are un rol important in bolile alergice : la alergici ea stimuleaza productia de IgE si expresia receptorului pentru IgE (CD23) pe LB si pe eozinofile.
IL-5 este produsa in special de LTH2. IL-5 stimuleaza RIU de la nivelul mucoaselor bronsica si intestinala prin activarea mecanismului de comutare (switch) a productiei de imunoglobuline a plasmocitului, adica inhiba productia de IgM caracteristice RIU primar si stimuleaza productia de IgA caracteristice RIU de la nivelul mucoaselor.
IL-6 este produsa de LTH2 si MF. IL-6 are mai multe actiuni :
Stimuleaza RIU prin stimularea productiei medulare a LB si a activarii lor.
Are efect antiinflamator pentru ca stimuleaza sinteza hepatica de proteine de faza acuta, cum sunt : a 1-antitripsina, a 2-macroglobulina, a 1-antiplasmina.
RIU primar este declansat de primul contact cu un anumit antigen. LB virgine sunt recrutate in organele limfoide periferice si se inmultesc in foliculii limfatici, in asa-numitii centri germinativi primari, care sunt activi cam trei saptamani. RIU primar are o serie de caracteristici :
Productie de IgM, pentru ca la primul contact cu antigenul, APC coopereaza cu LTHp care produc IL-2. IL-2 stimuleaza productia de IgM. IL-2 nu are efect de comutare izotipica, adica de oprire a productiei de IgM si inlocuire cu IgG.
Latenta de 4-5 zile de la contactul antigenic pana la decelarea anticorpilor specifici.
IgM au o afinitate scazuta de legare a antigenului.
Titrurile de IgM sunt mici sau moderate, pentru ca la primul contact cu antigenul, APC coopereaza doar cu LTHp si cu LB care nu au avut timp sa se divida si sa formeze o clona puternica. De aceea cantitatea de anticorpi produsi este destul de mica comparativ cu RIU secundar.
Durata titrului crescut de IgM este mica, pana la 30 de zile, pentru ca viata IgM este scurta (7-10 zile), clonele de LB nu sunt expansionate si nu exista LB de memorie.
RIU secundar apare la al doilea contact cu un anumit antigen si continua la urmatoarele contacte. Dupa contactul cu antigenul, RIU secundar incepe mult mai rapid decat RIU primar (in 2-3 zile), iar panta de crestere a titrului de anticorpi este foarte abrupta. Se formeaza LB de memorie. Cooperarea celulara si proliferarea clonala se produc in centrii germinativi din foliculii limfatici secundari. Dupa indepartarea din organism a antigenului, in circulatie raman doar anticorpii, cu titrul mult mai mare decat al anticorpilor din RIU primar.
Anticorpii sunt IgG cu titru mare care persista mult, timp de mai multi ani. Frecvent acestia confera protectie pentru toata viata fata de antigenul corespunzator, ca in cazul anticorpilor antirujeolici, antirubeolici si cei contra toxinei eritrogene a streptococului.
RIU secundar are o serie de caracteristici :
Productie de IgG, pentru ca la cooperarea cu APC participa LTH2 care produc IL-4. IL-4 are efect pe mecanismul de comutare izotipica, adica inhiba sinteza de IgM si favorizeaza sinteza de IgG (sau IgE, la alergici).
Titrul de IgG este mult crescut fata de titrul IgM, pentru ca la cooperarea cu APC participa LTH2 mature si numeroase, care stimuleaza intens clona expansionata de LB.
Durata titrului protectiv de imunoglobuline din RIU secundar este mult mai mare decat in RIU primar, datorita in principal LTH si LB de memorie.
Afinitatea anticorpilor pentru antigen este mult mai mare decat in RIU primar.
Sistemul imun are un compartiment central, reprezentat de organele limfoide primare si unul periferic, reprezentat de organele limfoide secundare.
LB si LT mature sunt produse de organele limfoide primare sau compartimentul central - maduva hematogena si timusul.
Activarea LB si LT se produce in organele limfoide secundare - compartimentul periferic.
Compartimentul periferic cuprinde tesutul limfoid capsular si tesutul limfoid necapsular sau difuz, asezat la portile de intrare :
Tesutul limfoid capsular cuprinde splina si ganglionii limfatici.
Tesutul limfoid necapsular (sau difuz) este format din : GALT (gut associated lymphoid tissue), BALT (bronchial associated lymphoid tissue) si SALT (skin associated lymphoid tissue). La randul lor, GALT si BALT formeaza MALT (mucosal associated lymphoid tissue).
In ganglionii limfatici sunt prezentate antigenele drenate din tesuturi. In splina sunt prezentate antigenele provenite din circulatia sanguina, la nivelul MALT sunt prezentate antigenele de la nivelul mucoaselor, iar la nivelul SALT sunt prezentate antigenele care patrund prin piele.
In sange proportia LB si LT difera fata de organele limfoide :
In sange LT reprezinta 70-80% dintre limfocite, LB reprezinta 15-25%, iar restul sunt limfocite nonB-nonT.
In organele limfoide exista LB si LT in proportii aproape egale.
Ganglionii limfatici si RIU
Ganglionii limfatici sunt asezati in punctele de confluenta a vaselor limfatice. Ei sunt formati din parenchim invelit intr-o capsula conjunctiva, sunt ovali si au diametrul sub 3 cm. In tot parenchimul ganglionar se gasesc diseminate APC : MF si celule dendritice. Fiecare ganglion are o retea de arteriole, capilare si venule. Capilarele si venulele au un tip particular de endoteliu - HEV (high endotelial venule), care este implicat in trecerea limfocitelor din sange in tesutul limfoid ganglionar.
Parenchimul este impartit in trei zone : cortexul superficial, cortexul profund si medulara.
Cortexul superficial, sau zona B-dependenta, contine LB asezate in foliculi limfoizi primari (inainte de stimularea antigenica) sau secundari (dupa stimularea antigenica). Antigenele ajung in cortexul superficial prin limfaticele aferente. In jurul foliculilor limfoizi sunt celule dendritice foliculare care capteaza, concentreaza si prezinta antigenele spre LB. In cortexul superficial se initiaza RIU.
Cortexul profund sau paracorticala, numita si zona T-dependenta, contine LT asezate uniform. In paracorticala se initiaza RIC.
Medulara are o celularitate mixta : LB, LT, plasmocite. In medulara migreaza LB stimulate, care se transforma in plasmocite si secreta anticorpi. Anticorpii parasesc ganglionul limfatic prin vasul limfatic eferent care iese prin hilul ganglionului.
Ganglionii limfatici participa la raspunsul imun fata de antigenele drenate prin vasele limfatice din teritoriile din apropiere. RIU se produce integral in ganglionii limfatici, de la prezentarea antigenelor pana la productia de anticorpi care sunt eliberati in sange.
Splina si RIU
Splina indeplineste mai multe roluri, fiind un organ limfoid secundar si un organ de control si rezerva pentru sange. Splina este formata din parenchim si o capsula care trimite spre interior septuri fibroase. Parenchimul se imparte in pulpa alba si pulpa rosie.
Pulpa rosie este formata din sinusuri venoase si cordoane splenice care contin elemente figurate. Ea nu are functie imuna. In pulpa rosie este verificata calitatea elementelor figurate si a plasmei. Sangele este filtrat printre celulele endoteliale din sinusurile venoase. Hematiile imbatranite sau anormale sunt retinute si fagocitate de catre MF locale, care recupereaza fierul din ele.
Pulpa alba are straturi de celule cu rol imun asezate in doua zone concentrice in jurul unei arteriole centrale : PALS (stratul limfoid periarteriolar) si zona marginala.
Zona periarteriolara PALS are la randul ei doua sectoare :
PALS interna contine LT care vin in contact cu celule dendritice interdigitate.
PALS externa, cu LB asezate in foliculi primari, care contin LB nestimulate antigenic (virgine) sau foliculi secundari cu centru germinativ, formati din LB care au fost stimulate antigenic. In jurul foliculilor sunt dispuse celule dendritice foliculare.
Zona marginala este dispusa intre PALS externa si pulpa rosie si contine LB si LT. Limfocitele B si T activate pot sa iasa din PALS prin capilarele din zona marginala.
Pulpa alba este implicata in RIU sau RIC declansate de antigenele care ajung la splina pe cale sanguina. Splina nu are circulatie limfatica. RIU se produce in intregime in splina, de la prezentarea antigenelor pana la productia de anticorpi care sunt eliberati in sange.
Pentru ca sistemul imun are o mare capacitate de distrugere, care poate fi indreptata accidental contra propriului organism, exista multiple sisteme de control si de modulare a raspunsului imun.
Mecanismele de inhibitie evita un RIU excesiv, care poate sa duca la :
Proliferarea necontrolata a LB sau LT antigen-specifice, cu aparitia unor boli limfoproliferative (cancere ale limfocitelor), de exemplu leucemiile limfocitare sau mielomul multiplu (plasmocitomul).
Productia de anticorpi in exces, cu generarea unor reactii autoimune sau de hipersensibilitate.
Controlul raspunsului imun prin supresia clonala
Distrugerea clonelor de LT autoreactive se face in timus, in perioada perinatala. Acest proces se numeste toleranta innascuta centrala.
In perioada perinatala ajung in timus precursorii de origine medulara. In timus se produc maturatia, proliferarea si diferentierea clonelor de LT, urmata de emigrarea lor spre organele si tesuturile limfoide secundare. Toleranta fata de structurile self se instaleaza in medulara lobulilor timici. LT trebuie sa fie tolerante fata de moleculele MHC proprii si fata de antigenele self.
Fenomenul prin care se induce toleranta fata de moleculele MHC proprii se numeste selectia pozitiva a LT imature. Ea se face prin prezentarea spre LT imature a moleculelor MHC self. Selectia pozitiva cuprinde trei posibilitati :
Sunt distruse LT care nu recunosc MHC.
Sunt distruse LT care recunosc MHC si reactioneaza fata de ele.
Sunt conservate LT care recunosc MHC, dar nu reactioneaza fata de ele.
Fenomenul prin care se induce toleranta fata de antigenele proprii se numeste selectia negativa a LT imature. Spre LT imature se prezinta o mare varietate de antigene self. Antigenele sunt prezentate pe MF, in complex cu molecule MHC self. LT imature care reactioneaza cu autoantigenele se activeaza si in citoplasma lor se activeaza o endonucleaza care fragmenteaza ADN celular. Procesul se numeste apoptoza sau "moartea programata a celulei".
Controlul nervos si hormonal al raspunsului imun
Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian are un efect supresor asupra raspunsului imun, prin eliberarea glucocorticoizilor. De aceea conditiile de stress (inconfort termic, zgomot, epuizare fizica, suprasolicitari psihice) scad capacitatea de aparare imuna.
Controlul raspunsului imun prin sistemul LTS
LTS antigen-specifice recunosc determinantii antigenici de tip S din antigene si elibereaza niste factori supresori care inhiba RIU si RIC.
LTS idiotip-specifice produc factori supresori (TSF) care inhiba RIU. Rceptorii pentru atigen ai LTS idiotip-specifice au o structura diferita de restul LT. Ei cuprind o structura extracelulara Ig-like care se poate elibera, devenind o molecula solubila numita TSF (factor T supresor).
La inhibitia RIU participa trei tipuri de LTS idiotip-specifice care se activeaza una pe alta, succesiv, realizand cascada T supresoare :
LTS inductorii recunosc epitopii prezentati pe APC. Ele elibereaza TSF1 care inhiba LTH si stimuleaza LTS transductorii.
LTS transductorii elibereaza TSF2 care inhiba LB si stimuleaza LTS efectorii.
LTS efectorii elibereaza TSF3 care inhiba prezentarea antigenului de catre APC spre LTH.
Copyright © 2024 - Toate drepturile rezervate
