FIZIOPATOLOGIA ALERGIEI ALIMENTARE

FIZIOPATOLOGIA     ALERGIEI ALIMENTARE

Proteinele alimentare ingerate sunt degradate de pepsina activa in peptone ,apoi ,in intestin ,acestea sunt transformate de enzimele pancreatice si intestinale in aminoacizi absorbabili .Un rol deosebit in procesul descris il au microvilozitatile enterocitare ( din "marginea in perie "):"digestia de membrana"(Ugolev ,1972) sau" digestia de contact" (Crane ,1975).

Epiteliul intestinal este considerat ,in conceptia clasica ,drept bariera intre organism si alergenele alimentare .Numeroase date experimentale au infirmat insa teza impermeabilitatii absolute a mucoasei intestinale fata de antigene .Traversarea ei de catre moleculele de diverse dimensiuni -unele fiind antigenice -este posibila prin:

-hiperpermeabilitatea fiziologica a epiteliului intestinal imatur la nou-nascut

-pinocitoza

-persorbtie           

Ultimul mecanism a fost dovedit initial pentru particulele de amidon si polen .Studiul microscopic evidentiaza cum acestea se insinueaza la varful vilozitatilor jejunale in enterocite ; procesul e favorizat de descuamarea epiteliului si de contractiile de muscularis mucosae.In enterocit ,ele sunt digerate de enzimele lizozomale .Un numar redus de macromolecule scapa degradarii si ,printr-un proces de exocitoza ,ajung in spatiile intercelulare si ,apoi ,in circulatie .Prin mucoasa enterala pot ,deci ,trece molecule antigenice intacte sau degradate (antigeni noi ) cu un diametru de 70 de microni sau G=33000-50000 ,dar conservindu-si antigenicitatea .

Raspunsul imunitar fiziologic la alergeni alimentari

            La nivelul intestinului subtire exista mecanisme fiziologice care limiteaza patrunderea prin mucoasa a alergenilor alimentari ,prevenind contactul lor cu celule imunocompetente .

            IMUNOCITELE tubului digestiv:rolul major detinut de tesutul limfoid asociat intestinului (TLAI ) in structurile si functionalitatea sistemului imun digestiv a fost intrevazut odata cu primele experimente de imunizare orala, si pe deplin exprimat de rezultatele cercetarilor efectuate in ultimele decenii.In structura sa ,populatia limfocitara ,intre care predomina limfocitele T ,este preponderenta (85-90%), celelalte elemente implicate in functionalitatea sistemului imunologic (plasmicite ,macrofage ,mastocite ,eozinofile ) fiind reprezentate in proportii mult mai mici ,cu unele variatii cantitative ,in functie de segmentul intestinal sau componenta structurala anatomica imuna.

            Imunocitele sunt fie distribuite sub forma de aglomerari limfo-plasmocitare -foliculi limfatici ,placi Peyer ,apendice -fie diseminate in submucoasa ("manson protector difuz").

            Crabbe (1969) a aratat ca in corionul jejunului uman se gasesc aproximativ 450.000 de plasmocite pe mm patrat.Din acestea ,80% produc IgA ,12% IgM ,5%IgG ,1% IgD ,si 2% IgE.

   O particularitate a limfocitelor cuprinse de componenta aparatului imunitar enteral o reprezinta capacitatea lor de a realiza un adevarat ciclu hemo- limfatic .Astfel ,limfocitele situate in placile Peyer ,dupa stimularea antigenica cu antigene provenite din lumenul enteral   ,migreaza ,prin intermediul cailor limfatice aferente ,catre canalul toracic ,unde ajung dupa o prelabila traversare a ganglionilor limfatici mezenterici .Aici ,o parte din celulele imunocompetente ( cu memorie ) vor fi retinute ,iar restul ( cele efectoare) vor fi deversate prin intermediul canalului toracic in curentul circulator sangvin ,cu popularea organelor limfatice periferice ( splina ,ganglioni limfatici ) si ,inclusiv ,a mucoasei intestinale .In ciuda faptului ca mecanismele sau factorii care dirijeaza intoarcerea limfocitelor in mucoasa intestinala sunt inca o necunoscuta ,unele cercetari recente au avansat ipoteza interventiei unor receptori de membrana si a anticorpilor monoclonali specifici fata de aceste limfocite .

Prin realizarea acestului periplu de catre celulele imune aferente tubului digestiv ,se obtine o informare prompta si amorsarea aparatului imunitar general privind agresiunile imunopatologice care se exercita asupra organismului la nivelul tubului digestiv .Totodata ,limfocitele B cu memorie ,retinute le nivelul ganglionilor limfatici ,vor reactiona rapid la o repetare a stimularii antigenice enterale ,cu formarea in scurt timp si la un titru ridicat de anticorpi ,in cadrul raspunsului imun secundar.

            Raspunsul la antigeni specifici se face prin diferiti anticorpi ,din toate clasele de imunoglobuline ,in functie de predispozitia individului.Inducerea unui raspuns imun celular este ,de asemenea ,posibila. El consta in inmultirea imunocitelor ,mai ales cele produc IgA  .

Studii experimentale si clinice au pus in evidenta activitatea IgA in secretiile intestinale.Acesti anticorpi secretati de mucoasa intestinala ( IgAs) au caracter specific .

Ei reprezinta primul baraj de protectie a suprafetei epiteliului enteral gratie retelei formate prin solidarizarea intre ei si prin legaturi cu mucoproteinele IgAs retin la suprafata intestinului antigenul alimentar corespunzator ,astfel ca pasajul transepitelial este mai redus la animalele imunizate decat la cele neimunizate .Moleculele de antigen nativ care au depasit mucoasa ajung prin sistemul port la ficat ,unde sunt degradate de celulele Kupffer.Antigenul cuplat cu IgA specific este epurat de aceleasi celule.

            Complexele imune (CI) si antigenele care depasesc bariera hepatica ,ajung la organerle reactive ,intre altele ,si la piele ,unde pot determina reactii clinice .

Factori favorizanti ai alergiei alimentare

          Exista o tripla bariera ,selectiva ,la nivelul intestinului:anatomica ,secretorie si imunologica .Lezarea ,modificarea sau deficitul acestora faciliteaza instalarea sau persistenta alergiei alimentare.

Lezarea mucoasei  intestinale -favorizeaza difuziunea substantelor alergizante.

Pot interveni : -inflamatia

-laxativele iritante

-medicamentele antiinflamatoare ( diminua sinteza de nucleoproteine )                    -alcoolul

  -endotoxinele bacteriene

-virusuri (Walker )

                -discontinuitati chirurgicale ale mucoasei

-leziuni de iradiere.          

            Faptul ca unele macromolecule lipsite de valoare nutritiva ,dar pastrand capacitate antigenica ,pot sa depaseasca bariera imunologica intestinala ,aspect dovedit experimental prin inducerea alergiei la proteina din ou ,dupa iradierea cu cobalt 66 a intestinului la un bolnav atopic ,permite supozitia facilitarii acestei permeabilitati de catre infectiile bacteriene ,virale sau de catre iradiere Aparitia alergiei la alimente in cazul infectarilor cu paraziti intestinali ,mai ales protozoare si nematode ,este legata tot de cresterea permeabilitatii mucoasei intestinale fata de macromoleculele alimentare ,in urma distructiei jonctiunilor intercelulare ale epiteliului mucoasei .

Exista chiar si un raport direct intre extinderea leziunilor ca poarta de intrare si incidenta anticorpilor circulanti antialimentari.Situatia este similara si pentru bacteriile si toxinele endointestinale.

Alterarea stratului protector de mucus (prin medicamente ,de exemplu )-

favorizeaza patrunderea antigenilor.

Tulburarile imunitare-includ deficitul de IgA secretorii si aptitudinea de a secreta IgE-

  Deficitul de IgA este ,teoretic ,cel mai important factor .In patologia umana este cunoscuta asocierea deficitului de IgAs cu malabsorbtia ,cu infectiile intestinale repetate ,cu parazitozele sau micozele digestive .Rolul acestui deficit in alergia alimentara nu a fost cercetat sistematic.Totusi ,nivelul IgAs a fost sistematic scazut in cazurile de alergie alimentara urmarite . Experimental ,insa ,s-a dovedit ca la iepurele nou-nascut ,tinut in conditii de sterilitate ,si ,deci ,lipsit de IgAs ,administrarea de proteine straine determina in mod sistematic soc anafilactic De asemenea ,nu se poate exclude o posibila modificare calitativa a acestor IgAs .

            La sugari ,absorbtia antigenilor intacti este favorizata de :

        -capacitatea de absorbtie crescuta a macromoleculelor ,datorita imaturitatii epiteliului.

        -deficitul relativ de IgAs (in primele 6-12 luni).

       -deficitul tranzitoriu de IgAs ,caracteristic sugarilor atopici.

Consumul mare de lapte de vaca din primele luni gaseste astfel conditii predispozante pentru sensibilizare.Cu cat administrarea laptelui de vaca se face mai devreme ,cu atat riscul de alergizare este mai mare .

            Aptitudinea de a forma UgE in secretia intestinala pare crescuta semnificativ in alergia alimentara ,ceea ce favorizeaza aparitia manifestarilor clinice S-a semnalat ,de asemenea,ca alergia alimentara aparuta in cursul parazitozelor intestinale (asociate cu crestera nivelului de IgE in ser si in sucul Intestinal ) dispare odata cu vindecarea parazitozei.

            Referitor la discrepanta dintre ponderea parazitozrlor in populatia generala si recunoasterea unui numar mic de manifestari alergice la alimente la acesti bolnavi ,se apreciaza ca parazitii determina o stimulare permanenta a productiei de IgE ,dar cu specificitate variata ,care ,fiind in exces ,va satura receptorii mastocitari .Prin incapacitatea structurilor antigenice alimentare de a se lega de moleculele IgE specifice ,se impiedica degranularea mastocitelor.

            Dezechilibrul IgAs/IgE ,caracterizat prin scaderea IgAs si cresterea IgE intestinale ,poate fi considerat caracteristic pentru alergia alimentara ,raportul sub 0.8 fiind revelator .

Alti factori favorizanti:

       -hipoclorhidria ;

       -hipofermentatia pancreatica ,care ar favoriza absorbtia antigenelor                             

        -starea fiziologica a intestinului (a jeun ,patrunderea e mai usoara ) ;

         -dimensiunea redusa a moleculelor de antigen ;

        -erori alimentare , volum mare si ingestii repetate de anumite

          antigene alimentare ;

        -ingestia concomitenta de alcool ;

        -terenul particular ,atopic , poate da fie o histamino-eliberare   

        crescuta ,fie o histaminopexie insuficienta.

        -terenul spasmofilic are o reactivitate crescuta la histamina

         care creste manifestarile alergice de tip imediat.

Mecanismele alergice de reactie fata de aliment ,implicate in etiologia manifestarilor alergice cutanate.

         Reactiile care pot aparea la adult sunt de tip I (anafilactice de tip III sau de tip IV.

          La sugar ,rectiile sunt ,in primul rand ,locale ,de tip III (prin CI precipitante ,cu fixare de complement ),de tip I sau de tip IV.

            Atat la adult ,cat si la sugar ,mecanismelesunt frecvent intricate .

REACTIILE DE TIP I-anafilactice ,umorale-sunt imediate ,apar la secunde sau minute de la ingestia de antigeni alimentari fata de organismul care este sensibilizat.Sunt tipul cel mai frecvent intalnit.Manifestarile cutanate din aceasta clasa sunt :urticaria si edemul Quincke.In cadrul acestui tip de reactie a fost inclusa o vreme si dermatita atopica.

Azi se stie ca in fiziopatologia manifestarilor atopice se intrpatrund anomalii privind reactivitatea umorala reaginica cu deficiente de controlsi reglare imunologica si reducerea imunitatii celulare (IV),la care se adauga insuficienta receptorilor beta-adrenergici ,perturbari ce determina disreactivitatea cutanata pe care apare dermatita atopica ,sub actiunea diferitilor factorideclansatori .

            Alimentele care dau cel mai frecvent acest tip de alergie sunt;pestele ,ouale ,nucile ,alunele ,laptele de vaca ,etc.

            Anticorpii circulanti de tip imediat ,reaginic ,sunt IgE si se evidentiaza prin tehnicile de testare cutanata ,testul RAST (radio-imuno-absorbtie),metoda Prausnitz-Kustner (transfer pasiv prin ser ),etc.

            IgG 4 serice ,prezente la un numar de cazuri ,se pot comporta ca regine ,sensibilizand tegumentele in alergia la lapte sau ou (Parish ,1971).IgG au o stabilitate la caldura mai redusa decat IgE si realizeaza o anafilaxie cutanata de scurta durata ,de numai 4 ore .Locul de sinteza al IgG si IgE este in corionul intestinului subtire O parte dein IgE sunt fixate pe mastocitele de la acest nivel .In alergia alimentara la adult ,IgE de provenienta intestinala se gasesc si sub forma circulanta sau se fixeaza pe mastocitele din diverse tesuturi extradigestive (in cazul nostru ,pe mastocitele dermului pielii ),determinand simptome alergice in acest teritorii.

RECTIILE DE TIP III-sunt semitardive ,apar la 4-6-8 ore de la ingerarea alimentelor.Sunt determinate de complexe circulante antigen-anti-corp (tip boala serului) ,sau tisulare(fenomen Arthus). Este vorba de anticorpi precipitanti specifici unui antigen alimentar.Reactia se asociaza cu scadere complementului C3 ,dupa provocarea alimentara.

In tesuturile inflamate ,sunt depozitate complexe imune (evidentiate prin imunofluorescenta. In tegument ,complexele omune se vor depune ,in mod preferential ,interitorii de staza ,,cu tulburari de staza si hemodinamica,accentuate de temperaturi scazute,la nivelul unor vase in prealabil modificate ,cu permeabilitatea crescuta ,la diabetici ,la hiperponderali .Vasele lezate sunt mai susceptibile la o noua injurie si retin mai rapid CI ,permitand ,totodata trecerea lor in tesuturile din jur. Activarea sistemului de substante ce compun complementul duce la eliberarea de factori biologici care cresc permeabilitatea vasculara (C3a si C5a),favorizeaza aglutinarea trombocitelor si elibereaza amane vasoactive .

Fractiunile C5,C6,C7 elibereaza ,dupa activare ,factori chemotactici pentru macrofage si leucocite ;acestea fagociteaza CI si elibereaza enzime lizozomale (proteaze ,hidrolaze) cu rol in extinderea inflamatiei si necrozei. Se produce ,de asemenea ,o activare a coagulabilitatii sangelui ,depunerea de fibrina si aparitia unor produsi de fibrinoliza incompleta ,care contribuie la perpetuarea manifestarilor.

REACTIILE DE TIP IV-de tip intarziat ,apar dupa 1-2 sau mai multe zile de la ingerarea alimentului.Sunt mediate de limfocite T efectoare specifice.

In practica ,se constata o concordanta intre aparitia imediata ,reactia cutanata anafilactica si pozitivarea testelor cutanate specifice alimentelor sensibilizante.Acest tip de reactii poate fi reprodus "in vitro".

             Aparitia semitardiva sau tardiva a manifestarilor ,la mai multe ore sau zile ,dupa ingestia unui aliment ,nu se insoteste de teste cutanate pozitive,nici de eliberarea de histamina si nici de prezenta de anticorpi specifici.Aceste ultime constatari au permis concluzia ca manifestarile tardive la alimente fie nu sunt adevarate alergii alimentare ,fie sunt alergii la determinanti antigenici noi-produsi de digestie -care au o imunogenitate diferita de cea a alimentului intact ,natural.