TUBERCULOZA (TBC)

Etiologie

Mycobacterium tuberculosis (bacil Koch)

- bacil aerob, Gram pozitiv

- responsabil pentru majoritatea cazurilor de TBC

- localizari variate ale bolii

- rezervor: indivizii cu tuberculoza activa

Mycobacterium bovis

- rar

- leziuni orofaringiene si intestinale

- sursa: lapte contaminat - de la vaci cu tuberculoza

Epidemiologie

Date ale OMS: 2 miliarde de indivizi cu infectie latenta; 2 milioane decese/an

a doua cauza de deces prin boala infectioasa, dupa infectia cu HIV

peste 50 de milioane de indivizi: infectie dubla: M. tuberculosis si HIV

Calea de infectie (pentru BK):

- calea respiratorie: cea mai frecventa, avand drept consecinta producerea TBC pulmonare

calea directa, prin picaturile lui Pflugge

calea indirecta, prin particule de praf contaminate cu BK (bacilul persista in mediu uscat)

- calea transplacentara

- calea cutanata

- calea sanguina

Factori de risc:

- status socioeconomic scazut (batrani, saraci, conditii de viata mizere)

- boli cronice: SIDA, diabet zaharat, limfom Hodgkin, boli pulmonare cronice (silicoza), insuficienta renala cronica

- alcoolismul

- malnutrutia

- factori profesionali: mineri

- consumatori de droguri

- imunosupresia

Imunitatea

- reactie de hipersensibilitate de tip intarziat fata de antigenele M. tuberculosis, care poate fi detectata prin testul cutanat la tuberculina (intradermoreactia Mantoux)

Patogeneza

- patogeneza tuberculozei la individul neexpus anterior la BK depinde de dezvoltarea imunitatii mediate celular, care confera rezistenta fata de bacterie si determina dezvoltarea hipersensibilitatii fata de antigenele BK

- modificarile anatomopatologice sunt rezultatul acestei hipersensibilitati; celulele efectoare care mediaza imunitatea mediaza in acelasi timp hipersensibilitatea si distructia tisulara, iar aparitia hipersensibilitatii semnalizeaza achizitionarea imunitatii fata de microorganism.

Secventa patogenezei infectiei tuberculoase la individul neexpus anterior contactului cu BK

I. In primele trei saptamani dupa infectie:

Inflamatie acuta cu prezenta de polimorfonucleare neutrofile (PMN)

Infiltrare masiva cu macrofage: care sunt sunt principalele celule infectate cu bacili.

Bacilii patrund in macrofagele neactivate prin endocitoza si se multiplica in interiorul fagozomilor. Bacteriile blocheaza fuziunea fagozomilor cu lizozomii, astfel ca nu pot fi ucise, iar proliferarea lor are loc necontrolat. Din macrofagele infectate, bacilii disemineaza in spatiile aeriene sau in diferite sedii, inclusiv in limfoganglioni.

II. Dupa aproximativ 3 saptamani de la infectie: se instaleaza imunitatea mediata celular - de catre limfocitele T helper 1 (TH1) sensibilizate de antigenele mycobacteriilor ajunse in limfoganglioni. Aceasta etapa coincide cu pozitivarea testului la tuberculina.

Limfocitele TH1 (CD4+) produc interferon, care activeaza macrofagele.

Macrofagele activate:

devin capabile sa ucida bacteriile (proprietati bactericide)

produc TNF: - recruteaza monocitele ce se vor transforma in celule epitelioide si celule gigante multinucleate (formarea granuloamelor)

- participa la formarea necrozei cazeoase (alaturi de enzimele lizozomale)

Limfocitele T supresoare CD8+ lizeaza macrofagele activate.

! In aria de necroza bacilii sunt in numar redus si nu se pot multiplica (infectia este controlata). Granuloame adiacente fuzioneaza, constituind leziuni progresiv mai mari. Mycobacteriile supravietuiesc in celulele granulomului.

Anatomia patologica a tuberculozei

1. Leziuni exsudative

- leziunile initiale

- expresia unei hipersensibilitati de grad inalt

a) Plamani

- pneumonie si bronhopneumonie

- in alveole - exsudat serofibrinos

PMN neutrofile

un mare numar de bacili

- modalitati de evolutie: cazeificare

disparitie

b) Meninge

- meningita TBC

2. Leziuni proliferative: constituie granulomul (foliculul) tuberculos, denumit si tubercul

Tuberculul (foliculul) dur

- etapa initiala a granulomului

- microscopie:

- celule epitelioide - situate central (macrofage mari, grupate, cu limite indistincte, cu citoplasma eozionfila abundenta, nucleu palid, alungit, incizat, nucleol vizibil);

- celule gigante multinucleate Langhans: mari, cu citoplasma abundenta si numerosi nuclei dispusi la periferia celulei, sub forma de inel sau de potcoava;

- coroana de limfocite - la periferia granulomului

- diagnostic diferential: in aceasta etapa leziunea seamana cu granuloamele intalnite in alte boli (de exemplu sarcoidoza), de aceea se mai numeste granulom tuberculoid.

Tuberculul (foliculul) moale

- microscopie:

- necroza de cazeificare - situata central (debut in conglomeratul de celule epitelioide din faza initiala a leziunii)

- necroza eozinofila, granulara, completa (initial poate contine resturi nucleare, dar in timp devine totala, fara a pastra schite ale structurilor preexistente - vase, bronsii etc.)

- celule epitelioide - la periferia necrozei

- celule gigante multinucleate Langhans

- coroana de limfocite - la periferie

- diagnostic de certitudine: desi aspectul descris este foarte sugestiv pentru tuberculoza - granulom tuberculos -, diagnosticul de certitudine se poate stabili doar prin demonstrarea prezentei bacilului la nivelul leziunii (in aria de necroza sau in citoplasma celulelor epitelioide ori, mai frecvent, Langhans), prin coloratii speciale (Zeehl- Neelsen).

- macroscopie: necroza cazeoasa (de cazeificare) se prezinta sub forma unui material alb-cenusiu, cu o nuanta galbuie, cu o consistenta pastoasa, grunjoasa, cu aspect branzos.

Clasificarea tuberculozei

- Tuberculoza primara

- Tuberculoza secundara

TUBERCULOZA PULMONARA PRIMARA

Definitie: tuberculoza dezvoltata in urma primului contact al individului cu mycobacterium tuberculosis. De regula, survine in copilarie.

Calea de infectie

- directa (picaturile lui Pflügge)

- indirecta

Anatomie patologica

Leziunea initiala este afectul primar tuberculos sau focarul Ghon

- localizare: in regiuni pulmonare bine ventilate: mai frecvent in plamanul drept (bronsie cu un traiect aproape vertical, favorizeaza aspirarea bacililor), in regiunea inferioara a lobului superior sau superioara a lobului inferior, subpleural. Leziunea este, cel mai adesea, unica.

- secventa microscopica:

- la debut, reactie exsudativa minima si tranzitorie cu PMN neutrofile, BK

- dupa 2 zile: macrofage; acestea fagociteaza bacilii, care nu pot fi distrusi. Dupa cateva zile de multiplicare intra- si extracelulara, bacilii migreaza pasiv, prin limfatice, spre limfoganglionii hilari. Trecerea BK prin limfatice determina o limfangita.

- dupa cateva zile: formarea conglomeratelor de celule epitelioide

- dupa 15 zile: - constituirea foliculului dur (celule epitelioide, formarea celulelor gigante multinucleate Langhans, delimitarea leziunii prin limfocite T)

- la 3 saptamani: - constituirea granulomului propriu-zis (aparitia necrozei de cazeificare)

- proliferarea de fibroblaste la periferie

- numar redus de bacili in zona de necroza

- persistenta bacililor in celulele granulomului

- fuzionarea granuloamelor adiacente, determinand cresterea lenta a dimensiunilor leziunii

- macroscopie:

- dimensiuni: focarul Ghon este un nodul de dimensiuni mici: cativa mm in stadiul initial - 2 cm in faza de tubercul moale

- culoare: roz, in etapa exsudativa, alba-cenusie in fata de cazeificare

Leziuni similare se produc in limfoganglionii hilari, ca urmare a drenarii bacililor: limfadenita. La acest nivel se observa aceleasi granuloame, dar adesea mult mai voluminoase.

Ansamblul focar Ghon + limfangita + limfadenita constituie complexul Ghon sau complexul primar (leziunile din primoinfectia tuberculoasa sau tuberculoza pulmonara primara propriu-zisa).

Evolutia tuberculozei primare:

1. Vindecare: survine in marea majoritate a cazurilor (peste 90%)

- modalitati: - resorbtia completa a leziunii (tuberculoza infraclinica)

- formarea unui strat fibros in jurul granulomului si calcificarea distrofica a necrozei (survine la 12-16 luni dupa primoinfectie). Bacilii raman izolati in cicatricea fibrocalcara.

! Vindecarea prin cicatrice survine atat in leziunea pulmonara, cat si in limfoganglioni. Leziunile fibrocalcare pot fi identificate pe imaginile radiologice (ex.: CH - calcificari hilare; complex Ranke - calcificari in parenchim si in ganglioni).

2. Tuberculoza progresiva (evolutiva)

- modalitate de evolutie in conditiile unei imunitati naturale reduse (tari subdezvoltate)

- diseminarea bacililor pe diferite cai:

a. extindere directa

- leziunea locala creste treptat, cuprinzand teritorii mai extinse

- materialul cazeos se poate elimina - pe cale bronsica, lasand in urma o cavitate caverna precoce

- in cavitatea pleurala empiem tuberculos

b. diseminare pe cale bronsica: aspirarea cazeumului incarcat cu bacili in caile respiratorii

- mecanisme: lichefierea materialului cazeos pulmonar

aderenta unui limfoganglion hilar, care se cazeifica si isi elimina materialul necrotic intr-o bronsie

- efecte: bronhopneumonie tbc

pneumonie tbc

c. diseminare pe cale limfatica → limfadenita tuberculoasa

cea mai frecventa forma de tbc extrapulmonara

primii sunt interesati limfoganglionii hilari, apoi cei mediastinali si, ulterior, cei cervicali profunzi (scrofuloza)

d. diseminarea hematogena

tuberculoza miliara

- macroscopie

- microscopie

localizari: ficat, mo, splina, sr, meninge, rinichi, trompe, epididim

TUBERCULOZA SECUNDARA

Mecanisme:

- Reactivare

- Reinfectie

Debut

Apical: la 1-cm fata de pleura (infraclavicular) - focar Assmann

explicatie: teritoriu in care tensiunea oxigenului este cea mai ridicata, astfel incat bacilii, ajunsi in cursul diseminarii hematogene din primoinfectie, pot sa supravietuiasca

macroscopie

< 3 cm

cazeificare minima

nu comunica cu o bronsie sau bronsiola

microscopie - granulom - necroza minima

fibroblaste

Evolutia TBC secundare

1. Vindecare

delimitare - cicatrice fibrocalcara - aderenta cu pleura→ retractie

se poate asocia cu o arie de emfizem

2. Tuberculoza pulmonara progresiva:

Erodarea unei bronsiole - drenare - cavitate (caverna)

- importanta: creste tensiunea O2 proliferare crescuta a b.

- dispersare prin aspiratie focare minuscule

M - cativa mm, albe-cenusii, forma de trifoi

m - granuloame - centrate de bronsiole terminale

- vindecare prin fibroza sau pneumonie confluenta

Diseminare spre alte zone - procesul se reia.

!! Tuberculoza secundara se caracterizeaza prin forme combinate de leziuni (existenta concomitenta a ariilor de cazeificare, fibrozei si a cavernelor):

- tbc fibrocazeocavitara

- tbc fibrocazeoasa

- tbc fibrocavitara etc.

Caverna

- recenta: - pereti

- continut

- veche: - pereti

- traversata de tesut conjunctiv, vase (trombozate, anevrisme Rassmussen) hemoptizii

Tuberculomul

- leziune nodulara pseudotumorala (la examenul radiologic, ecografic), reziduala

- dimensiuni: 2-5 cm

- delimitat de un strat gros de tesut fibros

- contine cazeum deshidratat, calcificat, cu aspect laminat

- in interior: bacili dormanti (zeci de ani)

- sursa posibila de diseminare ulterioara

- localizari frecvente: plaman, cerebel, rinichi

Tuberculoza "areactiva"

- la indivizi imunodeprimati: SIDA, limfoame (mai ales Hodgkin), leucemii, DZ dezechilibrat, imunosupresoare

Forme:

- tuberculoza miliara: stare generala alterata

fara imagini radiologice decelabile

diagnostic adesea postmortem

microscopic: granuloame necrozante, cu putine celule inflamatorii

numerosi bacili (Coloratia Ziehl-Neelsen)

- pneumonia tuberculoasa: leziuni difuze, masive

granuloame slab constituite sau absente

Complicatiile tuberculozei:

Pulmonare

- carcinom - adenocarcinom (pe fondul cicatricii), carcinom scuamos (pe fondul metaplaziei scuamoase a epiteliului de tapet al cavernei)

- suprainfectii bacteriene abcese

- colonizare fungica aspergillom

- pneumonie, bronhopneumonie

- pleurezie: - fibrinoasa obliterarea cavitatii (organizare)

- empiem tbc (cazeum partial lichefiat)

Extrapulmonare

- implantare: mucoasa cailor respiratorii

mucoasa bucala si intestin

- diseminare hematogena tuberculoza miliara

- amiloidoza

MYCOBACTERII ATIPICE

Raspandire - sol, apa, praf, animale

Patogenitate - redusa, majoritatea produc infectii oportuniste

Histopatologie

- granuloame

- leziuni nodulare cu celule xantomatoase

- inflamatii purulente sau necrozante

Complexul M. avium- intracellulare

- evolutie: la persoane imunocompetente

la pacientii HIV +

- diseminare extinsa in SFM

- limfadenopatie, hepatosplenomegalie

- macrofage pline cu Mycobacterii

- nu granuloame

SIFILISUL

Etiologie: Treponema pallidum

Evidentiere

exsudat - iluminare pe camp intunecat

sectiuni de tesuturi - impregnari argentice, ihc, imunofluorescenta

Diagnostic de laborator

teste serologice

Clasificare:

Sifilis dobandit: primar, secundar, tertiar

Sifilis congenital

SIFILISUL DOBANDIT

1. Sifilisul primar

Manifestari:

sancrul dur

3-4 saptamani de la contactul infectant

localizare

genitala (90

barbati

femei

extragenitala (10

clinic/macroscopic

nodul solitar, mic (1 cm cativa cm)

inaparent (50 -femei; 30 -barbati)

microscopie: endarterita obliteranta (vasele mici), periarterita

evolutie: vindecare, cu sau fara tratament

limfoganglioni

inghinali, submentonieri

clinic - mariti, fermi, nedurerosi

microscopie

2. Sifilisul secundar

dupa 2-10 sapt. de la infectie

leziuni cutaneo-mucoase

Cutanate: bilaterale, simetrice

macule (rozeole): 5 -10 mm, trunchi, extremitati sup.

roz-brune (~ culoarea pielii)

papule (dupa zile, sapt.):

palme, plante: rosii, 3-10 mm, necrotice

sifilide foliculare → alopecie focala, difuza

pustule, scuame, vezicule, ulceratii

condiloame late: zone umede

jonctiuni cutaneo- mucoase

papule, placi rosii brune, 2-3 cm

Mucoase

placi mucoase: eroziuni superficiale cenusii-argintii, circulare → traiect serpiginos, nedureroase

palat, faringe, laringe, vulva, vagin, gland, anus, rect

Microscopie

endarterita obliteranta

infiltrat perivascular limfoplasmocitar

Limfadenopatie generalizata

micropoliadenopatie- ggl. epitrohleari, cervicali posteriori

microscopie: Pl ± granuloame epitelioide

Semne generale

febra, mialgii, artralgii, anemie, GN (complexe imune)

3. Sifilisul tertiar

≈ 1/3 din cazurile netratate

latenta: > 5 ani

gome - 17

leziuni cardiovasculare - 10

neurosifilis - 8

Leziuni difuze: - tub digestiv (stomac, rect): ingrosare difuza perete rigid, fara peristaltism (linita plastica sifilitica)

- aorta: mezaortita sifilitica

Gome

Dimensiuni mm 10-15 cm

Patologie

albe-cenusii, cauciucate

necroza gomoasa

granuloame

arteriole cu endarterita obliteranta

vindecare cu fibroza

Corelatii anatomoclinice

piele

mucoase: gura, cai respiratorii

ficat → hepar lobatum

testicul

ulceratii

oase: fracturi (nas "in sa", perforarea palatului)

Sifilis cardiovascular

Aorta

mezaortita sifilitica

dilatarea inelului si a arcului Ao→ insuf. Ao

anevrism sacciform al Ao ascendente

interesarea orificiilor coronariene

Neurosifilisul

1/3: asimptomatic

sau

boala meningovasculara cronica

tabes dorsal - mielopatia sifilitica (degenerare lent progresiva a maduvei spinarii)

paralizie generala - cortex cerebral

SIFILISUL CONGENITAL

cale de transmitere: transplacentara

generalitati

orice stadiu al bolii (mai frecvent primar, secundar)

orice varsta a sarcinii (si sub 20 de sapt.)

consecinte: moarte intrauterina sau perinatala (> 25%)

prematuritate

anomalii

2/3 din nn vii: asimptomatici la nastere

clasificare: sifilis congenital precoce: ≤ 2 ani

tardiv: > 2 ani

Leziuni incompatibile cu viata

placenta sifilitica

pneumonia alba

ficatul silex

Sifilisul congenital precoce (infantil)

3-7 sapt.

rinoree seroasa - f. contagioasa

eruptie maculopapuloasa cutanata→ descuamare

palme, plante

ragade peribucale, perianale

placi mucoase

hepatita→ icter

hepatosplenomegalie- gome

limfadenopatie

anemie

osteocondrita

Sifilisul congenital tardiv

Triada Hutchinson

cheratita interstitiala

dinti Hutchinson

incisivii superiori - forma de tirbuson

- incizura centrala

surditate- nervul VIII

anomalii faciale: bose frontale, nas in sa, mandibula proeminenta

molari Moon

anomalii osteoarticulare: tibie in iatagan, perforarea palatului, articulatii voluminoase

anomalii neurologice: retardare mintala, crize epileptiforme

RINOSCLEROMUL

Etiologie - Klebsiella Rhinoscleromatis; gram -

Epidemiologie: F>B, 10-30 ani, endemic/neendemic

Faze de evolutie

initial: rinita banala → atrofica

stadiul nodular

stadiul sclerozant (fibrotic) → stenoze, deformari

Consecinte

obstructie nazala, rinoree, epistaxis

anosmie

Extindere

nazofaringe, sinusuri nazale,

laringe, buza, pielea adiacenta

distrugerea osului adiacent- compresiune

Microscopie

initial:

metaplazie scuamoasa

infiltrat nespecific: PMN→ Li, Pl, tesut de granulatie

stadiul nodular:

hiperplazie pseudoepiteliomatoasa

celule Mikulicz - PAS, Giemsa

Pl - corpusculi Russell

stadiul sclerozant → fibroza extinsa

ACTINOMICOZA

Etiologie: Actinomyces israelii- anaerob filamentos gram +

Patogeneza: comensal - gura, rar tract digestiv, vagin

zone devitalizate

Anatomie patologica

Macroscopie

debut: inflamatie acuta supurativa cronicizare

raspandire prin continuitate - abcese interconectate

exteriorizare - fistule multiple ("in stropitoare")

"granule de sulf"- 0,1-1 mm

Microscopie

filamente delicate, ramificate, Gram+, dispuse intr-un material amorf

periferia: aspect radiar, filamente cu extremitatea butonata - materialul Splendore-Hoeppli

in jur - PMN → Mf spumoase, fibroza

Forme anatomo-clinice

A. cervico-faciala

gingie si tesuturi moi adiacente - tumefiere unghiul mandibulei

fistule multiple

complicatii: periostite, osteomielite distructii osoase (mandibula, vertebre) - interesarea sinusurilor

A. toracica

aspirare sau penetrarea unei infectii subdiafragmatice

abcese (lobii inferiori)

complicatii

A. abdominala

inghitire

apendice si colon

complicatii

extindere prin peretele intestinal

A. pelviana

sterilet

col, trompe, ovare si viscere abdominale adiacente

CANDIDOZA

Etiologie: Candida albicans

Saprofit pe piele, cavitate bucala, TGI, vagin

Forme

levuri- rotunde, diametru 3-4 μm

pseudohife

hife - septate

Identificare: PAS, Argint metenamina (culoare neagra)

Factori favorizanti

candidoza superficiala

diabet zaharat

antibiotice

sarcina

profesional

candidoza cronica mucocutanata

AIDS

defecte ereditare iatrogene ale imunitatii mediate de celulele T

deficiente poliendocrine

candidoza severa diseminata

leucemie

terapia anticanceroasa

imunosupresia dupa transplant

introducere directa in sange: catetere i.v., dializa peritoneala, chirurgia cardiaca, droguri

Anatomie patologica

Candidoza superficiala

Teritorii umede si calde macerare

Piele

Unghii

Mucoase

cavitatea bucala: limba, cheilita

esofag, stomac, intestin

vulvovaginite

Candidoza invaziva

mai frecvent

abcese renale multiple

endocardite vegetante

complicatii mai rare

abcese hemoragice pulmonare ("infarctice")

meningite, abcese cerebrale, abcese hepatice, enterite, artrite, osteomielite

ASPERGILOZA

Etiologie

aspergillus fumigatus

saprofit

specia cea mai patogena la om- exemple

aspect caracteristic- identificare

Patogeneza

Cale aeriana: spori

Factori favorizanti: neutropenia, corticoterapia

Forme de boala

Aspergiloza pulmonara:

alergica: aspergiloza bronhopulmonara alergica

colonizanta: aspergillom

invaziva: pneumonia necrotizanta cronica

aspergiloza invaziva

Aspergiloza diseminata: infectie oportunista

endoftalmita

endocardita: locul 2 dupa Candida albicans

chirurgia cardiaca

abcese: miocard, creier, rinichi, splina, oase, tesuturi moi

Anatomie patologica

a. bronhopulmonara alergica

mo: bronsii, bronsiole

mucus, Li, Pl, Eo

aspergillomul (micetom)

cavitati

fara invazie tisulara

macro

micro: infiltrat infl. cronic, fibroza

clinic: hemoptizie

aspergiloza invaziva

pneumonia necrotizanta:

macro: noduli "tinta": bine delimitati

cenusii

margini rosii

→ cavitati

micro: aspergillus

± granuloame ± supurative

forma invaziva:

invazia vaselor → hemoragie, infarct

CRIPTOCOCOZA

Etiologie: Cryptococcus neoformans

rezervor principal: dejectiile porumbeilor

aspect: capsula gelatinoasa (polizaharidica)

PAS+, mucicarmin+

Factori favorizanti: corticoterapia, imunodepresia

Manifestari clinice

meningoencefalita - adulti imunocompetenti (rar)

Infectii oportuniste: AIDS, leucemie, limfom, LES, sarcoidoza, transplant

Patogeneza

cale respiratorie

imunocompetenti: leziune pulmonara minima, asimptomatica fibroza

deficiente ale imunitatii celulare - inmultire locala diseminare

Anatomie patologica

SNC!!

leptomeninge

creier: s. cenusie, nc bazali

plaman

afectare difuza sau focare de consolidare

localizari rare

piele, ficat, splina, suprarenale, oase

microscopie

imunodeprimati: infiltrat inflamator cronic

imunocompetenti: granuloame: Mf, Li, cel. gigante de corp strain

PMN

arterita

plus ag. etiologic!

PNEUMOCYSTOZA

Etiologie: Pneumocystis jiroveci / carinii

oportunist

Forme: intrachistica- chiste: rotunde-ovale

contin 4-8 sporozoiti

extrachistica: trofozoiti

Identificare: peretii chistelor: negri: argint metenamina

rosii: PAS

sporozoitii, trofozoitii: Giemsa

inglobate intr-o matrice spumoasa, eozinofila, PAS+

Infectia:

cale aeriana

in copilarie (65-100% din copiii de 2-4 ani au Aci anti pneumocystis)

- imunocomptetenti: asimptomatica- virulenta ↓

- imunodeprimati:

- deficite imune congenitale, cancere (limfoame, leucemii), transplant, corticoterapie

- HIV+: cea mai frecventa si cea mai grava infectie oportunista

Forme de boala

pulmonara - pneumonie interstitiala: material spumos, eozinofil in alveole (chiste)

infiltrat inflamator in septe (interstitial): Pl (redus la imunodeprimati)

extrapulmonara - rara, la cei cu infectie HIV avansata

TOXOPLASMOZA

Etiologie: Toxoplasma gondii - parazit intracelular

Gazda definitiva: pisica

Incidenta: variatii geografice

Cai de transmitere: orala, parenterala (transplant!), transplacentara

Patogeneza:

ingestia ovochistelor - diseminare in organism - infectarea unei game largi de celule

raman definitiv in organism

controlul proliferarii: mediat de celule T

Forme anatomoclinice

Toxoplasmoza dobandita

Imunocompetenti

Limfadenopatie

cea mai frecventa manifestare

limfoganglionii cervicali posteriori

m: - hiperplazie foliculara si paracorticala

caracteristic: colectii de celule epitelioide

autolimitata

febra, splenomegalie

Imunodeprimati

conditii favorizante

localizari particulare

creier- encefalita necrotizanta

miocard

plaman

ochi

Toxoplasmoza congenitala

forme severe- tetrada

hidrocefalie

corioretinita

epilepsie

calcificari cerebrale

forme mai usoare

PATOLOGIE VIRALA

ISTORIA NATURALA A INFECTIILOR VIRALE

1.Eliminarea virusului din celule

Infectii acute productive

replicare activa a virusului in celula → eliberare de virusuri noi

clinic - boala acuta, adesea febrila

epilog - eliminarea virusului in cateva saptamani

2. Lipsa eliminarii virusului

Infectii latente

virusul persista in cantitati foarte mici → nedecelabil prin metodele obisnuite

ex. - v. herpex simplex 1 in celulele ggl. trigemen

v. varicela- zoster in celulele ggl. spinali dorsali

Infectii persistente

v. hepatitice CMV, EBV- de regula asimptomatice

v. rujeolic: PESS (panencefalita sclerozanta subacuta)

Infectii progresive lente

leucoencefalopatia multifocala progresiva (v. papova - v.JC)

Infectii transformante tumori maligne

PATOLOGIA INFECTIILOR VIRALE

Efectele virusurilor asupra celulelor gazda

1.  Fara modificari: celulele in care infectia virala este latenta

Moartea celulei

Tipul celulei afectate determina aspectul clinic al bolii

ex: poliomielita

Cauza mortii celulare

- liza celulei → eliberarea unui numar mare de noi virioni

- incetarea activitatii sintetice normale: datorita supresiei exercitate de catre proteinele induse de virus

- liza mediata imun a celulei infectate: prezenta virusului in celula expresia proteinelor codificate viral pe suprafata celulei - recunoscute ca straine de sistemul imun

Modificari ale membranelor celulare

paramixovirusuri fuziune celule infectate celule gigante multinucleate

4. Prezenta incluziilor virale: corpusculi rotunzi, bine delimitati, adesea intens eozinofili

incluzii intracitoplasmatice

poxvirusuri - molluscum contagiosum

paramixovirusuri - v. paragripal, urlian, rujeolic

reovirusuri, rotavirusuri

picornavirusuri - v. poliomielitic, rabic

incluzii intranucleare

herpesvirusuri

Proliferarea celulara

Transformarea neoplazica

Tipuri de infectii virale

Infectii tranzitorii

Infectii latente cronice

Infectii productive cronice

Infectii transformante

A. Infectii virale tranzitorii

eliminarea virusului

± protectie imuna indelungata

1. Virusurile gripale

Virusuri ARN- ortomixovirusuri

clinic

traheita, bronsita, pneumonie interstitiala

distrugerea epiteliului ciliat - predispune la pneumonie bacteriana

microscopie

necroza si descuamarea epiteliului respirator ciliat

infiltrat limfocitar

pneumonie interstitiala

2. Virusul rujeolic

Virus ARN- paramixovirus

Epidemii in colectivitati de nevaccinati

Boala severa la imunodeprimati (HIV, boli hematologice)

Patologie:

Exantem

Enantem- pete Koplik

Adenopatie: hiperplazie foliculara

centri germinativi mari

celule gigante multinucleate Warthin-Finkeldey

incluzii eozinofile intranucleare intracitoplasmatice

Celulele WF: sputa

plaman

Rol dg!

3. Virusul sincitial respirator

Virus ARN - paramixovirus

copii < 1 an

microscopie - fuziunea celulelor infectate - celule sincitiale multinucleate

clinic - bronsiolite, pneumonite

4. Virusul urlian

Virus ARN- paramixovirus

Patologie

Parotidita: bilaterala, dureroasa

macro: mare

sectiune: umeda, lucioasa, rosietica

micro: ducte: lumen- neutrofile, celule necrotice

epiteliul- necroze focale

interstitiu: edem

infiltrat difuz: Mf, Li, Pl

Pancreatita: necroza parenchimului, grasimii

Orhita: macro: testiculi mariti

micro: edem

inflitrat mononuclear

hemoragii focale

± arii de infarct (comprimarea vaselor)

evolutie: cicatrici, atrofie → sterilitate

Ooforita

Meningita- cea mai complicatie extraparotidiana

5. Virusul poliomielitic

Virus ARN- enterovirus

Replicare: neuronii motori ai maduvei spinarii

trunchiului cerebral

Paralizie → atrofie musculara

B. Infectii virale cronice latente

1. Virusuri herpetice

Virusuri ADN

Produc infectii acute → persistenta virusurilor → reactivare periodica

Latenta: imposibilitatea eliminarii particulelor virale din celulele infectate

9 tipuri (8 umane, unul simian)

3 subgrupuri:- in functie de tipul celular cel mai frecvent infectat

sediul latentei

Grupul : HSV-1, HSV-2, virusul varicela zoster (VZV)

infecteaza celulele epiteliale

infectie latenta in neuroni

Grupul : virusuri limfotrope- CMV, herpesvirus 6 herpesvirus 7

infectie si latenta intr-o varietate de celule

Grupul : EBV si KSHV/HHV-8

infectie latenta in celule limfoide

virusul siman

a. Virusurile Herpes simplex 1 si 2

Asemanatoare genetic

Difera serologic

Infectia acuta:

replicare in celulele epiteliale cutanate si mucoase de la poarta de intrare: orofaringe (HSV1), genitala (HSV2) → vezicule

extindere in neuronii senzitivi care inerveaza regiune →

Infectia latenta: in corpul neuronal

Imunocompetenti: reactivare repetata cu/fara simptome: extinderea virusului din neuroni in celulele epiteliale

Macro: macula eritematoasa → papula → vezicula → rupere: eroziune/ulceratie → crusta (piele); pseudomembrana de fibrina (mucoase) → vindecare fara leziuni (reepitalizare)

Micro: - congestie (derm, corionul mucoasei)→ edem (derm, corion) → spongioza (edem intraepitelial): celulele epiteliale se distanteaza → acantoliza (ruperea jonctiunilor intercelulare) → vezicula; vezicula poate fi localizata intraepitelial sau subepitelial

- incluzii intranucleare - corpusculi Cowdry tip A

cromatina la periferia Nc

b. Virusul varicela-zoster (HHV3)

la copil: infectie "silentioasa" nazofaringiana

viremie

latent in ganglionii spinali dorsali, trigeminali

reactivare: de-a lungul nervilor senzitivi (nervii periferici ai dermatoamelor corespunzatoare)

dupa ani de zile

conditii favorizante

leziuni: limitate la linia mediana a corpului

c. Virusul citomegalic (HHV 5)

Patogen congenital si oportunist

Cai de transmitere:

transplacentara → infectie congenitala

secretii cervicale, vaginale, lapte matern → infectie perinatala

salivara: copii mici in colectivitati

sexuala: calea dominanta dupa 15 ani

iatrogena: transplant, transfuzii

La imonocompetenti: asimptomatic, mononucleoza cu CMV

Forme grave ale infectiei

Microscopie:

- Citomegalie: 40 m (celula infectata)

incluzie mare, eozinofila, intranucleara - halou clar

incluzii mici, bazofile, in citoplasma

localizare:

glande: celule epiteliale

creier: neuroni

plaman: Mf alveolare, celule epiteliale, celule endoteliale

rinichi: celule epiteliale tubulare, endoteliale glomerulare

- Necroze focale - in formele diseminate

C. Infectii virale cronice productive

Virusul hepatitic B

Virus ADN

D. Infectii virale transformante

Virusuri implicate in producerea de tumori la om

Virusul Epstein - Barr (EBV)

Virusul herpetic 8 - sarcom Kaposi

Virusurile papilloma umane (HPV)

Virusul hepatitic B (HBV)- carcinom hepatocelular

Virusul 1 al leucemiei cu celule T umane (HTLV-1)

1. Virusul Epstein-Barr (HHV 4)

Infectie definitiva

Mononucleoza infectioasa

Limfom Burkitt

Carcinom nazofaringian

Limfom Hodgkin

Leucoplazie paroasa

2. Virusurile papilloma

Virusuri ADN- papovavirusuri

Patogeneza

HPV leziuni scuamoase proliferative ingrosarea epiteliului afectat

Leziuni: veruci

condiloame acuminate

condiloame plane

Microscopie:

acantoza

papilomatoza

hiperkeratoza

koilocitoza

± incluzie intranucleara

Veruci

Veruca vulgara

HPV-2,4,7

clinic/macro

Veruca profunda palmoplantara

HPV-1

clinic

noduli hipercheratotici durerosi

microscopie

crestere exofitica sau endofitica

incluzii citoplasmatice mari incluzii intranucleare

Veruca plana

HPV-3

clinic - leziuni plane, netede

Condiloame acuminate

- HPV 6,11

- clinic

penis, vulva, regiunea anala

- macrscopic: papule mari, verucoase, confluente conopidiforme

- microscopic: acantoza, papilomatoza, koilocitoza

Condiloamele plane ale colului uterin

femei in perioada reproductiva

asimptomatice

pot fi asociate cu leziuni similare pe vulva

semnificatie

risc redus - HPV-6,11; - risc ridicat - HPV-16,18

SINDROMUL IMUNODEFICIENTEI DOBANDITE (SIDA/AIDS

Definitie: boala produsa de un retrovirus (HIV) caracterizata prin imunosupresie importanta care favorizeaza: - infectii cu germeni oportunisti

- tumori secundare

- manifestari neurologice

Epidemiologie:

In lume

25 milioane decese (dupa 1981)

2006, decembrie

Infectati cu HIV: > 40 mil. adulti, 2,5 mil. copii sub 15 ani

95% in tari in curs de dezv.

cazuri noi: 4,3 mil. (copii: >

Decese prin AIDS (2006): 3 mil. (> 500 000- copii)

Orfani datorita AIDS: 14 mil.

Europa de Est si Asia Centrala: 1,5 mil. cu HIV/AIDS

In SUA: principala cauza de deces la barbatii de 25- 44 ani

In Romania (2001): 6500 infectati (4000 copii)

- tara din zona central si est-europeana cu cel mai mare numar de bolnavi de SIDA

5 grupe de risc pentru AIDS la adulti:

barbati homosexuali/ bisexuali- 57% dintre cazuri

utilizatori de droguri intravenoase

hemofilici

primitori de sange si derivate de sange

contactii heterosexuali ai grupelor de mai sus

3 cai de infectie:

sexuala

parenterala

mama - fat

Etiologie:

HIV= virusul imunodeficientei umane (Human Immunodeficiency Virus)

retrovirus uman netransformant

din familia lentivirusuri, alaturi de virusul imunodeficientei felin, ovin etc.

2 forme de virus inrudite genetic, dar diferite:

HIV- 1: cel mai frecvent asociat cu SIDA in SUA, Europa, Africa Centrala

HIV- 2: in Africa de Vest

HIV:

- forma sferica

- diametrul: 120 nm

- structura :

- miez : - electronodens, conic

- contine : proteina majora a capsidei : p24

proteina nucleocapsidei: p7/p9

2 copii de ARN monocatenar care codifica genele virale

3 enzime virale: proteaza, reverstrascriptaza, integraza

! proteina p24 este antigenul viral cel mai usor detectabil → tinta anticorpilor utilizati in dg. infectiei cu HIV

- proteina matriciala p17: inconjoara miezul

- invelisul: - lipidic, drivat din membrana celulei gazda

- pe suprafata: 2 glicoproteine virale: gp120, gp41: esentiale pentru infectarea celulelor cu HIV

Patogeneza infectiei cu HIV

2 tinte majore

sistemul imun→ imunosupresie importanta (imunitatea mediata celular)

SNC

Imunopatogeneza

infectarea si pierderea masiva a limfocitelor T CD4+ (helper)

disfunctii ale limfocitelor T helper supravietuitoare

molecula CD4 = receptor cu mare afinitate pentru HIV→ tropism pentru Li T si alte celule CD4+: macrofage, celule Langerhans, celule dendritice

Fazele infectiei:

- legarea gp120 de molecula CD4+ (recunoscuta de receptorii CCR5 si CXCR4)

virusul ramane latent: in citoplasma: in celulele in repaus

in nucleu: in Li T in diviziune - integrare in genomul gazdei

- colonizarea organelor limfoide: rezervor de virus

Macrofagele infectate cu HIV

rezervor de virus

transporta virusul in organe

sediu al replicarii virale in fazele tardive lae infectiei

Anomalii majore ale functiei imune in SIDA

Limfopenie:

pierdere selectiva a limfocitelor T CD4+ (helper)

inversarea raportului CD4+/CD8+ (normal: 2/1)

Scaderea functiei limfocitelor T

→ susceptibilitate fata de infectii cu oportunisti, tumori

→ scaderea hipersensibilitatii de tip intarziat

Activarea policlonala a limfocitelor B

→ hipergamaglobulinemie+ CIC

→ incapacitatea de a elabora Ac la un nou Ag

Modificarea functiilor macrofagelor/monocitelor

scad chemotactismul, fagocitoza

Stadiile infectiei cu HIV

Stadiul I: Infectie primara cu HIV

Stadiul II: Stadiul asimptomatic clinic

Stadiul III: Infectie HIV simptomatica

Stadiul IV: Progresia spre AIDS

Istoria naturala a infectiei cu HIV

Faza acuta

raspunsul initial al adultului imunocompetent la infectie

3-sapt. post infectie

nivel crescut al producerii de virus, viremie crescuta

colonizarea tesuturilor limfoide

boala autolimitata- 50- 70% - 2-4 sapt.

simptome nespecifice

Faza mijlocie, cronica

7-10 ani

latenta clinica

sistem imun intact

exista replicare virala continua in tesuturile limfoide

clinic:

asimptomatic

limfadenopatie

!! daca este persistenta si asociata cu semne constitutionale (eruptie cutanata, febra, oboseala) anunta instalarea

- decompensarii sistemului imun

- fazei de criza

infectii oportuniste minore

Faza de progresie spre SIDA

- distrugerea mecanismelor de aparare

crestere masiva a virusului plasmatic

boala clinica:

- tipic: febra persistenta > 1 luna

oboseala, scadere in greutate, diaree

CD4+ < 500/ μl

manifestari definitorii pentru SIDA:

infectii cu oportunisti

tumori secundare

boala neurologica

!! orice infectie cu HIV cu limfocitele T CD4+ < 200/ μl= SIDA

Evolutia spre SIDA:

caracteristic: 7- 10 ani dupa infectie

2 exceptii:

rapid progresiva: faza mijlocie dureaza 2-3 ani

neprogresiva: asimptomatica ≥ 10 ani

MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE IN SIDA

!!! Nici o leziune nu este specifica sau diagnostica, exceptand leziunile cerebrale

! Frecventa redusa a modificarilor clasice, ca urmare a terapiei antiretrovirale.

1. Organe limfoide

depletie limfocitara

raspuns inflamator redus sau atipic la infectii (ex. Lipsa granuloamelor in infectiile cu mycobacterii - deficit de Li T CD4+)

Limfoganglionii:

initial hiperplazie foliculara marcata

apoi: involutie foliculara severa

- in faza avansata: ganglioni atrofiati, mici

numerosi agenti patogeni oportunisti (coloratii speciale)

2.Manifestari hematologice trombocitopenie

3. Inima miocardita - etiologie: HIV, oportunisti, necunoscuta

4.Tegument sarcom Kaposi - la > 25% din cei cu AIDS, frecvent homosexuali

- afecteaza precoce ganglionii, intestinul

5. Cavitatea bucala

herpes, Candida, alti fungi

± s. Kaposi

leucoplazie paroasa

6. SNC

60% din cei cu SIDA au deficiente neurologice

80- 90% au modificari neurologice postmortem

- meningita aseptica cu HIV-1:

lcr: virusul

micro: meningita limfocitara

inflamatie perivasculara

pierderea mielinei din emisfere

meningoencefalita cu HIV-1 (encefalita subacuta)

neurosifilis

- mielopatie vacuolara: 20-30%

7. SNP

- neuropatie periferica asociata SIDA

- polineuropatie distala simetrica

- poliradiculopatie

8. Tumori asociate SIDA

Sarcom Kaposi

Limfoame non- Hodgkin cu celule B

Limfom cerebral primar

Carcinom invaziv al colului uterin

9. Infectii asociate cu SIDA

Protozoare, helminti:

criptosporidioza - enterita

toxoplasmoza - pneumonie sau infectia SNC

Fungi:

pneumocistoza: pulmonara, diseminata

candidoza: esofag, trahee, plaman

criptococoza: SNC

histoplasmoza: diseminata

Bacterii:

mycobacterii: atipice (MAI), tuberculosis

salmonella

nocardia

Virusuri:

citomegalic

herpes simplex

varicelo- zosterian

leucoencefalopatie multifocala progresiva

SIDA la copii

frecvent la cei cu boala congenitala

clinic:

debut in primul an de viata:

microcefalie

retardare mintala

intarzierea dezvoltarii motorii

spasticitatea membrelor

patologie:

- calcificarea vaselor mari si mici + a parenchimului in

- ganglionii bazali

- substanta alba profunda

- pierderea mielinei

- intarzierea mielinizarii

-HIV prezent in creier

- infectii oportuniste cu CMV, toxoplasma, criptococ

Patologia datorata HAART (high active antiretroviral therapy)

Lipodistrofia

Manifestari gastrointestinale

Steatoza hepatica

Pancreatita

Leziuni renale

Modificari hematologice

Osteoporoza

Stadializarea clinica a infectiei hiv la adulti si adolescenti (oms, 2006)

Stadiul clinic I:

Asimptomatic

Limfadenopatie generalizata persistenta

Stadiul clinic II:

Scadere ponderala moderata, inexplicabila (sub 10% )

Infectii recidivante ale tractului respirator (sinuzita, amigdalita, otita medie, faringita)

Herpes zoster

Cheilita angulara

Ulceratii recidivante ale mucoasei bucale

Eruptii papuloase pruriginoase

Dermatita seboreica

Onicomicoza

Stadiul clinic III:

Scadere ponderala severa inexplicabila (peste 10% din greutatea corporala presupusa sau determinata)

Diaree inexplicabila cronica mai mult de o luna

Febra persistenta inexplicabila persistenta (intermitenta sau constanta, mai mult de o luna)

Candidoza orala persistenta

Leucoplazie paroasa orala

Tuberculoza pulmonara

Infectii bacteriene severe (pneumonie, empiem, piomiozita, infectii osoase sau articulare, meningita, bacteriemie)

Stomatita, gingivita sau periodontita acute ulcerative necrotizante

Anemie (sub 8 g/dl), neutropenie, si/sau trombocitopenie cronica inexplicabile

Stadiul clinic IV:

Sindrom de "topire" (wasting) asociat HIV

Pneumonie cu Pneumocystis

Pneumonie bacteriana severa recidivanta

Infectie cronica cu herpes simplex (orolabiala, genitala sau anorectala cu durata de peste o luna sau viscerala, cu orice localizare)

Candidoza esofagiana (sau candidoza traheala, bronsica sau pulmonara)

Tuberculoza extrapulmonara

Sarcom Kaposi

Infectie cu citomegalovirus (retinita sau infectia altor organe)

Toxoplasmoza SNC

Encefalopatie HIV

Criptococoza extrapulmonara, inclusiv meningita

Infectie diseminata cu mycobacterii netuberculoase

Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Criptosporidioza cronica

Izosporiaza cronica

Micoza diseminata cronica (histoplasmoza extrapulmonara, cocidiomicoza)

Septicemie recidivanta (inclusiv Salmonella non-typhi)

Limfom (cerebral sau non-Hodgkin cu celule B)

Carcinom cervical invaziv

Leishmaniaza diseminata atipica

Nefropatie asociata HIV sau cardiomiopatie asociata HIV simptomatice

BOLI PRIONICE

Etiologie: 'small proteinaceous infectious particles which resist inactivation by procedures that modify nucleic acids"

- mici (nu se vad la me; de 100 de ori mai mici decat virusurile)

- rezistenti: caldura (peste 136 ^oC), UV, US, RX, agenti chimici (exceptie: dezinfectanti pe baza de clor)

- nu induc raspuns specific (lipsa testelor serologice de detectare a infectiei)

- transmisibili in cadrul aceleiasi specii, rar intre specii

- nu sunt contagiosi

- boala are evolutie lenta, asimptomatica

Prionul: o forma modificata a unei proteine normale - PrPc - de pe suprafata neuronilor → PrPsc

Reprezentati de forme anormale ale unei proteine a gazdei - proteina prion (PrP)

Determina encefalopatii spongiforme transmisibile la animale si al om

La om:

Boala Kuru (canibalism uman)

Boala Creutzfeldt-Jakob (transplant de cornee)

Encefalopatia spongiforma bovina (boala vacii nebune)

Varianta a BCJ (transmisa la om de la vite cu ESB)

Sindromul Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Insomnia fatala familiala

Boala Alzheimer??

Trasaturi

Tablou histologic comun

pierderea neuronilor (prin apoptoza)

aspect spongios al creierului: mici cavitati chistice in corticala

placi amiloide

depuneri amiloide in vase

Transmisibilitatea: variabila

- transmitere orizontala directa - contact (incerta)

- transmitere orizontala indirecta - acarieni

- transmitere iatrogena - contaminare cu tesut cerebral ce contine prioni (instrumente neurochirurgicale, electrozi profunzi, grefe, hormoni de crestere)

- transmitere prin sange si derivate

Modificarea unei proteine precursoare

proteina amiloidogena = proteina prion= prion PrP 27-30→ codificata de o gena celulara normala - 20p la om

mutatiile care duc la o proteina modificata se coreleaza cu leziunile patologice din encefalopatia spongiforma, iar proteina devine transmisibila

transmisibilitatea depinde de o interactiune directa proteina-proteina.