SINDROMUL NEFROTIC

Definitie: Sindromul nefrotic este un sindrom ce rezulta din alterarea severa si prelungita a permeabilitatii membranei bazale glomerulare pentru proteine si care se caracterizeaza prin:

proteinurie > 3,5 g/ 24 ore/ 1,73 m² suprafata corporala

hipoproteinemie < 6 g/ dl, cu hipoalbuminemie < 3g/ dl

edeme

tulburari ale metabolismului lipidic: hiperlipidemie, hipercolesterolemie si lipidurie.

Clasificare:

-primitive

-secundare

pur (proteinurie selectiva, fara hematurie, HTA sau retentie azotata

impur (proteinurie neselectiva, hematurie, HTA, retentie azotata)

Etiologie

SN primitive

GN cu leziuni minime

GS focala

GN membranoasa

GN membrano-proliferativa

GN cu proliferare mesangiala

GNRP

SN secundare

1.Boli infectioase

bacteriene (ex. streptococ beta hemolitic, stafilococ)

virale (ex. VHB, HIV)

parazitare (malarie, toxoplasmoza)

Cauze alergice: intepaturi de insecte, polen, vaccinuri

Toxice : medicamente ( saruri de aur, substante de contrast, AINS, captopril, rifampicina), mercur, heroina, solventii organici

Boli metabolice: diabet zaharat, amiloidoza

Boli genetice : sindrom nefrotic congenital, sindrom Alport

Boli sistemice: LED, PR, dermatomiozita, PAN

Gamapatii monoclonale: mielom multiplu, boala Waldenstrom, crioglobulinemia esentiala

Neoplazii

Altele : toxemia gravidica, pericardita constrictiva, etc

Patogenie

Aparitia sindromului nefrotic este consecinta alterarii permeabilitatii membranei bazale glomerulare congenitale sau dobandite sub actiunea numerosilor factori (imuni - formarea si depunerea de complexe imune circulante, prin complexe imune formate in situ la nivelul MBG, hemodinamici, nefrotoxici).

Modificarile morfologice de la nivelul membranei bazale glomerulare determina alterarea functiei de bariera mecanica avand consecinta pierderea de proteine cu greutate moleculara mica, si a functiei de bariera electrostatica prin perturbarea anionului glomerular avind consecinta pierderea de proteine cu greutate moleculara mai mare.

Secundar pierderilor de proteine in urina apar urmatoarele modificari: (vezi schema)

Proteinuria importanta determina hipoproteinemie cu hipoalbuminemie. Scaderea presiunii oncotice secundar hipoalbuminemiei duce la aparitia edemelor (apa trece din sectorul intravascular in cel extravascular) si la scaderea volumului sangvin circulant eficace (VSCE), care pe de o parte determina scaderea valorilor tensiunii arteriale si aparitia oliguriei, iar pe de alta parte activarea sistemului renina angiotensina aldosteron (RAA), stimularea hormonului antidiuretic (ADH) si scaderea factorului natriuretic atrial. Consecinta acestor modificari este aparitia retentiei hidro-saline care va determina edemele.

Hipoproteinemia determina pierderea de lipoprotein lipaza, activarea sintezei hepatice de lipoproteine, cresterea conversiei HDL in LDL, cu aparitia hiperlipemiei si a lipuriei.

Pe de alta parte se pierd proteine transportoare de transferina, tiroid binding globuline (TBG), transcortina, ceruloplasmina zinc, vitamina D, haptoglobina, proteine transportoare de medicamente, antitrombina III, urokinata, factori de coagulare (VII, IX, XII), imunoglobuline (IgG , IgA), complement, diverse enzime (LDH, FA). Consecintele pierderilor proteice sunt aparitia anemiei, hipotiroidiei, scaderea cuprului si zincului seric, hipovitaminoza D, supradozajul de medicamente, hipercoagulabilitate, rezistenta scazuta la infectii.

CRESTEREA PERMEABILITATII MBG

PROTEINURIE

>3,5g/ zi/ 1,73 m² s.c.

HIPOPROTEINEMIE

<6g/ dl

HIPOALBUMINEMIE

<3g/ dl

SCADEREA PRESIUNII ONCOTICE

EDEME SCADEREA VSCE

RAA TA ¯

ADH oligurie

ANF ¯

SS

RETENTIE

HIDROSALINA

Schema 1

HIPOPROTEINEMIA

Pierdere de lipoprotein-lipaza    Pierderea unor proteine functionale

Activarea sintezei hepatice de LP 1. Transportoare

Cresterea conversiei HDL in LD - transferina- anemie

-TBG - hipotiroidie

- transcortina

-ceruloplasmina - pr. transportoare de zinc, vitam.D, medicamente 2. Antitrombina III

Hiperlipemie hipercoagulabilitate

3. Ig (G si A), complement rezistenta scazuta la infectii 4. Enzime

Lipurie

Schema 2

Manifestari clinice

Edemele

albe, moi

initial discrete palpebrale, apoi retromaleolare, lombosacrate, scrotale

proportionale cu albuminemia ( apar cand albuminemia < 3g/l)

se localizeaza interstitial, in seroase si la nivelul viscerelor, determinand simptome specifice legate de aceste localizari

Tulburari nutritionale (in special la copii)

oprirea cresterii, amiotrofii , tulburari trofice ale tegumentelor si fanerelor

TA poate fi crescuta (in SN impur), normala sau scazuta.

Manifestari biologice

Examenul urinii

aspect: opalescenta, spumoasa

proteinurie > 3,5g/ zi/ 1,73 m²s.c.

raport proteinurie/creatininurie > 2 intr-un esantion de urina

electroforeza proteinelor urinare: predominenta proteinelor cu densitate mica - serum albumine, a₁, a₂ si b globuline (proteinurie selectiva) sau a proteinelor cu densitate mare - g globuline (proteinurie neselectiva)

indicele de selectivitate IS- raport Cl IgG / Cl transferina (proteina cu densitate mare/ proteina cu densitate mica); IS < 0,1 - proteinurie selectiva, IS > 0,3 - proteinurie neselectiva.

sediment urinar: hematurie (hematii dismorfice, cilindrii hematici)

cilindrurie (cilindri hialini, grasosi, hematici, granulosi)

lipidurie -corpi lipidici ovalari

cristale birefringente de colesterol (aspect de cruce de Malta la microscop in lumina polarizata)

PDF (produsii de degradare ai fibrinei) in cantitate crescuta

densitatea urinara crescuta (corectie in functie de proteinurie: 0,3 g proteine determina cresterea densitatii urinare cu 1u); scade in IRC.

ionograma urinara: Na scazut, K crescut

probe functionale renale normale sau crescute (IRA, IRC).

Examenul sangelui

hipoproteinemie <6g/dl

hipoalbuminemie <3g/dl electroforeza proteinelor

albumine scazute

alfa 1 globuline normale

alfa 2 globuline crescute

beta globuline crescute

gama globuline scazute (exc. SN din LED)

dislipidemie: hiperlipidemie tip II, V, IV

anemie microcitara cu fier seric scazut

tulburari de coagulare

fibrinogen, F V, VII, VIII, X crescuti

agregare plachetara crescuta

antitrombina III scazuta

PDF crescuti

tulburari imunologice

VSH crescut

Ig G scazute (in LES crescute)

CIC crescute (in nefropatiile glomerulare cu complexe imune)

C (C₃) scazut (normal in GN membranoase)

ionograma serica Na normal sau scazut, Ca total scazut, prin scaderea Ca neionizat, Fe, Cu, I scazute.

Examene imagistice

Ecografia renala - rinichi de dimensiuni normale

Punctia biopsie renala

PBR - dg. formei histologice, dg. SN secundare, prognostic

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza datelor clinice (edeme), si a datelor biologice (proteinurie >3,5g/1,73 m² s.c./24 ore, hipoproteinemie cu hipoalbuminemie, dislipidemie)

Forme clinice

Sindrom nefrotic

pur

impur

Sindrom nefrotic

primitiv

secundar

Diagnostic diferential clinic

Se face cu alte cauze de sindrom edematos.

edemul cardiac

edemul hepatic

edemul carential

edemul din hiperfoliculinemie

Complicatii

Malnutritia proteica

Soc hipovolemic

Insuficienta renala acuta

Tulburari hidroelectrolitice: hipokaliemie, hipocalcemie

Anemia microcitara

Complicatii infectioase (infectii urinare, pulmonare, cutanate, etc)

Complicatii trombotice

Complicatii cardiovasculare: datorate HTA, ATS accelerate

Complicatii endocrino-metabolice: hipotiroidie, osteoporoza, tetanie

Tratament

1. Tratamentul etiologic

Consta in indepartarea/ tratarea cauzei

2. Tratament igieno-dietetic

Repaus la pat

Ciorapi de contentie

Restrictie de apa (500 ml/zi) si sare in caz de edeme importante

Aport caloric : 35 kcal/ kc/ zi

Proteine 1g/kc/zi + pierderile proteice urinare daca functia renala este normala

0,6g/kc/zi + pierderile proteice urinare daca este IRC + suplimentare de aminoacizi.

Glucide in limita caloriilor indicate (400 - 500g/zi)

Lipide - 40 - 60g/zi, se reduc grasimile saturate (unt, frisca, smantina) si se inlocuiesc cu cele nesaturate (ulei)

3. Tratamentul non-patogenic (simptomatic, de reducere a proteinuriei si a ratei de progresie a nefropatiei):

Tratamentul edemelor

Tratamentul diuretic se indica numai in cazul edemelor importante, deoarece el mascheaza efectul clinic favorabil al medicatiei patogenice!!

In caz de hipoalbuminemie severa diureticele se administreaza cu prudenta, dat find riscul mare tromboembolic si de IRA prerenala.

Monitorizarea tratamentului diuretic se face prin evaluarea zilnica a diurezei, a greutatii, a tensiunii arteriale, si la 2 zile a ureei sangvine, creatininemiei si ionogramei serice!!

Se pot utiliza urmatoarele diuretice singure sau in asociere (diuretic de ansa sau thiazidic cu diuretic economisitor de potasiu).

Diuretice de ansa

Furosemid 80 mg/ zi fractionat in mai multe prize (doza poate fi crescuta in functie de raspuns pana la 2 g/zi)

Acid etacrinic 100 mg/zi

Diuretice antialdosteronice

Spironolactona: atac 200 mg/zi, intretinere 100 mg/zi

Triamteren 50- 100 mg/ zi

Amilorid 5 -10 mg/zi

Solutiile de albumina umana desodata 20% nu sunt indicate decat ca ultima resursa in edemele severe si refractare, la pacienti cu hipoproteinemie severa, hipovolemie si hipotensiune ortostatica.

Tratamentul HTA

Diuretice

IECA ( Enalapril)

Inhibitori de Ang II

Anticalcice (verapamil 120 - 240 mg/zi)

Beta-blocante (metoprolol 100 -200 mg/zi)

Tratamentul proteinuriei

IECA si antagonistii de receptori ai angiotensinei II (sartanii)

Aceste categorii de medicamente reduc proteinuria prin modificarea hemodinamicii intrarenale (scad tonusul arteriolei eferente si consecutiv presiunea de filtrare) si prin efect direct asupra permeabilitatiii membranei bazale glomerulare.

Efectul antiproteinuric este dependent de doza (se tinde cresterea medicamentului pana la doza maxima daca este posibil) si devine maxim in cateva saptamani.

Ex: Enalapril:10 - 20 - 30 mg/zi

Losartan:

AINS (Indometacin)

Aceste medicamente reduc permeabilitatea glomerulara prin modularea actiunii prostaglandinelor si /sau a autacoizilor de la nivel glomerular.

Efectul antiproteinuric este dependent de doza, se instaleaza in aproximativ 1 saptamana si se asociaza cu o reducere a RFG (efect reversibil dupa intreruperea terapiei).

Nu se utilizeaza cand Cl creatinina este sub 50 ml/min.

Tratament anticoagulant si antiagregant

Anticoagulantele sunt indicate in caz de complicatiile trombotice, antecedente de episoade trombotice, albuminemie sub 25g/l, GN membranoasa.

Se pot utiliza heparine standard (se controleaza timpul de coagulare) sau fractionate urmate de anticoagulante orale (se controleaza INR).

Antiagregantele plachetare sunt utile in prevenirea complicatiilor trombotice, scaderea fibrinogenezei si sclerozei de la nivel glomerular (aspirina 225mg/zi, ticlid 500mg/zi, dipiridamol 225mg/zi)

Tratamentul tulburarilor metabolismului lipidic

Dieta hipolipidica, bogata in fibre solubile, suplimentata cu acizi grasi omega 3;

Medicatie hipolipemianta si hipocolesterolemianta

Fibratii (Clofibratul, Fenofibratul, Gemfibrozilul) scad preponderent trigliceridele, cresc HDL colesterolul.

Inhibitorii HMG-CoA reductaza (Simvastatina, Atorvastatina, lovastatina, Pravastatina 10 - 80 mg/zi) scad predominant colesterolul total, LDL colesterolul.

Tratamentul infectiilor :

Antibioterapie

Sunt interzise vaccinarile

Tratamentul tulburarilor endocrino-merabolice

Anemie: fier, acid folic

Hipotiroidie: hormoni tiroidieni

4. Tratament patogenic

Corticoterapie

Prednison: atac 1-1,5 mg/kc/zi, maxim 8 saptamani

intretinere 2-3 mg/kc/la 2 zile, 4 saptamani, urmata de reducerea treptata a dozelor in urmatoarele 4 luni.

Imunosupresoare saptamani

Ciclofosfamida: 2- 3 mg/kc/ zi p.o., maxim 8 saptamani

Clorambucil: 0,2 mg/kc/zi, 12 saptamani

Ciclosporina: 5mg/ kc/zi, 2-3-6 luni

Schemele terapeutice individuale in functie de forma histologica de glomerulonefrita vor fi tratate separat.

Evolutia

1. Vindecarea (remisiune completa) - remisiune persistenta 18 - 24 luni dupa primul puseu.
2. Remisiune incompleta (remisie semne clinice, persista o proteinurie moderata).
3. Recidive - dupa o remisiune incompleta (remisie semne clinice, persista o proteinurie moderata) reapare un nou puseu simptomatic.
4. Evolutie rapida spre insuficienta renala (cand se asociaza prezenta crescentului).
5. Evolutie spre insuficienta renala cronica (mai rar GN cu leziuni minime).
6. Deces prin complicatiile bolii de fond sau ale tratamentului.