SINDROMUL METABOLIC

PARTEA I . STADIUL CUNOASTERII

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

I.1. Istoricul lucrarii. Multumiri

As putea spune ca istoricul preocuparilor mele in domeniul Sindromului metabolic acopera 25 de ani, interval de timp egal cu anii mei de actvitate medicala. In anii 1983-1984 Lucrarea mea de diploma a avut tema Tratament modern in obezitate. In acelasi timp am colaborat la o alta lucrare de cercetare privind Riscul cardio-vascular la diabetici, ambele lucrari fiind indrumate de regretatul prof.dr. Gh. Creteanu de la Spitalul CFR-Iasi si de dr. Vasile Cepoi in colaborare cu regretatul farmacist Oita de la Spitalul Militar Iasi.

Cauza acestei preocupari este legata de patologia familiei mele,cu obezitate, cu multe complicatii vasculare, cancer. Nu se discuta pe atunci despre sindromul metabolic, dar se alaturau cele doua afectiuni: obezitate si insulinorezistența. Primul care a denumit o intreaga corelatia metabolica drept Sindrom X Metabolic a fost Reaven in 1988.

Intotdeauna am dorit sa raman consecventa ideilor si optiunilor mele de viata si profesionale; cele doua optiuni profesionale - cardiologie si boli metabolice - s-au intersectat in dreptul studiului Sindromului metabolic.

Si in centrul vital al acestei cercetari prin care am incercat sa stabilim legatura intre Sindrom X Metabolic - Disfunctie endoteliala - Sindrom X Coronarian - Boli cardiovasculare s-a aflat domnul profesor doctor Eduard Apetrei, caruia ii multumec pentru incredere si indrumare. Si a mai fost o voce care strabate peste ani si pentru eternitate, aceea a regretatului domn profesor doctor Costin Carp care a crezut in reusita acestei lucrari. Va multumesc, domnule profesor, si doresc sa nu va dezamagesc! Multumesc de asemenea doamnei profesor doctor Carmen Ginghina pentru sprijin permanent si exemplul personal exceptional.

Multumesc domnului profesor doctor Constantin Dumitrescu si colectivului de medici de la Spitalul Militar de Urgenta " Profesor doctor Agrippa Ionescu ".

Nu in ultimul rand multumesc mamei mele care m-a sustinut permanent dorind si vazand in mine evolutia familiei noastre.

Multumesc sotului meu, Serban care mi-a fost alaturi din primii ani de liceu, caruia ii dedic aceasta lucrare.

Multumesc fiului meu, Radu-Ioan, medic rezident si doctorand in Genetica medicala. Sper din toata inima ca el sa faca pasul urmator, determinand etiologia Sindromului Metabolic si profilaxia prin genetica.

Multumesc lui Dumnezeu pentru ca m-a ajutat sa depasesc impasul anilor 40 si a facut ca, dupa zece ani de atunci, sa am fericirea sa traiesc evenimentul vietii mele de medic - Doctoratul.

I.2. Importanta problemei

I.2.1. Concept, problematica

Conceptul sindromului metabolic este un concept deschis la innoiri, este o fereastra deschisa cercetarii. Datorita ariei de raspandire si a incidentei crescute, sindromul metabolic reprezinta un subiect de dezbatere, in acelasi timp o problema a societatii la nivel mondial.

Uniunea Europeana numara aproximativ 60 de milioane de persoane cu prediabet si milioane mor in fiecare an datorita conplicatiilor sindromului metabolic. Iata de ce este necesar ca toate categoriile sociale, de la medici si intreaga lume medicala pana la intreaga populatie a Uniunii Europene trebuie, sa lupte pentru a schimba modul de viata al celor predispusi sindromului metabolic.(1) Este suficient sa tratam cinci pacenti pentru a preveni un eveniment cardiovascular. Si aici nu ar fi rau sa amintim de conceptul "profilaxiei primordiale" inaintea celorlalte doua (primara si secundara), adica prevenirea aparitiei factorilor de risc cardiovasculari si metabolici.

Sindromul metabolic si chiar predispozitia la sindromul metabolic sunt usor de diagnosticat prin cateva determinari de rutina: cantarire, masurarea circumferintei abdominale, tensiunea arteriala, teste de laborator (trigliceride crescute, glicemie crescuta, colesterolul crescut, LDL colesterol crescut, HDL colesterol scazut), ca si prin simpla anamneza (sedentarism, obiceiuri alimentare, antecedente heredo-colaterale, fumat, crestere in greutate, anxietate).

Figura I.1.Prevalenta elementelor sindromului metabolic in functie de sex intre subiectii nediabetici cu varste intre 30 si 79 de ani - Studiul Framingham Offspring.*

Pe 28 septembrie 2008 s-au implinit 60 de ani de la demararea Studiului Framingham.

Daca se intervine la timp, prin schimbarea stilului de viata, se obtine starea de sanatate, crescandu-se astfel calitatea vietii.

Ca definitie, sindromul metabolic cuprinde o constelatie de factori de risc care actioneaza asupra vaselor ducand la ateroscleroza si boli cardiovasculare sau/si la diabet zaharat tip II.

Daca nu se intervine medical, actiunea asupra organismului creste cu varsta ( element nemodificabil ) si cu adaugarea a noi factori de risc sau cu agravarea celor existenti (Figura I.1.). De aceea sindromul metabolic nu reprezinta un risc pe termen scurt, ci unul pe termen lung. (2)

La intrebarea daca riscul de boala cardiovasculara asociat sindromului metabolic este mai mare decat suma factorilor de risc ai acestuia, raspunsul este afirmativ. Numeroasele studii epidemiologice sugereaza faptul ca prezenta mai multor factori de risc amplifica riscul in masura mai mare decat suma factorilor de risc izolati: riscul creste geometric si nu linear, acest fenomen fiind denumit risc multiplicat (Fig.I.2.).

s Figura I.2. Datele au fost preluate studiile Sattar et. al.

CAPITOLUL II

TERMINOLOGIE. ISTORIC. DEFINITII

II.1.Terminologie

Ca terminologie, exista o permanenta evolutie, controversa, diversitate de termeni, complexul de afectiuni de care ne ocupam fiind denumit sindrom X, sindrom X metabolic, sindrom dismetabolic, sindrom plurimetabolic, sindrom metabolic cardiovascular, sindromul insulinorezistenta - dislipidemie, sindrom X plus, quartetul ucigas, sindromul de aglomerare a factorilor de risc cardiovasculari. Am convenit sa preluam termenul de sindrom metabolic, desi ar indica o normalitate metabolica, mai corect fiind poate termenul de sindrom dismetabolic. Mentionam ca la ultimul Congres National de Cardiologie din septembrie 2008 s-a adoptat notiunea de Sindrom cardio-metabolic.

II.2. Istoric

Insulinorezistenta a fost prima data semnalata indirect de catre Lancereaux si Lapiette in 1879, iar in tara noastra de catre profesorul N.C. Paulescu in 1920. A fost descrisa cu aproape 60 de ani in urma de Himsworth, care a observat ca un numar important de pacienti cu diabet de tip II recent descoperit erau insensibili la insulina. Atunci el a sugerat ca exista doua tipuri de diabetici, unii sensibili la insulina, iar altii insensibili.

In anul 1939 Himsworth si Kerr - pe baza testului insulina - glucoza (50g glucoza + 5 unit. insulina - AUC) - impart pacientii in insulino-sensibili si insulino-insensibili.

Yalow si Berson au realizat in anul 1960 dozarea RIA a insulinei, constatand ca pacientii cu diabet zaharat "de maturitate" au nivelul insulinemiei mai mare in cursul testului de toleranta la glucoza orala (TTGO) decat cei cu diabet zaharat tip I.

Mai tarziu Karam observa hiperinsulinemia la pacientii obezi nediabetici.

In anul 1970 este descris receptorul pentru insulina. (7)

Incepand cu anii 70, Golay si Reaven au fost primii cercetatori care au descris rezistenta la insulina ca o caracteristica a pacientilor cu diabet de tip II sau toleranta alterata la glucoza si au evidentiat ulterior ca, in comparatie cu diabeticii de tip II sau cei cu alterarea tolerantei la glucoza ( IGT ), nediabeticii de varsta si greutate comparabila au o sensibilitate mult mai mare la insulina ( de 2 pana la 4 ori mai mare).

In 1988 Reaven a aratat relatia patogenica a insulinorezistentei periferice cu elementele sindromului metabolic. (7)

Studii recente au evidentiat ca o serie de tulburari metabolice si cardiovascluare, care includ boala coronariana, hipertensiunea arteriala, alterarea tolerantei la glucoza (IGT), diabetul zaharat insulinoindependent (de tip II) , obezitatea si dislipidemia (hipertrigliceridemia si scaderea HDL - colesterolului) sunt asociate cu hiperinsulinemia si insulinorezistenta. Intrucat diabetul de tip II, obezitatea (de tip abdominal), hipertensiunea arteriala sunt afectiuni obisnuite in randul populatiei generale, s-a sugerat ca aparitia lor frecventa la aceeasi persoana ar fi o asociere pur intamplatoare. Cu toate acestea, exceptand obezitatea, prevalenta fiecareia dintre afectiunile mentionate mai sus in forma lor pura (fara prezenta uneia dintre celelalte) este destul de redusa. Prevalenta creste odata cu asocierea acestora, una cate una, fapt care pledeaza pentru agregarea tuturor acestor factori de risc cardiovascular care definesc acest sindrom nou - sindromul de insulinorezistenta (sindromul metabolic).

Kaplan, in anul 1989 a descris 'cvartetul mortii', in care la obezitatea abdominala se adauga hipertensiunea, diabetul si hipertrigliceridemia, sindrom asociat cu risc crescut cardiovascular.

Cu privire la acest aspect de patologie, scoala medicala romaneasca de la Cluj a avut o prioritate incontestabila. In perioada anilor '60 si ulterior, Moga, Haragus si colaboratorii, sustinand teoria metabolica a aterosclerozei, au semnalat in studiile lor inmanuncherea frecventa a unor afectiuni, ca obezitatea, hipertensiunea arteriala, dislipidemia, diabetul zaharat, tulburarile balantei hemostatice si cardiopatia ischemica, pe care le-au numit atunci boli cu inrudire genetica de grup.

Cu toate ca cele mai multe cercetari confirma faptul ca hiperinsulinimismul precede dezvoltarea unor numeroase dezordini metabolice, persista unele controverse privind inlantuirea in timp a diverselor afectiuni, relatia cauza-efect, care este determinismul genetic si interventia factorilor de mediu in patogenia acestor afectiuni asociate. La multe dintre aceste intrebari vor raspunde cercetarile ulterioare.

Asa cum afirma Reaven, toate anomaliile care definesc sindromul metabolic nu se gasesc in mod obligatoriu la acelasi individ. In plus, relatia cauza-efect poate fi uneori inversata. Astfel, prezenta insulinorezistentei poate fi uneori mai curand consecinta tulburarilor metabolice pre-existente decat cauza acestora. De asemenea, insulinorezistenta poate fi mai curand perceputa ca o consecinta a hipertensiunii sau a dislipidemiei, decat ca o cauza a acestor afectiuni. Hiperinsulinemia si/sau insulinorezistenta este/sunt predictiva/-e pentru diabetul insulinoindependent, dar sunt putine date privind nivelul insulinemiei predictive pentru hipertensiune sau tulburari lipidice.

II.3.Definitii

A. Incepand cu luna aprilie 2005, Definitia conform I.D.F. (International Diabetes Federation) subliniaza ca Obezitatea abdominala este elementul central, obligatoriu al sindromului metabolic, obiectivata prin circumferinta abdominala mai mare de 94 cm la barbat si de 80 cm la femeie (populatie europeana), la care se adauga cel putin doua din urmatoarele elemente:

nivel crescut de trigliceride, mai mare de 150 mg/dl sau cu tratament specific;

nivel scazut al HDL colesterol, mai mic de 40 mg/dl la barbat si de 50 mg/dl la femeie;

cresterea tensiunii arteriale mai mult sau egal cu 130/85 mmHg sau cu tratament specific ;

nivel crescut al glicemiei à jeune mai mare sau egal cu 100 mg/dl sau diabet zaharat tip II diagnosticat anterior,

la care se pot adauga :

inflamatia subclinica ;

disfunctia endoteliala ;

substante sintetizate la nivel adipocitar, cum ar fi T.N.F.

interleukina 6, leptina, adiponectina (markeri ai riscului cardio - vascular).

De ce pune aceasta definitie accentul pe tesutul adipos abdominal ? Pentru ca acesta este un adevarat organ endocrin, cu activitate metabolica si care realizeaza un status :

proinflamator

protrombotic factori de risc

insulinorezistenta   cardiovascular

B. Definitia O.M.S. (W.H.O.)

Sindromul metabolic reprezinta intoleranta la glucoza (IGT) sau diabet zaharat si/sau rezistenta la insulina plus doua sau mai multe dintre componentele de mai jos :

tensiune arteriala crescuta, mai mare de 140/90 mmHg;

TG plasmatic mai mare de 150 mg/dl si/sau HDL colesterol scazut, mai mic de 35 mg/dl la barbati si de 39 mg/dl la femei;

obezitate abdominala, definita de un raport talie-sold mai mare de 0,90 la barbat si de 0,85 la femeie si de IMC mai mare de 30 kg/m²;

microalbuminurie, mai mare de 20 g/min.

C. Defintia conform Programului National de Educatie a Colesterolului (N.C.E.P., ATP III)

Conform acesteia, diagnosticul pozitiv este dat de existenta a trei sau mai multe criterii:

glicemie bazala modificata, mai mare sau egala cu 110 mg/dl ;

obezitate abdominala, obiectivata prin circumferinta abdominala mai mare sau egala cu 102 cm la barbat si mai mare de 94 cm la femeie;

TG mai mare sau egal cu 150 mg/dl;

HDL colesterol mai mic de 40 mg/dl;

TA mai mare sau egala cu 139/85 mm Hg.

Revizuirea definitiei NCEP ATP III (IMC > 28,8 kg/m²) subliniaza rolul proteinei C reactive crescute in sindromul metabolic, realizand un status proinflamator.

D. Definitia data de Asociatia Americana de Endocrinologie Clinica (A.A.C.E.)

Sindromul metabolic include:

boala cardiovasculara;

HTA;

sindrom ovarian polichistic;

steatoza hepatica non-alcoolica.

In concluzie, dupa ultima definitie a I.D.F. si in acelasi timp si cea mai utilizata in studii, markerul clinic al sindromului metabolic este reprezentat de obezitatea abdominala obiectivata de circumferinta abdominala.

Markerii biologici ai insulinorezistentei, elementul central al sindromului metabolic conform celorlalte definitii, sunt:

clampul hiperinsulinemic euglicemic ;

raportul HOMA_IR= insulinemie bazala X glicemie bazala ;

22.5

adiponectina serica.

Obiectivul terapeutic in sindromul metabolic este scaderea riscului cardiovascular.

Pentru a sublinia importanta subiectului si interesul cercetatorilor in studierea sindromului metabolic, vom trece in revista cateva studii referitoare la acesta:

InsulinResistance Atherosclerosis Study - Festa si colab. au demonstrat relatia directa intre componentele sindromului metabolic si nivelurile serice ale proteinei C reactive (PCR) la pacientii fara diabet zaharat sau boala coronariana ischemica. (8)

FIG. II.3.1. Nivelurile de proteina C reactiva si numarul componentelor sindromului metabolic

STUDIUL NHANES III - a urmarit corelatia dintre microalbuminurie si sindromul metabolic. S-au studiat 5659 pacienti cu varste cuprinse intre 20 si 80 de ani, dintre care 7,8% femei si 5,9% barbati aveau sindrom metabolic.

Concluzii: Microalbuminuria la pacientii cu sindrom metabolic este un marker al bolilor cardiovasculare, predictor al mortalitatii si morbiditatii prin boli cardiovasculare. Totodata, s-a constatat ca microalbuminuria este un indicator precoce al aterosclerozei si al disfunctiei endoteliale. (2)

Studiul de determinare a adiponectinei serice la pacientii cu durere anginoasa stabila (S.U.A., iunie 2006) - Erdal Cavusoglu si colab. au determinat nivelul seric al adiponectinei la 325 de barbati cu angina stabila, cu troponina normala, fara supradenivelare ST, urmarind lotul timp de 24 de luni. S-a efectuat coronarografie la toti pacientii.

Concluzii: S-a constatat ca simpla determinare a adiponectinei serice este independent predictiva pentru riscul de moarte cardiaca si infarct miocardic. (9)

THE BEDFORD Survey - studiul mortalitatii pacientilor diagnosticati recent cu diabet, toleranta alterata la glucoza si normoglicemici si indicii de risc cardiovascular la pacientii cu toleranta alterata la glucoza pe o perioada de 10 ani.

Concluzii: Spre deosebire de normoglicemici (unde mortalitatea este dubla la barbati fata de femei), la celelalte doua grupe aceasta diferenta tinde sa dispara, mortalitatea fiind dubla fata de normoglicemici chiar la cei cu toleranta alterata la glucoza.

The Metabolic Syndrome, LDL Particle Size and Atherosclerosis - The Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) Study. Johannes Hulthe si colab. analizeaza daca dimensiunea particulelor mici si dense de LDL colesterol se asociaza cu sindromul metabolic si cu ateroscleroza subclinica. Studiul a cuprins un lot de 391 de barbati in varsta de 58 de ani, clinic sanatosi, fara tratament pentru afectiuni cardiovasculare. Din acest lot 62 de pacienti au avut sindrom metabolic. S-a determinat indicele medie intima (IMT).

Concluzii: IMT carotidian si femural a fost mai mare la pacientii cu sindrom metabolic fata de cei fara aceasta afectiune (0,86 mm fata de 0,77 mm). De asemenea s-a stabilit o relatie inversa intre nivelul particulelor mici si dense de LDL colesterol si IMT. Totodata s-a demonstrat existenta unei relatii de directa proportionalitate intre sindromul metabolic si particulele mici si dense de LDL colesterol. (10)

CAPITOLUL III

FIZIOPATOLOGIE

III.1. Mecanisme de interactiune

In ultimii zece ani, cele mai multe investigatii au demonstrat clar existenta unei stranse intrepatrunderi de aspecte patologice, metabolice si cardiovasculare, care incep cu insulinorezistenta si hiperinsulinismul, conducand la un sindrom caracterizat prin ateroscleroza accelerata, hipertensiune, dislipidemie, diabet insulinoindependent si obezitate (Tabel III.1). 

III.1.1. Insulinorezistenta

In figura III.1.1. se observa aceasta interacțiune intre factorii cauzali și insulinorezistența și totodata relația de feed-back dintre hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat de tip II și obezitatea abdominala. SHAPE * MERGEFORMAT

Diabet zaharat tip II

Obezitate abdominala

Hipertensiune arteriala

Stari fiziologice: sarcina, pubertate

Sindroame genetice

Stress Infectii

Medicamente glucocorticoizi

SOPC

Acromegalie Cushing Hipertiroidie

Fig.III.1.1. Insulinorezistența

Insulinorezistenta reprezinta scaderea utilizarii periferice a glucozei.

Tipuri de insulinorezistenta:

La nivel de prereceptor

La nivelul receptorului pentru insulina

Alterarea genetica a structurii sau expresiei

- Modificari ale activitatii receptorului prin fosforilarea serinei

Downregulation (fig.III.1.2)

Postreceptor

La orice nivel pe caile semnalului insulinic (13)

Down reglarea RI duce la hiperinsulinemie usoara ce crește internalizarea și degradarea RI (Dz tip II si obezitate)

Down reglarea IRS

Fosforilarea serinei

Proteinele SOCS (supresori ai semnalului citokinelor)