Tratamentul de scadere a riscului cardiovascular

Tratamentul de scadere a riscului cardiovascular

Stilul de viata si tratamentul integral

^aClasa de recomandari.

^bNivelul dovezilor.

^cStandardizat conform Diabetes Control and Complication Trial.

Hiperglicemia indelungata de ex. In DZ-atat tipul 1 cat si tipul 2 este puternic asociata cu complicatii speci­fice cardiovasculare ale retinei si rinichilor si cu multiple forme de boala macrovasculara a inimii, creierului si extre­mitatilor inferioare precum si cu neuropatia siste­mului nervos periferic si vegetativ.286-294 Evenimentele macrovasculare snt de 10 ori mai frecvente decat compli­catiile microvasculare severe si au loc cu frecvente exce­sive la pacientii cu modificari glucometabolice , chiar inainte de aparitia diabetului tip 2 manifest.295-297 Hiperglicemia este doar una din ansamblul de factori de risc cardiovascular, adesea denumit sindrom meta­bo­lic.118,131,135,300 Din acest motiv, modalitatile de trata­ment trebuie sa fie compaexe si puternic bazate pe terapii non farmacologice inclusiv pe modificarea stilului de viata si pe propria monitorizare, si necesita educatia struc­turata a pacientului.301-305 Aceasta trebuie sa inclu­da o accetuare puternica a abandonarii fumatului.

Inainte de randomizare pentru tratament, pacientii inro­lati in UKPDS au parcurs o perioada de 3 luni de trata­ment non farmacologic. Impreuna cu o scadere medie de ~5 kg greutate corporala, HbA1c a scazut cu ~2% la o valoare absoluta apropiata de 7%.303 Deci tera­pia non farmacologica pare a fi cel putin la fel de efi­cienta ca oricare terapie farmacologica de scadere a glice­miei, care are un efect de scadere a HbA1c in medie cu 1.0-1.5% in studile randomizate controlate placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Eficienta medie a tratamentului farmacologic la pacientii cu diabet tip 2 53,54,331

Recomandarile specifice includ: 30 min de activitate fi­zica de minim cinci ori pe saptamana, restrictie a inges­tiei calorice la ~1500 kcal pe zi, scaderea ingestiei de gra­simi la 30-35% din energia totala zilnica (se rezerva 10% pentru acizi grasi mononesaturati ca uleiul de mas­line), evitarea grasimilor trans, cresterea ingestiei de fibre la 30 g pe zi si evitarea mono- si dizaharidelor lichi­de.108,109,301,303,307,308

Stratificarea riscului pentru hipertensiunea conco­mitent asociata, pentru dislipidemie si microalbuminurie este necesara pentru managementul integral al pacientilor cu diabet.131,135,275,298-300 Recunoasterea prezentei insulinorezistentei si a adipozitatii viscerale este un factor cheie pentru o terapie adecvata, nu numai pentru hiper­glicemie dar si pentru hipertensiune si dislipidemie.269-300 Folosind aceasta abordare si aplicand interventii asupra factorilor de risc multipli pacientilor cu diabet tip 2 si risc crescut, ca si in studiul Steno 2 se obtin rezultate generale pozitive 309 Tintind hiperglicemia, hiperten­siunea si dislipidemia, concomitent cu administrarea de acid acetil-salicilic pacientilor cu risc crescut, cu micro­albuminurie stabilita, s-a obtinut o reducere cu >50% a evenimentelor macrovasculare majore cu un NNT de 5 pe o perioada de 8 ani (P=0.008). Aceasta interventie mul­tipla pe mai multi factor de risc s-a dovedit eficienta in mai putin de 4 ani referitor la complicatiile micro­vascu­lare, confirmand deci rezultatele UKPDS. Totusi, capa­citatea de a atinge obiectivele predefinite in Steno 2 a fost redusa si foarte variabila. De departe, obiectivul cel mai greu de atins a fost HbA_1c (Figura 5).

Figura 5. Procentul de pacienti care au atins obiectivele predefinite ale
tratamentului intensiv in studiul Steno 2 (modificat din Gaede et al.309).

Aceasta notiune a fost evidenta si in UKPDS,71,291 creind conceptul de polifarmacie de scadere a glicemiei ca si terapia antihipertensiva. Atingerea obiectivelor este scopul crucial al managementului integral. In acest con­text, fiecare pacient cu afectare vasculara, fie macro- sau microvasculara, trebuie trecut la terapie antiagre­ganta, in special acid acetil salicilic.309,310 Alte detalii asupra nivelelor obiectivelor sunt prezentate in Tabelul 13. Tre­buie remarcat ca obiectivele trebuie atinse si in acest sens fiecare intensificare a terapiei de scadere a gli­cemiei este esentiala

Tabelul 13. Recomandarile obiectivelor terapeutice la pacienti cu diabet si BAC
(modificat din European Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention419)

CT, colesterol total.

^aDCCT-standardizat pentru formula de recalculare necesara unor standarde nationale din Europa 156

^bNu este recomandat pentru ghidarea tratamentului, doar pentru evaluarea riscului metabolic.

Pentru a stabili o punte intre nevoile complexe ale managementului comprehensiv la persoanele cu DZ tip 2 cu risc inalt, morbiditati multiple si provocarile vietii de zi cu zi, este mandatorie consilierea pacientilor.304,305 Acestor pacienti le sunt frecvent prescrise pana la 10 clase de medicamente diferite in plus fata de consilierea asupra stilului de viata sanatos. Terapia structurata, inclu­siv orele educationale si programele de instruire pentru dobandirea unui stil de viata sanatos si pentru propria monitorizare a glicemiei si tensiunii arteriale este indis­pensabila pentru succesul managementului si tera­piei.304,305,310-312 A O discutie mutuala asupra proto­colului de management propriu al bolii la fiecare vizita permite pacientului si medicului sa devina parteneri in tratament. Personalul paramedical, educatorii certificati si asistentele au un rol integrat in acest proces calitativ. Succesul managementului comprehensiv al pacientului cu diabet necesita un cadru de structuri de calitate cu posi­bilitatea auditului procesului si a rezultatelor. Man­ge­mentul de calitate trebuie reiterat prin stimulente adec­vate atat pentru pacient cat si pentru medic.

Controlul glicemic

Asocierea cu microangiopatia si cu neuropatia

Trialurile randomizate controlate au adus dovezi sub­stantiale ce arata ca nefropatia si neuropatia diabetica pot fi reduse de controlul glicemic strict.71,286,287,291,309, 314 Aceasta va exercita o influen­ta favorabila asupra BCV. 288-291,295 Nefro­patia accelereaza BCV, si neuro­­patia autonoma poate sa ii mascheze simptomele. Este necesar screeningul annual al microalbuminuriei si reti­no­patiei.

Comparativ cu regimurile conventionale de tratament, optiunile de tratament intensiv, avand ca scop scaderea HbA1c pana aproape de valori normale, au fost asociate cu o scadere marcata a frecventei si extinderii compli­ca­tiilor microvasculare si neuropatice la persoane cu diabet tip 1 si 2. Aceasta se aplica nu doar interventiilor primare dar si celor secundare.71,286,287,314 Analize ale Diabe­tes Control and Complication Trial (DCCT) si UKPDS au demonstrat o relatie de continuitate intre HbA_1c si compli­catiile microangiopatice fara nici un prag de beneficiu aparent.287,295 In DCCT, o reducere cu 10% a HbA_1c a fost asociata cu o reducere a riscului pentru reti­nopatie sau pentru progresia acesteia cu 40-50%, desi redu­cerea absoluta a riscului a fost substantial mai mica pentru HbA_1c mai mici, de ex. <7.5%. UKPDS a rapor­tat o relatie liniara cu fiecare 1.0% procent de scadere a HbA_1c asociat cu 25% declin, din nou, cu o reducere mica a riscului absolut la nivele mici ale HbA_1c <7.5%. Complicatiile microvasculare atat ale rinichilor cat si ale ochilor impun masuri terapeutice meticuloase in conti­nuare, inclusiv controlul adecvat al tensiunii arteriale utili­zand inhibitori ai enzimei de conversie a angio­ten­sinei sau-si blocanti ai receptorului 2 al angiotensinei si renuntarea la fumat.

Relatia cu macroangiopatia

Desi sugestiva, relatia dintre boala macrovasculara si hiperglicemie este mai putin clara decat cu micro­angio­patia.71,286,288,295,309,310,314 Studiul post hoc de urmarire a DCCT pe timp de 11 ani (Studiul EDIC) a demons­trat ca un control glicemic strict, distribuit rando­mizat, (media HbA_1c aproape de 7% in cursul primilor 7-10ani) a redus eficient manifestaarile cardiace si de alte boli macrovasculare de la 98 evenimente la 52 pcienti la 46 evenimente la 31 pacienti, corespunzator unei scaderi de 42%.316 Riscul de risk IM si AVC, la fel ca si riscul de mortalitate datorata BCV a fost diminuat cu 57%. Acest lucru a fost bazat pe o rata de urmarire a cohortei originale de 93% (1441 pacienti cu DZ tip 1). Singurul factor de confuzie a fost o rata crescuta a microalbu­mi­nuriei si macroproteinuriei la grupul mai putin bine con­trolat (complicatii care depind prin ele insele de controlul glicemic). In termeni statistici, reducerea HbA_1c a fostde departe cel mai important factor pentru reducerea BCV cu 21% la fiecare procent de reducere a HbA_1c. In diabetul tip 2, dupa cum a aratat UKPDS, fiecare procent de scadere a HbA_1c a cauzat o reducere a ratei de IM cu 14% si reducerea deceselor datorate diabetului sau de orice cauza.71,295 In trialul Kumamoto, o HbA1c mai mica (7.0 vs. 9.0%) a avut ca rezultat o scadere la mai putin de jumatate a evenimentelor pe 10 ani la grupul tra­tat intensiv fata de grupul martor. Aceasta diferenta nu a atins o diferenta semnificativa statistic datorita numa­rului absolut mic.315

Aproape toate studiile observationale care evalueaza riscul de boala macrovasculara la pacientii cu diabet au aratat ca riscul este deja marit de la nivele glicemice usor peste nivelul normal sau chiar in interiorul intervalului de normalitate292,295-297 In particular, nivelul de glucoza plasmatica la 2 h dupa incarcarea cu glucoza este inalt predictiv pentru evenimente cardiovasculare, chiar mai mult decat nivelul glicemiei bazale.15,62,63,178 Reduce­rea glicemiei postprandiale prin alfa glucozidaza a pre­venit istalarea diabetului tip 2 in satdiul de STG, pe par­cursul perioadei de studiu si a texistat de asemenea o reducere a evenimentelor cardiovasculare. Numarul de evenimente a fost oricum, relativ mic, si desi a fost semni­ficativ, rezultatul trebuie interpretat cu precautie. 70,178 Analize post hoc ale trialurilor randomizate la pacientii cu diabet tip 2, folosind acelasi inhibitor de alfa glicozidaza, la cel putin 1 an de urmarire, au confirmat aceste observatii in contextul hiperglicemiei asociate cu masa.73 Insulinorezistenta este un alt predictor al BCV.131,135,300 In plus, componentele sindromului metabolic cum ar fi hipertensiunea arteriala sau tulbu­rarile lipidice au fost atenuate de interventiile din aceste studii care aveau ca obiectiv hiperglicemia postpran­diala.319 In acest sens, reducerea atat a insulino­re­zis­tentei cat si a HbA_1c, ca si in trialul PROACTIVE, au fost asociate cu o reducere de 16% (diferenta absoluta 2.1%; NNT=49) a deceselor, IM si AVC.320

Relatia cu sindroamele coronariene acute

Un mare numar de rapoarte arata ca o glicemie intamplatoare crescuta, la internarea pentru un sindrom coronarian acut (SCA), este puternic corelata cu rezulta­tele pe termen scurt si lung ale acestor pacien­ti.393,321-324 Concentratii crescute ale glucozei sanguine la per­soanele cu diabet, inclusiv la cei nediag­nosticati in ante­cedente, sunt inalt predictive pentru rezultate mai slabe atat in cursul internarii cat si dupa aceea.319-324 Studiul de referinta Diabetes Glucose And Myocardial Infarction (DIGAMI) a realizat de maniera randomizata la interna­rea pacientilor cu SCA perfuzii cu insulina+glucoza. In cur­sul a 24 de ore glicemia a fost semnificativ mai mica la grupul interventional si a fost mentinuta la nivel scazut pe parcursul a un an de zile. Aceasta diferenta s-a tradus intr-o reducere cu 11% a mortalitatii absolute indicand un numar de 9 pacienti tratati pentru o viata salvata. Efectul benefic era inca evident la 3-4 ani, cu o reducere relativa a mortalitatii de ~30%.323,325 DIGAMI 2 a confirmat faptul ca controlul glicemic este inalt predictiv pentru mortalitatea la 2 ani dar nu a prezentat nici o diferenta relevanta clinic intre diferite regimuri de reducere a gli­cemiei.326 Un studiu recent publicat dar cu o durata de numai 3 luni a confirmat ca media glicemiei atinse este rele­vanta pentru mortalitatea post IM la pacientii cu diabet, in timp ce terapia cu insulina per se nu a scazut morta­litatea. 66

Hiperglicemia acuta la pacientii cu diabet si SCA a fost introdusa in Registrul Schwabing de Infarct Miocar­dic. Pornind de la faptul ca toate celelalte interventii po­ten­tiale au fost egal aplicate la pacientii fara si cu diabet, mortalitatea la 24 h la pacientii cu diabet a fost norma­lizata iar mortalitatea intraspitaliceasca a fost egala la cele doua grupuri.327

Abordarea terapiei curente pentru controlul glice­mic

La persoanele cu diabet tip 1 standardul de aur pentru terapie este insulinoterapia intensiva, bazata pe nutritia adecvata si pe monitorizarea proprie a glicemiei, cu sco­pul atingerii HbA_1c <7%. Episoadele de hipoglicemie tre­buie sa moduleze titrarea terapiei si este bine sa fie sub 15/100 pacienti -ani.310,328

In diabetul tip 2, un exista inca o abordare farmaco­logica comuna acceptata. Diferite asocieri au fost favo­rizate pentru obiectivele HbA_1c <7.0 sau 6.5%, 310,328, 329 (Tabelul 6).

Tabelul 6. Obiectivele glicemice ale ingrijirii pacientului cu diabet recomandate de diferite organizatii 107,110,420

GB=glicemie bazala; Peak GP=peak glicemic post-prandial

ADA=Asociatia Americana de Diabet; AACE =Asociatia Americana de Endocrinologie Clinica; IDF= Federatia Internationala de Diabet.

amg/dL.

Este descurajant ca doar o mica parte din pacienti ating obiectivul glicemic in studii efectuate pe termen lung, ca de ex. UKPDS sau Steno 2.71,309 Cel mai mare progres in tratamentul DZ tip 2 in ultimii ani a fost poli­farmacia, initial sugerata de cercetatorii UKPDS.330 Un concept de combinatie precoce a fost inaintat cu intentia de a maximiza eficienta si de a minimaliza efec­tele se­cun­dare.

Este bazat pe faptul ca o doza medie sre un efect de ~80% de reducere a glucozei, minimizand potentialele efecte secundare ca si cresterea ponderala, discomfortul gastrointestinal si riscul de hipoglicemie.331 Aceasta include initierea precoce a insulinoterapiei daca medicatia orala de scadere a hiperglicemiei in doze si combinatii adecvate, combinata cu stilul de viata sanatos nu pot sa atinga obiectivele. IMC si riscul de hipoglicemie, insufi­cienta renala si insuficienta cardiaca sunt determinante majore pentru alegerea tratamentului 331 (Tabelul 7).

Tabelul 7. Potentiale probleme ale tratamentului farmacologic la pacientii cu DZ tip 2 331

Vezi si Tabelul 5.

^aPrezenta starilor edematoase sau a tulburarilor de profil lipidic pot necesita atentie deosebita.

In plus, stadiul bolii si fenotipul metabolic prepon­derent 331-334 trebuie sa fie luate in considerare pentru indi­vidualizarea terapiei in functie de necesitatile pa­cien­tului. O strategie de selectare a diverselor optiuni farma­co­logice de scadere a glicemiei pe baza unor cunostinte de­ta­liate asupra situatiei glucometabolice este subliniata in Tabelul 8. Folo­sirea metforminului incepe sa fie o optiu­ne importanta pentru monoterapie si pentru terapia combinata, inclusiv insulina, tinand cont de faptul ca nu are contraindicatii.291

Tabelul 8. Selectarea terapiilor de scadere a glicemiei conform statusuluiglicometabolic 331

Terapia multicomponenta de succes necesita monito­rizarea proprie a glicemiei pentru a asigura ca obiectivele metabolice sunt atinse. Din nou, regimurile de monito­rizare proprie depind de tipul de terapie folosit si de fenotipul metabolic. Evident, daca se doreste o glicemie cvsi normala, trebuie luata in considerare glicemia post­prandiala, pe langa cea bazala. Monnier si col.313 au aratat ca pentru a atinge un bun control glicemic, HbA_1c <8%, este nevoie de masuri specifice scaderii glicemiei postprandiale, tratamentele care amelioreaza doar glice­mia bazala nu sunt suficiente. Monitorizarea glicemiei este avantajoasa in DZ tip 2 netratat cu insulina, dupa cum demonstreaza studii recente. 311,312

Exista tot mai multe dovezi ca un obiectiv glicemic apropiat de normal este avantajos pentru reducerea BCV la persoanele cu diabet. Totusi, confirmarea dovedita a acestui fapt mai este asteptata. Obiectivele glicemice recomandate pentru cei mai multi din pacientii cu DZ tip 1 si 2 sunt prezentate in Tabelul 6. Ele trebuie oricum, sa fie individualizate mai ales in vederea riscului de hipo­glicemie si a altor efecte secundare specifice terapiei.

Dislipidemia

^aClasa de recomandari.

^bNivelul de dovezi

Cadru si epidemiologie

Ca si parte a sindromului metabolic si a statusului pre­diabetic, dislipidemia in diabetzl zaharat de tip 2 este adesea prezenta la momentul diagnosticului. Ea persista in ciuda terapiei hipoglicemiante si necesita terapie spe­cifica cu dieta, stil de viata si medicatie. In mod tipic exis­ta o hipertrigliceridemie moderata HDL colesterol re­dus si o lipemie post prandiala anormala. Colesterolul total si cel LDL sunt similare cu cele ale persoanelor fara dia­­bet; particulele LDL sunt mici si dense, ceea ce se asociaza cu aterogenicitate crescuta si exista o acumulare de particule bogate in colesterol, care sunt de asemenea aterogene.

Dislipidemia este comuna in tipul 2 de diabet. In stu­diul Botnia (4483 barbati si femei in varsta de 35-70 ani; 1697 cu diabet si 798 cu STG), prevalenta hipoHDL coles­terolemiei [<0.9 mmol/L (35 mg/dL) la barbati si <1.0 mmol/L (39 mg/dL)la femei] si/sau trigliceride plas­matice crescute [>1.7 mmol/L (151 mg/dL)] a fost de pana la de trei ori mai mare la cei cu diabet si de pana la doua ori mai mare la cei cu GBM in comparatie cu cei cu toleranta normala la glucoza. 131 In acest studiu si in altele, prevalenta dislipidemiei a fost mai pronuntata la femei decat la barbati.

Dislipidemia si riscul vascular

Desi colesterolul total si LDL la pacientii cu diabet tip 2 este similar la pacientcu diabet si la subiectii fara dia­bet, aceste componente reprezinta factori de risc vascular importanti 335-337 Date observationale din UKPDS au demonstrat ca o crester de 1 mmol/L (38.7 mg/dL) a LDL colesterolului a fost asociata cu o crestere cu 57% a BCV. HDL colesterolul scazut este de asemenea un pre­dictor important al bolii vasculare UKPDS, o crester cu 0.1 mmol/L (4 mg/dL) este asociata cu o scadere de 15% a BCV.336 Relatia independenta a trigliceridelor cres­cute cu riscul vascular ramane controversata. Oricum, data fiind interactiunea complexa dintre trigliceride si alte li­po­proteine si variatia inerenta a concentratiilor trigli­ce­ridelor, este clar ca determinarea relatiei bolii vascu­lare/trigliceride prin modele matematice ca de exemplu analiza de regresie multivariata, este foarte probabil sa intampine probleme. Intr-o meta-analiza a unor studii populationale de cohorta, media excesului de risc asociat cu o crestere de 1 mmol/L (89 mg/dL) a trigliceridelora fost de 32% la barbati si de 76% la femei.338 Dupa ajus­tarea pentru HDL cholesterol, excesul de risc s-a inju­mata­tit la 37% la femei si la 14% la barbati, dar a ramas statistic semnificativ. Nivele crescute de trigliceride si de HDL colesterol scazut a fost legat semnificativ de toate eve­nimentele coronariene si de mortalitatea coronariana la o cohorta mare de pacienti cu diabet tip 2 urmariti timp de 7 ani. 339

Beneficiile terapiei cu statine

Prevenire secundara

Desi nici un trial de prevenire secundara nu a fost realizat intr-o populatie diabetica specifica exista sufi­ciente dovezi din analize post hoc de subgrupuri asupra 5000 pacienti cu diabet, inclusi in trialuri majore, si care au concluzionat ca exista beneficii similare in reducerea numarului de evenimente (coronare sau AVC) ca si la pacientii fara diabet.

Doua analize post hoc ce includ pacienti cu diabet au fost efectuate in cadrul Scandinavian Simvastatin Survi­val Study (4S). In acest studiu, simvastatinul a fost com­pa­rat cu placebo la pacienti (n=4444) cu BAC si coles­terol intre 5.5 si 8 mmol/L (193 si 309 mg/dL).341 Initial,  202 pacienti (varsta medie 60 years, 78% barbati) aveau diabet cunoscut, un numar mic si probabil o populatie atipica deoarece erau hipercolesterolemici si criteriul de includere referitor la trigliceride era relativ redus, la <2.5 mmol/L (220 mg/dL). Modificarile lipidice la acest subgrup au fost similare cu cele observate in general. Tera­­pia cu simvastatin a fost asociata cu o reducere de 55% a evenimentelor coronariene majore (P=0.002). Numarul pacientilor cu diabet a fost insuficient pentru a examina impactul pe care simvastatina l-a avut asupra rezultatului primar al studiului, mortalitatea generala, desi a existat o reducere nesemnificativa de 43%.342 O alta analiza a 4S a identificat 483 pacienti cu diabet prin glucoza plasmatica initiala. In aceasta cohorta a existat o reducere semnificativa de 42% a evenimentelor coronare majore si o reducere cu 48 % a revascularizarilor. 343 Aceste rezultate initiale au fost sprijinite si de studii ulterioare de prevenire secundara mai ales de Heart Protection Study (HPS; Tabelul 9). Este clar ca pacientii cu diabet prezinta reduceri similare ale riscului relativ comparativ cu cei fara diabet. Dat fiind riscul absolut mai mare la acesti pacienti, NNT (bumar necesar de tratat) pentru a preveni un eveniment cardiovascular este mai mic. Oricum, riscul rezidual la pacientii cu diabet ramane crescut, in ciuda tratamentului statinic, subliniind necesitatea unui management integrativ, care, dupa cum am mai precizat, cuprinde mult mai mult decat scaderea lipidelor.

Tabelul 9. Subgrupe de pacienti cu DZ in trialurile de prevenire secundara cu statine si reducerea
corespunzatoare a riscului la pacientii cu si fara diabet. 112,123,153,154,341,342,344

4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; CARE, Cholesterol and Recurrent Events Trial; LIPID, Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study; LIPS, Lescol Intervention Prevention Study; GREACE, Greek Atorvastatin and CHD Evaluation Study.

BC=boala coronariana; IM=infarct miocardic; AVC=accident vascular cerebral; AI=angina instabila; ICC=insuficienta cardiaca congestiva

Cand rezultatele trialurilor cu statine se adreseaza gradului reducerii LDL, rezultatele arata o relatie destul de liniara. Mai recent, s-a testat beneficiul potential adau­gat atingerii unui LDL colesterol mai mic decat cel atins inainte In trialul Pravastatin or Atorvastatin Eva­lua­tion and Infection Therapy (PROVE-IT), terapia stan­dard cu statine (pravastatin 40 mg/zi) a fost compa­rata cu terapia intensiva (atorvastatin 80 mg/day) la 4162 pacienti aflati la pana la 10 zile de la un SCA, urmariti pe o perioada medie de 24 luni.345 Terapia mai intensiva a atins o medie a LDL de 1.6 mmol/L (62 mg/dl)] a fost asociata cu o reducere semnificativa 16% a riscului de evenimente cardiovasculare, compara­tiv cu terapia standard [media LDL 2.5 mmol/L (97 mg/dL)]. PROVE-IT a inclus 734 pacienti diabetici (18%) si nu s-a constatat heteroge­ni­tatea efectului in acest subgrup.

Trialul Treat to New Targets (TNT) a raportat efectele terapiei intensive cu statine (atorvastatin 80 mg/zi) com­pa­rativ cu (atorvastatin 10 mg/day) 1001 pacienti cu BAC stabila.346 Terapia ntensiva [media LDL colesterol 2.0 mmol/L (77 mg/dL)] a fost asociata cu o reducere a riscului de 22%, fata de terapia standard [media LDL colesterol 2.6 mmol/L (101mg/dL)], pe o periaoda medie de urmarire de 4.9 ani. Intr-o analiza recenta de subgrup TNT, rezultatele terapiei intensive fata de terapia stan­dard au fost communicate pentru 1501 pacienti cu diabet. 735 au primit atorvastatin 10 mg/zi, 745 au avut ator­vastatin 80 mg/zi. Media LDL colesterolului la sfarsitul tratamentului a fost de 2.6 mmol/L (99 mg/dL) la ator­vastatin 10 mg si 2.0 mmol/L (77 mg/dL) cu atorvastatin 80 mg. Un eveniment primar a survenit la 135 pacienti (17.9%) care au primit atorvastatin 10 mg, comparativ cu 103 pacienti (13.8%) care au prmit atorvastatin 80 mg (rata hazardului 0.75; P=0.026). Diferente semnificative intre grupe in favoarea atorvastatinei de 80 mg au fost obser­vate in timp pentru evenimente cerebrovasculare [0.69 (0.48-0.98), P=0.037] si pentru orice eveniment cardio­vascular [0.85 (0.73-1.00), P=0.044].181

Obiective terapeutice pentru prevenirea secundara

Pe baza dovezilor rezultate in urma trialurilor contro­late si randomizate Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice347 a recomandat obiectivele de tratament pentru pacientii cu BCV a colesterolului total de <4.5 mmol/L (174 mg/dL) si a LDL colesterolului <2.5 mmol/L (97 mg/dL). Acest obiectiv LDL este similar cucel al Adult Treatment Panel III (ATP III) al Cholesterol Edu­ca­tion Programmedin SUA.348 Ghidurile recente au fost revizuite de National Cholesterol Education Progra­mme in the light of recent RCTs.348 Astfel, pentru pacienti cu risc foarte crescut, inclusiv cei cu diabet si BCV simpto­matica, se sugereaza un obiectiv terapeutic al LDL ≤1.8 mmol/L (70 mg/dL).

Prevenirea primara

Dat fiind riscul foarte mare de BCV la pacientii dia­betici, impreuna cu mortaliatea mai mare asociata cu primul eveniment cardiovascular, prevenirea primara de redu­cere a lipidelor este o componenta importanta a stra­te­giei globale de prevenire la pacientii cu diabet tip 2. Infor­matii de la trialuri clinice randomizate sunt dispo­ni­bile pentru cohorte extinse de pacienti cu diabet inclusi in HPS 344 si Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).349 In ASCOT-LLA, atorvastatina de 10 mg a fost comparata cu placebo la 10305 pacienti hipertensivi cu colesterol total non bazal (à jeun) de 6.5 mmol/L (251 mg/dL) sau mai putin din care 2532 aveau diabet tip 2. Terapia cu atorvastatin a fost asociata cu o reducere de 36% a IM non fatale si a BAC fatala, dupa o urmarire medie de 3.3 ani. Testele de heterogenitate au aratat ca persoanele cu diabet (n=2532) au raspuns in mod similar, desi au fost prea putine evenimente (n=84) pentru a putea efectua o analiza fiabila a efectului in acest subgrup. In HPS, au fost 2912 pacienti cu diabet fara boala simptomatica vasculara.344 In aceasta cohorta, reducerea riscului a fost de 33% (P=0.0003) cu simvastatin 40 mg/zi. Studiul The Colla­bo­rative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), a com­pa­rat atorvastatin 10 mg cu placebo, la o populatie de pacien­ti cu diabet tip 2 (in varsta de 40-75 ani) fara coles­terol crescut [LDL initial 3.0 mmol/L (116 mg/dL)], dar cu un singur alt factor de risc pentru BCV: hiper­tensiune, retinopatie, proteinurie, sau fumat. Dupa o perioa­da medie de 3.9 ani, reducerea riscului pentru un prim eveniment cardiovascular major a fost de 37% (P=0.001). In toate trei trialurile, nu a existat nici o hetero­genitate a efectului in privinta LDL colesterolului sau a altor valori lipidice initiale.350

Obiective terapeutice pentru prevenirea primara

In Ghidurile Comune Europene (Joint European Guidelines), obiectivele terapiei aplicate pacientilor cu diabet pentru prevenire primara sunt similare cu cele reco­mandate pacientilor cu boala simptoma­tica: coles­terol <4.5 mmol/L (<174 mg/dL) and LDL <2.5 mmol/L (<97 mg/dL). Pacientii cu diabet tip 1 si pro­te­­inu­­rie sunt inclusi in aceste recomandari.347 In ATP III, majoritatea pacientilor cu diabet fara boala simpto­matica sunt con­siderati cu risc inalt si se sugereaza un nivel LDL de <2.6 mmol/L (100 mg/dL). Deoarece pa­cientii cu diabet din HPS si CARDS cu LDL colesterol redus au un bene­ficiu similar legat de terapia cu statine cu al celor cu LDL mai mare, se ridica o importanta pro­blema clinica: daca sa se initieze sau nu terapia cu statine la pacientii al caror LDL colesterol este deja <2.6 mmol/L (<100 mg/dL). Aceasta decizei este in pre­zent lasata la lati­tu­dinea jude­catii clinice.346 La acei pacienti cu diabet consi­derati a avea un risc scazut, tera­pia medicamentoasa poate fi intar­ziata daca LDL-colesterolul este <3.4 mmol/L (<131 mg/dL). Recent, ADA indica la pacien­tii cu diabet si coles­terol total >3.5 mmol/L (>135 mg/dL), terapia cu sta­tine pentru a atinge o reducere a LDL cu 30-40% indife­rent de LDL initial.

La pacientii cu diabet tip 1 care au un risc crescut de BCV pe toata durata vietii, nu exista inca dovezi in pri­vinta rolului terapiei in prevenirea primara.

Trialurile cu fibrati

Exista mult mai putine informatii disponibile din tria­luri randomizate si controlate care sa elucideze aplica­bi­litatea practica a terapiei cu fibrati in comparatie cu sta­tinele. In trialul Veterans Administration HDL Trial (VAHIT), gemfibrozilul a fost comparat cu placebo la 2531 barbati cu BAC si HDL colesterol scazut [HDL initial 0.8 mmol/L (31 mg/dL)] si un LDL relativ normal [LDL initial 2.8 mmol/L (108 mg/dL)]. Dupa o urmarire medie de 5.1 ani, terapia cu gemfibrozil a fost asociata cu o reducere a riscului de 22% in privinta rezultatelor primare IM non-fatal sau deecs din cauze coronare, AVC si IM (P=0.006). la un subgrup de 309 pacienti cu diabet, un rezultat compozit alcatuit din deces coronar, AVC si IM a fost redus cu 32% (decesul coronar cu 41% si AVC cu 40%). Acest trial a sugerat beneficii peste scaderea LDL, gemfibrozilul nu a modificat nivelulLDL ci a cres­cut nivelul HDL colesterolului cu 6% iar trigli­ceri­dele au scazut cu 31%.353,354

Studiul FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) a evaluat efectele fenofibratului micronizat (200 mg/zi) comparativ cu placebo in diabetul tip 2 cu (n=2131) si fara (n=7664) BCV preexistenta.355 Dupa o durata medie de 5 ani, tearpia cu fenofibrat s-a asociat cu o reducere rlativa a riscului de 11% (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.05) la rezultatele primare, adica la dece­sele BAC si IM nonfatal, care nu au atins semnificasie statistica (P=0.16). IM non-fatal a fost redus semnificativ (HR 0.76, 95% CI 0.62-0.94; P=0.01), darmortalitatea BACa avut o crestere nesemnificativa (HR 1.19, 95% CI 0.90-1.57; P=0.22). Totalul evenimentelor cardiovas­cu­lare (deces cardiac, IM AVC, revascularizare coronariana si carotidiana) a fost redus semnificativ de terapia cu fenofibrat (P=0.035). Mortalitatea totala a fost 6.6% la grupul placebo si 7.3% la grupul cu fenofibrate (P=0.18). La o analiza post hoc, fenofibratul a fost asociat cu redu­cerea evenimentelor coronare la pacientii fara BCV dar nu la cei cu BCV preexisteta (P=0.03 pentru interactiuni statistice).

Au existat mai multe conjuncturi privind rezultatele studiului FIELD. Gradul dislipidemiei initiale [colesterol total 5.0 mmol/L (195 mg/dL), trigliceride totale 2.0 mmol/L (173 mg/dL), LDL colesterol 3.1 mmol/L (119 mg/dL), si HDL colesterol 1.1 mmol/L (43 mg/dL)] a fost insuficient pentru a demonstra efectul optim al medi­ca­mentului. In trialul Veterans Administration HDL, un studiu de prevenire secundara care a demonstrat un rezul­tat pozitiv cu gemfibrozil, colesterolul initial a fost de 0.8 mmol/L. Alti posibili factori de confuzie au fost: o proportie mai mare de pacienti tratati cu statine in grupul placebo, efectul potential advers al fenofibratului asupra nivelelor de homocisteina (o crestere de 3.7 µmol/L) si impactul relativ mic in reducerea LDL colesterolului si cresterea HDL colesterolului (numai 2% la sfarsitul stu­diului). Oricum, concluzia majora ca urmare a stu­diului FIELD a fost ca strategiile terapeutice raman neschimbate si ca statinele raman tratamentul de electie la majoritatea pacientilor cu diabet.

Ghiduri pentru HDL colesterol si trigliceride

Data fiind lipsa de informatii provenite de la trialuri controlate randomizate, ghidurile sunt mai putin specifice in privinta obiectivelor pentru HDL colesterol si trigli­ceride. Oricum, ghidurile comune europene recunosc HDL colesterol scazut [<1 mmol/L (39 mg/dL) la barbati si <1.2 mmol/L (46 mg/dL) la femei] si trigliceridele a jeun >1.7 mmol/L (151 mg/dL) ca marker ai risculu cardio­vascular crescut. In reactualizarea recenta a ATP III pentru pacienti considerati cu risc foarte crescut, ca si cei cu diabet si boala vasculara simptomatica, trigliceride crescute si HDL colesterol scazut, se pot combina fibratii sau acidul nicotinic cu un medicament ce reduce LDL.348 Cand trigliceridela sunt >2.3 mmol/L (>189 mg/dL) dar LDL colesterolul este in limitele obiec­tive­lor ca urmare a terapiei statinice, se stabileste un obiec­tiv secundar al tratamentului non-HDL coleste­rolului (colesterol total minus HDL colesterol) sa fie cu 0.8 mmol/L (31 mg/dL) mai mare decat obiectivul LDL colesterolului.