FARMACOGENETICA - Defecte genetice in metabolizarea alcoolului

FARMACOGENETICA

- Farmacogenetica = ramura geneticii

- determinismul genetic al raspunsului individual la metabolizarea drogurilor

- boli genetice (crizele de porfirie, de guta etc) medicamente

- Rata de metabolizare variatii ale raspunsului individual la un medicament

- Reactia la un anumit medicament a unui grup mare de persoane

- distributie continua = gaussiana

metabolizarea medicamentului = controlata poligenic

- distributie discontinua determinism monogenic

- Variatii genetice a raspunsului au fost constatate pentru:

- peroxidul de hidrogen, izoniazida, succinilcolina, anestezice,

primaquina, anticoagulante, tiopurina, fenilbutazona, alcool etc

1. Acatalazemia

Locus gena = 11p13

Defect molecular = deficit de catalaza peroxidul de hidrogen nu se descompune

Fenotip clinic = ulceratii la nivelul mucoaselor

Transmitere = A-r

2. Defecte genetice in metabolizarea alcoolului

Locii genelor = 4q21

Produsi genici = alcooldehidrogenaza (ADH) /acetaldehid dehidrogenaza (ADDH)

- ADH - codificate de trei gene:

‑ ADH-1 ‑ subunitatea α - exprimata in perioada fetala

‑ ADH-2 ‑ subunitatea β - exprimata la adult

‑ ADH-3 ‑ subunitatea γ

- ADDH - 2 izoenzime

- ADDH-1 - exprimata in citosol

- ADDH-2 - exprimata in mitocondrii

- allele amorfe - la populatiile din Asia de Est

Alcoolismul = corelat cu factori de risc genetici

- rata crescuta de concordanta la gemeni

- prevalenta ridicata printre rudele alcoolicilor

- reactia neplacuta la consumul de alcool

(greata, varsaturi, eritem facial etc)

- eritemul facial acut - consecinta deficitului marcat de ADDH-2

3. Deficitul de pseudocolinesteraza plasmatica

Succinilcolina = miorelaxant preoperator

- persoane normale

- degradare rapida = apnee tranzitorie (2‑3') = relaxare musculara

- 1/200 de persoane

- apnee prelungita -1h = stop respirator

Defect metabolizare - genetic - 3 alele (a-1=normala / a-2=hipomorfa / a-3=amorfa)

- a-1/a-1= genotip homozigot normal = activitate enzima = ~100%

‑ a-1/a-2 = genotip heterozigot = deficit relativ = 10-40%

‑ a-1/a-3 = genotip heterozigot = deficit marcat = 40-60%

‑ a-2/a-2 = genotip homozigot = deficit grav = 60-80%

‑ a-2/a-3 = genotip heterozigot = deficit >85%

‑ a-3/a-3 = genotip homozigot = deficit 100%

4. Deficitul de glucozo‑6‑fosfat dehidrogenaza (G-6-PD)

Locus gena - Xq28

Mutatii = 200 alele amorfe / hipomorfe

- frecvente in zonele cu malarie endemica = avantaj heterozigoti

Fenotip clinic = crize hemolitice la administrarea de:

- primaquina

- fenacetina

- nitrofurantoina

- sulfonamide

- aspirina (uneori)

- crizele pot fi declansate si de consumul boabelor de Vicia faba

5. Deficitul de N‑acetil‑transferaza

Rol in inactivarea izoniazidei, fenitoinei, sulfaralazinei si hidralazinei

Metabolismul izoniazidei 2 fenotipuri: inactivatori rapizi si lenti

- a) Inactivatorii rapizi

- T_1/2 plasmatic = 45‑80'

- eliminarea urinara / 24h = 30%

- b) Inactivatorii lenti

- allele amorfe / hipomorfe

- T_1/2 plasmatic = 140‑200'

- eliminarea urinara / 24h = 3%

- acumularea polinevrita, lupus eritematos, afectare hepatica

6. Deficitul de tiopurin-metil-transferaza

Metabolizarea purinelor metilare tiopurin‑metil‑transferaza

- 6‑mercaptopurina, 6‑tioguanina, azatiopurina

Tiopurinele sunt utilizate in

- tratamentul diferitelor neoplasme

- prevenirea respingerii grefelor de tesuturi sau organe

Mutatii - alele polimorfe

- alele amorfe - ~ 0,3% din indivizi

- efectul tratamentului - redus

- efecte secundare - severe

- alele hipomorfe

- alele hipermorfe

- se pot utiliza doze mari

- raspuns terapeutic bun (ex. leucemia infantila)

7. Raspunsul anormal la debrisoquina

Debrisoquina = antihipertensiv - 2 fenotipuri - inactivatori lenti si rapizi

- a) Inactivatorii lenti

- Locus gena - 6q13 (familia de gene a citocromului P450)

- Efectul mutatiilor = alele amorfe / hipomorfe = deficit in procesul de hidroxilare

- 5-10% din pacientii cu HTA din Europa

- Fenotip - ineficienta la tratament = TA crescuta

- b) Inactivatorii rapizi

- Locus gena - 22q13

- Efectul mutatiilor = mutatii hipermorfe

- Fenotip - metabolizare prea rapida = TA scade prea mult = hipotensivi in timpul terapiei

- susceptibilitate la reactii adverse si la alte medicamente

- ex. β-blocantele de tipul propanololului si metoprololului

Boli ereditare cu raspuns modificat la terapia medicamentoasa

- 1. Porfiria variegata - crize acute declansate dupa ingestie barbiturice / alcool

- 2. Hemoglobinopatii - crize hemolitice dupa administrare de sulfamide

- 3. Guta - crize de guta dupa administrarea unui ca diuretic a clorotiazidei

- 4. Diabet noninsulino‑dependent

- eritem facial dupa asociere clorpropamida (hipoglicemiat) cu alcool