Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2

Prevalenta diabetului zaharat tip 2 prezinta o variatie geografica importanta: de la valori sub 2% la eschimosi, indienii Athabascani din Alaska, populatia Bantu in Tanzania si chinezii care tra­iesc in China, pana la peste 40% la indienii Pima in Arizona si micronezienii din insula Nauru.

In realizarea acestei variatii a prevalentei diabetului au fost incriminati factori genetici si factori de mediu.

1 Factorii genetici.

Pentru interventia factorilor genetici in etiopatogenia diabetului tip 2 pledeaza un mare numar de studii.

a) Studii privind diferente in prevalenta diabetului in cadrul unor grupe etnice diferite care traiesc in aceeasi zona geografica.

Aceste diferente sugereaza existenta unei sus­ceptibilitati diferite, probabil determinata genetic, in conditiile interventiei unor factori de mediu similari. Astfel, indienii americani si mexicanii ameri­cani, care traiesc pe teritoriul SUA au o prevalenta a diabetului insulinoindependent cu mult mai mare decat populatiile de sorginte europea­na, caucazieni cu care conlocuiesc in aceeasi zona geografica. Indienii emigrati din India au o prevalenta mult mai mare a diabetului insulinoindependent in comparatie cu alte grupe etnice cu care impart aceeasi zona geografica in insulele Fiji, Singapore sau Africa de Sud.

b) Studii privind diferente in prevalenta diabetului, legate de amestecul genetic.

La populatiile cu o prevalenta ridicata a diabe­tului, cum ar fi micronezienii din insula Nauru sau mexicanii americani, prevalenta diabetului scade in randul descendentilor rezultati din casatorii mixte (casatorii cu indivizi apartinand unui grup etnic cu prevalenta scazuta a diabetului).

Aceste studii au evidentiat de asemenea ca prevalenta scade pe masura ce gradul de mixtura interrasiala creste, fapt explicat printr-un efect "de diluare a presupuselor gene diabetogene.

La melanezienii din Papua-Noua Guinee exista diferente in prevalenta diabetului insulinoinde­pendent in functie de descendenta grupelor etnice. La cele cu descendenta austroneziana prevalenta este mai mare (4%) in comparatie cu cele cu descendenta ne-austroneziana (0,7%). Prevalenta redusa a diabetului la populatia cu descendenta ne-austroneziana a sugerat existenta unui factor protector, probabil determinat genetic.

c) Studiile asupra gemenilor monozigoti au aratat o rata de concordanta ridicata, in cadrul perechilor de gemeni in care, initial, numai unul din membrii perechii era afectat de diabet tip 2. Interventia unui factor genetic operant in cadrul etiopatogeniei este puternic sugerata de faptul ca rata de concordanta nu a fost influentata de variatii semnificative ale greutatii corporale sau ale altor factori de mediu.

Pe de alta parte, rudele de gradul 1 ale unui subiect cu diabet zaharat tip 2 prezinta un risc de 20-40% de a dezvolta si ele, pe parcursul vietii, un diabet zaharat tip 2, risc semnificativ crescut fata de 6% cat este apreciat la populatia generala neselectionata.

2 Factorii de mediu.

Impactul acestora asupra incidentei diabetului zaharat tip 2 este puternic influentat de factorii genetici care conditioneaza susceptibilitatea la boala.

Diabetul insulinoindependent apare de 10 ori mai frecvent la obezii care au un parinte diabetic insulinoindependent comparativ cu obezii cu istoric familial negativ .

Contributia factorilor de mediu la prevalenta si incidenta diabetului tip 2 a fost sugerata de trei tipuri de studii epidemiologice.

a) Studii privind efectul schimbarii modului de viata asupra prevalentei diabetului.

Prevalente deosebit de ridicate au fost raportate in randul unor populatii distincte, omogene, care au suferit o schimbare rapida a stilului de viata; de la cel traditional, bazat pe vanatoare, pescuit, culesul produselor vegetale necultivate, la un stil de viata modern. Principalele modificari sunt reprezentate de sedentarism, modificarea alimen­tatiei cu adoptarea unei diete de tip vestic, am­bele contribuind la cresterea frecventei obezitatii, schimbarea mediului ambiental de la cel de tip rural la cel de tip urban. Schimbarea rapida a stilului de viata a fost asociata cu cresterea dramatica a prevalentei dia­betului insulinoindependent.

Un exemplu ilustrativ este cel al micronezienilor din insula Nauru, situata in zona centrala a Oceanului Pacific. Înainte de 1950, diabetul era rar. Odata cu descoperirea si exploatarea depozitelor naturale de fosfat organic de pe insula (dupa 1950), nauruanii au devenit bogati si modul lor de viata s-a modificat: alimentatia a devernit hipercalorica bazata aproape exclusiv pe alimente rafinate importate, au devenit sedentari si obezi. Concomitent, prevalenta diabetului a inceput sa creasca exponential; in 1975 se raporta o prevalenta a diabetului insulinoindependent (T2 DM) de peste 30% la subiectii in varsta de peste 20 ani , de 13 ori mai mare decat cea a populatiei caucaziene din Australia.

Aceasta prevalenta ridicata este a doua in lume dupa cea inregistrata la indienii Pima la care de asemenea, cresterea incidentei si prevalentei diabetului insulinoindependent a urmat unor modi­ficari similare ale stilului de viata. La aceste grupe etnice, diabetul zaharat insulinoindependent s-a dezvoltat ca o problema nationala majora cu debut recent, asociata cu urbanizarea si modificarea socio-culturala.

b) Studii privind variatia prevalentei diabetului, in functie de mediul urban sau rural, in cadrul aceluiasi grup etnic.

În randul populatiei polineziene din insulele Samoa din Pacific, prevalenta diabetului este dubla in mediul urban (8,7% fata de 3,4%) comparativ cu cel rural.

Pe de alta parte, barbatii din mediul rural angrenati in activitati cu efort fizic deosebit (munca in plantatii si gradini, pescuit oceanic) prezentau o prevalenta de trei ori mai mica decat femeile. Deoarece dieta era similara dar activi­tatea fizica mai mare in randul barbatilor, s-a sugerat ca activitatea fizica ar putea avea un rol protector fata de dezvoltarea diabetului insulinoin­dependent.

Populatiile rurale au avut un indice al greutatii corporale semnificativ redus in comparatie cu cele urbane, dar obezitatea singura nu a putut explica gradientul urban-rural in prevalenta diabetului. În schimb, inactivitatea fizica a fost semnificativ aso­ciata cu prevalenta diabetului insulinoindependent.

c) Studiul prevalentei bolii la populatiile imigrante in comparatie cu prevalenta la locul de origine.

Prevalenta diabetului insulinoindependent a fost mai mare la persoanele care au imigrat intr-o zona geografica avand un grad sporit de urba­nizare, un nivel de trai mai ridicat si un stil de viata modern daca modul de viata in zona de origine era apropiat celui traditional.

Astfel, japonezii imigrati in Hawaii au o prevalenta a diabetului de 12,3% in comparatie cu 6,9% la cei care au ramas sa traiasca in Hiroshima.

Indienii asiatici care au imigrat in diverse locuri ca Marea Britanie, Africa de Sud sau Insulele Fiji au o prevalenta mult mai mare a diabetului in comparatie cu indienii care au ramas in tara de bastina. Aceste studii au sugerat existenta unui factor genetic implicat in etiopatogenia diabetului tip 2, dar nu au putut furniza alte indicii.

In ceea ce priveste factorii de mediu cum ar fi: obezitatea, sedentarismul, stresul ca element al factorului de urbanizare sau in alt context, acestia au fost asociati cu majorarea rezistentei la insulina.

În concluzie_, diabetul zaharat tip 2 este o boala poligenica in a carei etiologie sunt implicati deo­potriva atat factori ereditari cat si factori de mediu, dobanditi.În prezent se considera ca diabetul zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli in care sunt implicate etiopatogenic, in proportii variabile, doua defecte metabolice majore:

-deficienta β-celulara

-rezistenta tesuturilor tinta la actiunea insulinei.

3 Deficienta β-celulara.

Prezinta cel putin doua aspecte:

1- o reducere moderata a masei β-celulare;

anomalii functionale calitative si cantitative ale pattern-ului secretor insular.

Aceste anomalii contribuie la esuarea efortului de compensare a rezistentei la insulina ceea ce duce in final, prin deteriorarea progresiva a tole­rantei la glucoza, la diabet zaharat.

3.1 Reducerea masei celulare.

Conceptul masei pancreatice β-celulare este fundamental pentru intelegerea patogenezei diabe­tului zaharat deoarece cantitatea de tesut β-celular prezent in pancreas este un determinant major al cantitatii de insulina care poate fi secretata.

În pancreasul uman normal sunt aproximativ 600 000 insule, iar celulele β ocupa aproximativ 68-80% din volumul insulei. Masa β -celulara a unui pancreas normal adult este de aproximativ 700 mg; greutatea pancreasului este de 70 g, iar masa β-celulara reprezinta 1% din greutatea pancreasului . Estimari cantitative post-mortem au aratat ca populatia β-celulara este normala sau redusa cu pana la 30%-50% la subiectii diabetici comparativ cu subiecti nediabetici, comparabili ca varsta.

Studiul necroptic efectuat de Kloppel si col., efectuat asupra a 25 de subiecti decedati (14 cu diabet tip 2 in timpul vietii si 11 nediabetici) a evidentiat o reducere cu 50% a masei β -celulare la subiectii diabetici fata de subiectii nediabetici de control, comparabili din punct de vedere al masei corporale.În cadrul aceleiasi categorii de toleranta la glucoza, masa β-celulara a fost dubla la subiectii obezi in comparatie cu subiectii neobezi . Dublarea masei β-celulare la indivizii obezi sugereaza ca aceasta ar putea fi o modificare indusa de aportul crescut de nutrienti (in special glucoza) pe fondul unei stari de rezistenta la insulina.

Semnificatia acestei reduceri a masei β celulare, in relatie cu scaderea functiei β-celulare, la subiectii cu diabet zaharat tip 2, este nelamurita.

Pentru inducerea diabetului experimental este necesara o pancreatectomie partiala de 90%. Aceasta sugereaza ca alti factori pot actiona in conjunctie cu o masa β celulara redusa, pentru a induce anomalii functionale cu scaderea secretiei de insulina. Masa β-celulara poate prezenta modificari in cadrul unui proces adaptativ la suprasolicitarea prelungita. O crestere a masei β-celulare este prezenta in starile care se asociaza cu insulino-rezistenta cum ar fi obezitatea.

Experimental, la sobolanii adulti infuzati cu o cantitate mare de glucoza timp de 96 ore se constata o crestere cu 50% a masei β-celulare. Replicarea β-celulara este legata de metabolizarea nutrientilor in celula β pancreatica deoa­rece numai substantele care sunt metabolizate in celula β pancreatica stimuleaza replicarea acesteia .

Capacitatea de multiplicare a celulelor β pancreatice este determinata de pool-ul celulelor recrutabile pentru a intra in compartimentul proliferativ al ciclului celular. Marimea acestui pool ar putea fi determinata genetic dar nivelul realizarii fenotipice a potentialului genetic poate fi influentat de factori de mediu.

Astfel, malnutritia temporara la sobolanii tineri induce o scadere a masei β-celulare; aceasta sca­dere persista ulterior in viata adulta si deter­mina o reducere a raspunsului adaptativ, la o soli­citare de durata, a masei β-celulare .

Este posibil ca glucoza sa regleze fractiunea celulelor care intra in compartimentul proliferativ al ciclului celular. În plus, glucoza deter­mina marirea de volum a celulelor β insotita de modificari ultrastructurale care atesta cresterea productiei de insulina.

Hipertrofia si hiperplazia celulelor β pancreatice reprezinta un mecanism de adaptare la suprasolicitarea functionala de durata. În conse­cinta, este posibil ca, in conditiile suprasolicitarii functionale de durata a celulelor β pancreatice, aparitia diabetului sa fie conditionata de o insufi­cienta crestere compensatorie a masei β-celulare.

Ar putea hiperglicemia cronica sa induca modificari in functionalitatea celulelor β pancreatice prin "epuizarea efortului adaptativ al acestora?

Pentru a afla raspunsul s-a experimentat efectul hiperglicemiei de durata asupra unei mase β-ce­lulare reduse; de asemenea, s-a studiat efectul hiperglicemiei cronice si asupra unei mase β-ce­lulare normale.

Reducerea masei celulare la sobolan a fost realizata in doua variante experimentale:

- prin administrare de streptozotocina in peri­oada neonatala ;

- prin indepartarea chirurgicala, la varsta de 5 saptamani, a 90% din pancreas.

În ambele modele experimentale, dupa inter­ventia initiala, a urmat un proces de regenerare realizand in final o masa β-celulara reprezentand 40-50% din masa totala normala . Animalele tratate astfel prezentau o usoara hiperglicemie à jeun.

Studiul secretiei insulinei, efectuat asupra pancreasului izolat perfuzat in vitro a dus la obtinerea unor rezultate similare in ambele modele experimentale, caracterizate prin:

. diminuarea marcata (pana la lipsa stimularii raspunsului insulinosecretor la glucoza, in timp ce stimulii insulinosecretori neglucozici (arginina/izobutilmetilxantina) evocau un raspuns insulino secretor normal sau exagerat;

lipsa efectului de potentare, exercitat de glu­coza, asupra raspunsului insulinosecretor la stimulii neglucozici;

persistenta raspunsului insulinosecretor la stimulii neglucozici in conditiile realizarii unui mediu hipoglicemic - aproximativ 50 mg/dL;

manoheptuloza, un inhibitor al fosforilarii glucozei (inhiband astfel metabolizarea glucozei) produce o crestere paradoxala a raspunsului insuli­nosecretor;

prezenta unor niveluri relativ crescute ale proinsulinei in circulatia portala cu realizarea unui raport proinsulina / insulina crescut

Toate aceste anomalii sunt intalnite in diabetul uman (tip 2) si sugereaza o contributie majora a hiperglicemiei in producerea lor. În acest sens pledeaza argumente care suge­reaza ca expunerea cronica a celulelor β pancre­atice la concentratii crescute ale glucozei plasmatice determina instalarea acestor anomalii.

Este posibil ca hiperglicemia in cursul sarcinii sa influenteze dezvoltarea pancreasului β-celular fetal.

Între indienii Pima, aproape 50% dintre copiii mamelor care erau diabetice in cursul sarcinii, fata de numai 9% din copiii mamelor care au devenit diabetice dupa terminarea sarcinii, au dezvoltat diabet pana la varsta de 24 ani .

Celulele β reactioneaza, in cadrul modelelor experimentale prezentate, ca si cum ar fi fost deja expuse la concentratii mai mari ale glucozei chiar cand concentratiile extracelulare ale glucozei au fost scazute prin realizarea unui mediu hipoglicemic. Se poate, pornind de la aceste dovezi experimentale, deduce ca aceasta disfunctie β celulara este "efectul rezidual al hiperglicemiei cronice care a ramas in 'memoria' celulelor β pancreatice.

Scaderea hiperglicemiei, prin tratament de 24 de ore cu insulina, a readus la normal ( la sobolanii cu masa β-celulara redusa dupa tratamentul cu streptozotocina) efectul de potentare al raspunsului insulinosecretor exercitat de glucoza. Obtinerea euglicemiei prin tratament cu florizina (care prin blocarea absorbtiei tubulare a glucozei reduce hiperglicemia prin cresterea glicozuriei) a ameliorat raspunsul insulinosecretor cat si efectul de potentare al acestuia prin glucoza.

Persistenta sau cresterea raspunsului insulino­secretor in conditiile hipoglicemiei sau al administrarii manoheptulozei sugereaza ca indepartarea hiperglicemiei permite revenirea sen-sibilitatii celulelor β pancreatice la glucoza si, prin urmare, hiperglicemia este cea care a indus disfunctia β-celulara.

Este posibil ca hiperglicemia sa induca disfunctia β-celulara chiar si in conditiile unei mase β-celulare normale (pancreas β-celular integru) ?

Argumente de ordin experimental confirma aceasta eventualitate. Realizarea unor niveluri hiperglicemice de durata (400 mg/dL timp de 48 ore) la sobolani indemni, prin infuzie continua de glucoza a indus ulterior anomalii ale raspun­sului insulinosecretor similare cu cele reali­zate la modelul cu masa β-celulara redusa.

Acest efect "toxic exercitat de hiperglicemie, constand pe de o parte in inducerea unei "desen­sibilizari a celulelor β pancreatice fata de glucoza si a unei cresteri a rezistentei periferice la insulina pe de alta parte a ridicat suspiciunea asupra incriminarii transportului glucozei ca mecanism unic al ambelor defecte. Afectarea transportului glucozei ar fi putut explica atat scaderea selectiva a sensibilitatii celulelor β pancreatice pentru glucoza cat si scaderea transportului (insulino-stimulat) glucozei in tesuturile periferice .

Totusi, datele experimentale nu au putut con­firma aceasta ipoteza; la animalele cu pancre-atectomie 90% infuzate cu glucoza, la care deter­minarea continutului in glucoza al celulelor β pan­creatice nu a evidentiat un nivel scazut al acesteia. Prin urmare, scaderea insulinosecretiei, indusa de hiperglicemie, nu a putut fi explicata prin adu­cerea aportului de glucoza la nivelul celulelor β pancreatice. Este posibil ca hiperglicemia sa determine modificarea unor secvente metabolice in aval de transportul celular al glucozei dar, pana in prezent, sediul si natura lor nu au fost precizate. Desi concluziile studiilor asupra animalelor de experienta nu pot fi extrapolate la om, acestea sugereaza totusi ca anomaliile functiei β-celulare intalnite in cadrul diabetului zaharat tip 2 ar putea sa fie rezultatul expunerii unei mase celulare β pancreatice reduse la efectele unei hiperglicemii (chiar minima) de durata.

3.2. Scaderea functiei celulare

Anomalii ale modului secretor oscilatoriu al insulinei.

Celulele pancreatice elibereaza insulina discontinuu sub forma unor pulsatii periodice.

Raspunsul insulinosecretor are o organizare temporala cu doua componente ritmice distincte: oscilatii rapide si oscilatii ultradiene, mai lente.

a. Oscilatiile rapide ale insulinemiei bazale survin, la om, cu o periodicitate de 5-15 minute si cu o amplitudine medie de 1,6 μU/ml in sangele periferic. Pancreasul uman transplantat, insulele Langerhans izolate si celulele β pancreatice izolate pastreaza de asemenea caracterul pulsatil al secretiei insulinei. Oscilatiile secretorii rapide ale insulinei sunt prezente si in conditiile in care se realizeaza experimental o concentratie constanta a glucozei.

Aceste fapte demonstreaza ca pattern-ul secretor oscilatoriu este o proprietate intrinseca a celulelor pancreatice care-si are, probabil, originea in metabolismul glucozei in celulele pancreatice. Date experimentale sugereaza ca oscilatii spontane ale glicolizei sunt evidente in celulele pancreatice. Acestea antreneaza modi­ficari ciclice in continutul ADP si in raportul ATP/ADP care antreneaza, prin inchiderea si deschiderea canalelor de K, oscilatii ale influxului de Ca si in consecinta ale eliberarii insulinei .

Se pare ca exista o ierarhie a mecanismelor de reglare ale pulsatilitatii secretiei insulinei: insulele izolate au frecventa cea mai mare (3-5 minute) urmate de pancreasul perfuzat (6-10 minute) si de secretia in vivo (5-15 minute). Secretia pulsatila de insulina este raspunzatoare de 70% din cantitatea totala de insulina secretata in conditii bazale .

Amplitudinea oscilatiilor este diminuata de postul prelungit, somatostatina, IGF-1, imbatranire si este crescuta dupa ingestia alimentara, adminis­trare de glucoza i.v., enterohormoni (GLP-1, GIP). Deoarece aceste oscilatii au o amplitudine mai mare la nivelul circulatiei in vena porta (de 3-10 ori) se crede ca efectul lor major se exercita asupra productiei hepatice de glucoza.

Reproducerea experimentala a caracterului pulsatoriu al secretiei insulinei a demonstrat un efect hipoglicemiant mai puternic com­parativ cu administrarea continua a unei cantitati egale de insulina. Administrarea pulsatila i.v. a insulinei la pacienti cu diabet zaharat insulinodependent (tip 1) a produs o reducere a productiei hepatice de glucoza si o crestere a utilizarii glu­cozei echivalenta cu cea produsa prin infuzia continua a unei cantitati de insulina cu 40% mai mare .

Reproducerea experimentala a caracterului pulsatoriu al secretiei insulinei (prin administrare discontinua) a demonstrat ca majorarea efectului hipoglicemiant devine semnificativa dupa aproxi­mativ 7 ore de administrare pulsatila iar legarea insulinei de monocite a fost crescuta dupa administrarea pulsatila a insulinei comparativ cu administrarea continua a unei cantitati egale de insulina.

Pentru explicarea eficacitatii crescute a se­cretiei pulsatile a insulinei au fost furnizate urma­toarele argumente: se pare ca semnalele depen­dente de frecventa sunt mai usor de diferentiat de "zgomotul de fond comparativ cu cresterea constanta, de mica amplitudine, a unei substante semnal. Oscilatii ale nivelului hormonilor ar reduce efectul de down-regulation asupra recep­torilor specifici.

Alterari ale secretiei pulsatile ale insulinei au fost raportate in starile de intoleranta la glucoza la om si la animal .

Subiectii cu diabet zaharat tip 2 nu mai prezinta caracterul pulsatil regulat al secretiei insulinei.

O'Rahilly si col. au evidentiat o "ster­gere a oscilatiilor rapide ale insulinemiei la un grup de subiecti, rude de gradul 1 ale unor pacienti suferind de diabet zaharat tip 2. Subiectii prezen­tau un grad discret de intoleranta la glucoza, dar nu au evidentiat anomalii ale raspunsului insulino-secretor acut dupa incarcare cu glucoza i.v.

În concluzie, pulsatilitatea secretiei de insulina este dereglata la subiectii cu istoric familial de diabet zaharat insulinoindependent inainte ca alte anomalii ale raspunsului insulinosecretor sa fie decelate.

Pierderea pattern-ului regulat-oscilator al secretiei insulinei a fost evidentiata si la subiecti nediabetici cu anticorpi anticelule insulare prezenti, dar cu functie β-celulara normala si raspuns insulino-secretor la glucoza (inca) normal .

Pierderea pattern-ului oscilator al secretiei de insulina ar putea reprezenta una dintre cele mai precoce anomalii metabolice in cursul istoriei naturale a bolii si ar putea sa semnifice inceputul decompensarii functionale in conditiile unui efort secretor crescut si de durata impus unei populatii diminuate de celule β pancreatice.

Valoarea practica a pierderii oscilatiilor regulate ale secretiei insulinei ca marker al unei faze precoce in istoria naturala a diabetului este deocam­data limitata de faptul ca anomalia se poate intalni la 10%-50% din subiectii normali.

b. Oscilatiile ultradiene sunt oscilatii mai lente decat cele discutate anterior; ele au o periodicitate de 60-140 de minute si sunt strans cuplate cu oscilatii ale glucozei cu o periodicitate similara.

Acest pattern oscilator a fost observat atat in stare bazala cat si in conditiile stimularii secretiei de insulina prin infuzie constanta de glucoza, ingestie alimentara, nutritie enterala continua .

Aceste oscilatii ar putea fi rezultatul interac­tiunii feedback negative intre concentratia gluco­zei si secretia insulinei.

La pacientii cu diabet zaharat insulinoindependent(tip 2) acest pattern oscilator ultradian al nivelului sanguin al insulinei si glucozei dupa ingestie alimentara este profund alterat. Amplitudinea pulsurilor este scazuta cu mai mult de jumatate fata de nediabetici, iar proportia pulsurilor insulinei, care survin in asociere tem­porala cu un puls de glucoza, este redusa la circa 50% fata de o asociere de 80-90% la normali. Anomalii ale pattern-ului ultradian au fost observate la pacientii cu diabet zaharat insulino­independent si in conditiile nestimulate ale po­stului sugerand ca acelasi proces oscilator este operativ atat in conditii bazale cat si stimulate.

La pacientii cu diabet zaharat insulinoindependent (tip2) amplitudinea oscilatiilor este mai redusa, iar proportia pulsurilor insulinosecretorii, care survin in asociere temporala cu pulsuri de glucoza, este scazuta comparativ cu subiectii nediabetici de control.

Oscilatiile ultradiene, cu o frecventa de 90-120 minute, ale nivelului glicemiei si insulinemiei au fost observate chiar si in conditiile unei infuzii constante de glucoza. Periodicitatea poate fi insa modificata daca se administreaza glucoza intr-o maniera pulsatila dar cu alta frecventa, de exemplu cu o periodicitate modi­ficata cu 20% (mai mica sau mai mare) fata de cea a oscilatiilor endogene.

În conditiile in care integritatea buclei feedback intre glicemie si insulinosecretie este pastrata, periodicitatea secretiei insulinei se ajusteaza in functie de periodicitatea infuziei oscilante de glucoza printr-un fenomen denumit "de antre­nare . Lipsa sau reducerea capacitatii de antrenare a pulsatilitatii insulinei la o pulsatilitate modificata a nivelului administrarii glucozei reprezinta o anomalie observata atat la subiectii cu diabet zaharat insulinoindependent, cat si la cei aflati in stadii mai precoce cum ar fi scaderea tolerantei la glucoza sau la subiecti cu toleranta normala la glucoza, dar la risc crescut pentru scaderea ei ulterioara .

În concluzie, faptul ca persoane cu risc crescut pentru diabet zaharat tip 2 dar cu toleranta (inca) normala la glucoza prezinta afectarea pattern-ului oscilator al secretiei insulinei sugereaza posibili­tatea ca defectul β-celular in diabetul de tip 2 sa fie primitiv. Deoarece alterarea pattern-ului secretor pulsatil este un marker precoce al disfunctiei β-celulare, examinarea pulsatilitatii secretiei insulinei pare a fi un mijloc de investigatie mai sensibil (in comparatie cu metodele traditionale) pentru detec­tarea disfunctiei β-celulare la indivizii normali metabolic, dar predispusi genetic pentru diabet tip 2.

Anomalii ale raspunsului insulinosecretor la stimuli standard

a. Anomalii ale raspunsului insulinosecretor la glucoza.

Glucoza reprezinta stimulul fiziologic principal al secretiei de insulina. Administrarea glucozei in perfuzie i.v. la individul normal produce un ras­puns insulinosecretor bifazic.

Prima faza este reprezentata de peak-ul secretor care survine in primele minute de la inceputul administrarii glucozei dupa care incepe sa scada si in aproximativ 10 minute tinde sa revina, spre nivelul bazal fara insa a-l atinge. Ulterior, daca infuzia glucozei continua, nivelul insulinemiei creste treptat si atinge un platou care se mentine pe toata durata aplicarii stimulului. Aceasta a doua crestere a nivelului insulinemiei, dupa peak-ul secretor initial, constituie faza a doua a raspunsului insulinosecretor.

Scaderea primei faze a raspunsului insulino­secretor a fost considerata ca prima anomalie detectabila a functiei β-celulare. Scaderea fazei 1 a raspunsului insulinosecretor a fost semnalata la subiectii cu scadere a tolerantei la glucoza.

Prima faza a raspunsului insulinosecretor este importanta pentru realizarea unui clearance efi­cient al incarcarii cu glucoza. Supresia acestei faze, indusa experimental, produce scaderea tole­rantei la glucoza la subiectii normali.

La subiectii cu diabet zaharat insulinoinde­pendent, prima faza a raspunsului insulinosecretor lipseste astfel ca raspunsul insulinosecretor la glucoza apare intarziat. Studiile raspunsului insulino­secretor prandial la subiectii cu diabet zaharat insulinoindependent au demonstrat o intarziere si o deficienta a cresterii initiale a nivelului insuli­nemiei, anomalie semnalata ca o manifestare precoce in istoria naturala a bolii.

Cresterea precoce a nivelului insulinemiei dupa un pranz (chiar inainte de cresterea glicemiei) poate realiza inhibitia productiei hepatice de glu­coza, produce o scadere mai rapida a acizilor grasi liberi si atenueaza cresterea initiala in nivelul glucagonului. În felul acesta, deficienta cresterii prandiale precoce a insulinosecretiei contribuie la hiperglicemia postprandiala si la hiperinsulinemia tardiva in diabetul zaharat insulinoindependent. Prima faza a raspunsului insulinosecretor este pierduta treptat in intervalul de timp, din istoria naturala a bolii, in care se produce o crestere a nivelului glicemiei plasmatice ά jeun de la 99 mg/dL la 115 mg/dL. Din momentul in care nivelul glicemiei plasmatice atinge o valoare ά jeun de 115 mg/dL, prima faza a raspunsului insulinosecretor nu se mai produce.

Scaderea fazei precoce a raspunsului insulinei la glucoza este observata insa in faze preliminare diabetului zaharat. La subiecti cu scaderea tolerantei la glucoza (IGT) s-a constatat, dupa administrare de glucoza oral un raspuns β-celular inadecvat (scazut) care a fost corelat cu o insuficienta supresie a productiei endogene hepatice de glucoza si cu o rata crescuta a cresterii glicemiei. La acesti subiecti s-a observat existenta unei corelatii de tip invers intre nivelurile insulinemiei plasmatice la 30 minute si nivelurile glicemiei la 120 minute dupa glucoza oral . În cursul unor studii prin metoda hyperglycemic clamp efectuate asupra unor subiecti normali, s-a constatat o asociere puternica intre prima faza a raspunsului insulinosecretor si supresia productiei hepatice de glucoza. Suprimarea primei faze a raspunsului insulinosecretor prin intermediul unei administrari concomitente de somatostatina a anulat efectul de inhibitie a productiei endogene hepatice de glucoza ceea ce a dus la o eliberare hepatica de glucoza, neinfranata de nivelurile crescute ale glicemiei si insulinemiei. Dupa administrare de glucoza i.v. subiectii cu scaderea tolerantei la glucoza au prezentat o reducere semnificativa a primei faze a raspunsului insulinosecretor. Aceasta reducere in prima faza a raspunsului insulinosecretor a fost corelata sem­nificativ cu nivelul sporit al glicemiei dupa incar­care orala cu glucoza.

Toate aceste studii evidentiaza importanta fiziologica a primei faze a raspunsului insulino­secretor; cresterea rapida a nivelului insulinemiei, prin efectul regulator asupra productiei hepatice de glucoza, este un determinant esential al nive­lului glicemiei dupa o incarcare cu glucoza sau postprandial. Diminuarea primei faze a raspun­sului insulinosecretor in fazele preliminarii si pier­derea ei completa in diabetul zaharat clinic mani­fest are o contributie patogenetica importanta in hiperglicemia postprandiala.

Exista insa date care atesta scaderea raspun­sului insulinosecretor mult mai precoce in cursul istoriei naturale a bolii, in faze in care toleranta la glucoza (apreciata prin TTGO) este inca normala. Scaderea raspunsului insulinosecretor la gluco­za i.v. a fost prezenta la persoane predispuse gene­tic pentru diabet zaharat tip 2 dar cu toleranta la glucoza normala.

b. Anomalii ale raspunsului insulinosecretor la stimuli neglucidici

Subiectii cu diabet zaharat insulinoindependent prezinta, in mod caracteristic, absenta primei faze a raspunsului insulinosecretor dupa administrare de glucoza i.v. Aceiasi subiecti conserva un ras­puns insulinosecretor calitativ normal (cu prezenta primei faze a raspunsului insulinosecretor) la administrarea i.v. a unor secretagogi neglucidici: izoproterenol, glucagon, secretina, tolbutamid, arginina.

Studiile in vitro si in vivo au evidentiat ca raspunsurile insulinosecretorii la stimulii neglucozici sunt dependente de concentratia glucozei la care sunt expuse insulele pancreatice.

La subiectii normali marimea raspunsului insulinosecretor la stimuli neglucozici este depen­denta de nivelul concomitent al glicemiei, crescand cu cresterea glicemiei si scazand atunci cand nivelul glicemiei plasmatice este scazut (de exemplu prin administrare de insulina exogena). Acest efect este denumit "efectul de potentare al glucozei

Efectul de potentare al glucozei este studiat prin masurarea raspunsului insulinosecretor acut (faza I) dupa administrare de secretagogi neglu­cidici (de exemplu arginina 5 g i.v.) in conditiile unor niveluri diferite ale glicemiei (realizate prin administrare de glucoza i.v.).

În mod normal, la niveluri ale glicemiei cuprin­se intre 80 si 250 mg/dL marimea raspunsului insulinosecretor creste liniar cu cresterea nivelului glicemiei inscriind o dreapta care este definita drept "panta efectului de potentare al glucozei". Cresterea nivelului glicemiei peste 250 mg/dl nu mai este insotita de o crestere liniara a raspunsului insulinosecretor acut. La un nivel al glicemiei de aproximativ 450 mg/dL raspunsul insulinosecretor acut atinge o valoare in platou. Aceasta valoare maxima, denumita "raspunsul insulinosecretor acut maximal' (AIRmax), reflecta capacitatea insulinosecretorie maximala a masei celulare β pancreatica. Procedura prin care se determina AIRmax consta in administrarea unei perfuzii i.v. de ser glucozat hiperton care se ajusteaza (in functie de nivelul glicemiei determinata frecvent) pentru a obtine si a mentine nivelul glicemiei la 450 mg/dL timp de 45 mi­nute. Se recolteaza sange venos arterializat la 40 si 45 minute pentru determinarea insulinemiei. La 45 minute se administreaza i.v. in bolus (in timp de 30 secunde) 5 g arginina dupa care se recol­teaza sange, pentru determinarea insulinemiei, la 2, 3, 4 si 5 minute. AIRmax se calculeaza prin diferenta intre valoarea medie a insulinemiei obtinuta din esantioanele recoltate la 2, 3, 4, si 5 minute dupa arginina si valoarea medie a insuli­nemiei in cele doua esantioane obtinute inainte de administrarea argininei.

La subiectii normali, masa celulara β pancreatica manifesta capacitatea de a se adapta la con­ditii caracterizate prin cresterea aportului de glu­coza sau cresterea rezistentei la insulina prin cresterea sensibilitatii la glucoza si a raspunsului insulinosecretor acut maximal.

Subiectii cu diabet zaharat tip 2 sunt expusi atat la niveluri crescute ale glicemiei cat si la o rezistenta crescuta la insulina; totusi chiar in aceste conditii, capacitatea insulinosecretorie este net diminuata la pacientii cu diabet zaharat insulinoindependent. Efectul de potentare al glucozei este diminuat la pacientii cu diabet zaharat tip 2. Astfel, panta efectului de potentare al glucozei este mai joasa la subiectii diabetici (comparativ cu indivizii normali) la care o crestere a glicemiei plasmatice, de aceeasi marime, produce o crestere mai mica a raspunsului insulinosecretor acut la stimuli neglucozici. La niveluri glicemice egale, subiectii normali prezinta un raspuns insulinosecretor la stimulare cu glucagon i.v. de 7 ori mai mare decat pacientii cu diabet zaharat tip 2. Mai mult, s-a demonstrat o relatie de tip invers intre nivelul glicemiei à jeun si panta potentarii prin glucoza sugerand ca pacientii cu niveluri bazale mai mari ale glicemiei au o reducere mai pronuntata in efectul de potentare efectuat de catre glucoza; pe de alta parte nivelurile crescute ale glicemiei ar compensa scaderea efectului de potentare al glucozei.

Atat pierderea primei faze a raspunsului insulinosecretor la glucoza cat si diminuarea efectului de potentare al glucozei, exercitat asupra raspunsului insulinosecretor la stimuli nonglucozici, denota o alterare preferentiala a raspunsului insulinosecretor la glucoza si ar reprezenta manifestarea unei anomalii specifice definita ca o stare de "desensibilizare a aparatului β celular la glucoza".

Acest defect functional al celulelor β insulare a fost regasit si la subiectii cu diabet zaharat tip 1 aflati in stadii incipiente, precedent fazei clinice.

Acest fapt sugereaza ca la originea insensibilitatii celulare la glucoza ar putea fi un mecanism care actioneaza in fazele preliminare fazei manifesta clinic atat in diabetul tip 1 cat si in cel de tip 2.

Normalizarea, prin tratament, a nivelului glicemiei à jeun, la pacientii cu diabet zaharat tip 2, a permis restaurarea, cel putin partial, a raspunsului insulinosecretor chiar si atunci cand, anterior, acesta era absent. Aceasta ameliorare a raspunsului secretor a fost evidentiata numai pentru raspunsul insulinosecretor la glucoza; nu s-a observat in aceste conditii o ameliorare a raspunsului insulinosecretor la secretagogii neglucidici.

Aceste argumente vin in ajutorul opiniei conform careia "efectul de desensibilizare la glucoza" este, cel putin in parte, efectul secundar hiperglicemiei.

4 Relatii intre secretia de insulina si rezistenta la insulina.

Secretia insulinei este modulata de sensiblitatea tesuturilor la insulina. Indivizii normoglicemici prezinta raspunsuri insulinosecretorii mai mari decat cei care au o sensibiltate normala la insulina. Aceasta ajustare a raspunsului insulinosecretor in functie de starea de sensibilitate a tesuturilor la insulina se realizeaza pe baza unui mecanism de reglare prin feedback: cresterea discreta a nivelului glicemiei, consecinta a starii de rezistenta la insulina, va duce la cresterea secretiei de insulina care va tinde sa reduca nivelul glicemiei, s.a.m.d.

În urma determinarii celor doua variabile la un mare numar de subiecti sanatosi cu varste mai mici de 45 ani, nediabetici, au constatat ca intre secretia de insulina si sensibilitatea la insulina exista o relatie hiperbolica. Natura acestei relatii face ca sensibilitatea la insulina si raspunsul insulinosecretor sa fie invers proportionale astfel ca produsul celor doi parametri este constant. Produsul celor doua variabile (sensibilitatea la insulina si raspunsul insulinosecretor) a fost denumit "index de dispozitie disposition index) si el este constant pentru un anumit grad de toleranta la glucoza.

Interpretarea nivelului raspunsului insulinose­cretor in relatie cu nivelul concomitent al sensi­bilitatii la insulina a marcat o cotitura in intele­gerea rolului disfunctiei β-celulare in patogenia diabetului tip 2.

Un exemplu: doi subiecti au raspunsuri insulinosecretorii egale dar numai unul dintre ei este rezistent la insulina. În aceasta situatie raspunsul insulinosecretor al subiectului rezistent la insulina, este considerat scazut, in comparatie cu al celuilalt subiect, fiind neadecvat gradului redus al sensibilitatii la insulina. Subiectul rezistent la insulina are un "index de dispozitie" (produsul intre indexul raspunsului insulinosecretor si indexul sensibili­tatii la insulina) mai mic decat subiectul fara rezis­tenta la insulina.

Nu se poate compara corect marimea raspunsului insulinosecretor la diferiti subiecti in absenta masurarii concomitente a indexului de sensibilitate la insulina.

Prin prisma acestei relatii se intelege ca pentru a mentine toleranta la glucoza intre aceleasi limite, atunci cand sensibilitatea la insulina variaza intr-un sens sau altul, marimea raspunsului insu­linosecretor trebuie sa sufere o modificare proportionala si reciproca: creste cand sensibilitatea la insulina scade si scade cand sensibilitatea creste atat cat este nevoie pentru ca indexul de dispozitie sa se mentina constant.

Exprimarea secretiei de insulina sub forma unui "index normalizat pentru sensibilitatea la insulina" a permis observatia caracterului familial al secretiei de insulina. Testarea a 120 de membri de familie ai unor rude de gradul 1 cu diabet zaharat tip 2, a evidentiat chiar la cei cu toleranta normala la glucoza, caracterul ereditar al indexului de dispozitie. La acestia, indexul de dispozitie a fost semnificativ scazut fata de cel al subiectilor normali de control.Aceasta testare sugereaza ca secretia de insulina ajustata pentru sensibilitatea la insulina ar putea fi un index foarte util pentru a identifica predispozitia genetica pentru diabet zaharat tip 2.

Progresivitatea deficientei β celulare.

În cadrul unui studiu au fost urmarite efec­tele tratamentului cu dieta, sulfonilureice sau metformin asupra functiei β-celulare, la pacienti cu diabet tip 2, de-a lungul primilor 6 ani de la diagnosticul bolii.

Înca de la diagnosticul bolii, functia β-celulara era deja scazuta cu 50% fata de valoarea normala de referinta.

Tratamentul cu sulfonilureice a crescut initial functia β-celulara dar, dupa primul an de trata­ment a urmat o scadere progresiva continua a functiei β-celulare.

La pacientii sub tratament cu dieta sau metfor­min, declinul functiei β-celulare s-a manifestat de la inceput si a avut un caracter progresiv pe durata celor 6 ani de urmarire. Astfel, pe o durata a urmaririi de 5 ani, deteriorarea inexorabila a func­tiei β-celulare a fost determinantul major al inrau­tatirii controlului diabetului. La pacientii tratati numai cu dieta, rata declinului a fost apreciata ca o scadere semnificativa a functiei β-celulare de 1,5% pe an.

Datele studiului subliniaza ca diabetul tip 2 este caracterizat de scaderea progresiva a functiei β-celulare; aceasta scadere incepe cu multi ani inainte de debutul clinic al bolii si nu a fost influentata de nici unul din tratamentele folosite: dieta, sulfonilureice sau metformin.

Dupa cum a fost aratat anterior, deficienta β-celulara este prezenta si poate fi evidentiata la subiectii cu risc crescut pentru diabet zaharat tip 2 inca din fazele preliminare precoce ale bolii, cand si toleranta la glucoza este inca normala.

Una din trasaturile esentiale ale acestui defect este caracterul progresiv cu timpul. Daca initial este discret si exista posibilitatea de a compensa pentru reducerea sensibilitatii la insulina si mentinerea TNG, cu timpul aceasta capacitate de compensare se pierde treptat datorita declinului progresiv al raspunsului insulinosecretor. Nu se cunoaste inca daca progresia acestui defect este inscrisa in codul genetic al bolii sau daca este influentata de alti factori. Este posibil, dar inca insuficient probat, ca la aceasta sa contribuie o vulnerabilitate crescuta (posibil determinata gene­tic) a celulelor β pancreatice suprasolicitate de insulinorezistenta la factori independenti de fon­dul genetic. Acestea determina aparitia intoleran­tei la glucoza si a diabetului zaharat tip 2 ca rezultat al insuficientei mecanismelor de adaptare la insulinorezistenta. În esenta am putea spune ca diabetul zaharat tip 2 este expresia esecului aparatului β-celular in efortul de compensare a rezistentei la insulina.