Bazele cromozomiale ale ereditatii

Bazele cromozomiale ale ereditatii

Unitatea de invatare nr. 1

Cromozomii umani: morfologie, structura, functie

Cuprins:

Definirea domeniului citogeneticii

Teoria cromozomiala a ereditatii

Ciclul celular

Morfologia cromozomilor umani

Structura spatiala a cromozomului

Cariotipul uman normal

Cromatina de sex X si mecanismul compensatiei de doza

Obiective:

La sfarsitul acestei unitati de invatare, studentii vor fi capabili sa: . defineasca si foloseasca in context urmatorii termeni:

cromozomi omologi, linkage, crossing-over, centromer,

cromatide, meioza, cariotip

defineasca si descrie stadiile ciclului celular

descrie modul de impachetare a fibrei ADN in cromozom si modificarile de spiralizare suferite pe parcursul unui ciclu celular

numeasca factorii care interfereaza cu diviziunea celulara si modul lor de actiune

explice rolul mitozei si meiozei in viata unui organism

cunoasca formula cromozomiala normala pentru barbat si femeie

sa explice egalizarea functionala a celor doua sexe prin inactivarea cromozomului X la femeie

l.l.Definirea domeniului:

Citogenetica este ramura geneticii care studiaza structura si comportamentul cromozomilor, precum si consecintele medicale si evolutive ale anomaliilor cromozomiale.

Cromozomii (chroma + soma= corpusculi colorati) sunt depozitari si vehicule ale genelor. Cu ajutorul lor genele sunt transmise de la o eelula la alta si de la parmti la descendenti.

morfologia cromozomilor are particularitati de specie si este constanta

sunt prezenti in toate celulele nucleate si se evidentiaza numai in timpul diviziunii celulei sunt similari la toate rasele umane

1.2.Teoria cromozomiala a ereditatii, teorie conform careia cromozomii constituie baza materiala a ereditatii, a fost formulata de Thomas Morgan, fondatorul citogeneticii si al radiogeneticii, c are a si primit premiul Nobel pentru aceasta realizare (1901). Morgan confirma si completeaza legile lui Mendel pe care initial intentionase sa le combata! Principalele teze ale teoriei cromozomiale sunt:

9. plasarea liniara a genelor pe cromozomi

transmiterea inlantuita, in bloc, a genelor plasate in acelasi cromozom, fenomen denumit linkage. In procesul diviziunii celulare cromozomii se comporta ca o unitate

In cursul diviziunii meiotice care caracterizeaza gametogeneza, cromozomii omologi, aranjati in pereche, pot schimba intre ei fragmente cromozomiale, proces numit crossing-over

segregarea cromozomilor in timpul diviziunilor celulare explica segregarea caracterelor mendeliene (genelor)

Totusi, teoria lui Morgan nu era in intregime noua. El ajunge insa sa aduca dovezi clare a faptului ca genele sunt situate in cromozomi, dupa indelungi experiente de inducere a mutatiilor, prin iradierea cu raze X a musculitelor de otet. Prin mutatie se intelege orice modificare ereditara a informatiei genetice, iar prin mutageneza -procesul de generare a mutatiilor.

Morgan alege pentru experimentele sale aceasta specie (Drosophila melanogaster) cu numai patru perechi de cromozomi, specie prolifica si usor de crescut in laborator. Norocul face ca larvele musculitelor sa prezinte in glandele lor salivare cromozomi uriasi, de 150 de ori mai lungi, formati dintr-o succesiune de benzi mai intens sau mai slab colorate. Practic, in acesti cromozomi giganti Morgan reuseste sa vizualizeze modificarile mutatiile prin modificarile modelului de benzi, reusind astfel prima localizare a unor gene. Dar in specia noastra nu exista astfel de de cromozomi giganti bandati in mod natural, astfel ca genetica a trebuit sa imagineze alte drumuri spre gena. Si a reusit, prin tratamente si coloratii speciale cu coloranti normali sau fluorescenti, sa evidentieze un model de benzi longitudinale proprii fiecarui cromozom in parte (fig.5). Benzile reflecta structura intima a cromozomilor, facand posibila identificarea exacta a acestora, precum si a oricaror modificari patologice survenite in structura lor. Cunostintele despre cromozomi au evoluat pornind de la observarea de catre Flemming in 1877 a unor misterioase hieroglife cu semnificatie necunoscuta, pana azi cand putem spune ca au o 'personalitate' proprie, fiindu-le cunoscuta morfologia, modelul de benzi si in mare parte continutul de gene si patologia de care sunt raspunzatori.

1.3.Ciclul celular sau totalitatea etapelor prin care trece o celula.

Celulele sunt unitatile reproductive ale vietii: noile celule se produc prin diviziunea celulelor-existente, afirmatie cunoscuta ca' axioma Iui Virchow: 'omnis cellula e cellula'. Aparitia cromozomilor, sub forma unor filamente, este legata de acest moment particular din viata celulei si anume diviziunea celulara. Diviziunile celulare sunt de doua feluri:

lO.diviziunea meiotica sau meioza (gr. meios - redus, pe jumatate): tip de diviziune celulara care are drept rezultat formarea unor celule specializate (gameti), caracterizate printr-un numar de cromozomi redus 1a jumatate, adica numar

haploid (haploos - simplu). Se noteaza: n=23 cromozomi. In meioza, cromozomii omologi formeaza perechi iar injumatatirea numarului de cromozomi dintr-o celula se face astfel incat fiecare nou nucleu primeste un singur membru al flecarei perechi de cromozomi omologi. Meioza are drept rezultat si recombinarea genetica, atat prin crossing-over, proces prin care cromozmii omologi fac schimb de gene, cat si prin formarea unor noi combinatii cromozomiale intre setul matern si patern (vezi asortarea independenta a cromozomilor materni si paterni din meioza). La aceasta se adauga si variabilitatea genetica realizata prin combinarea intamplatoare a garnetilor in fecundatie.

. diviziunea mitotica sau mitoza (gr. mitos = filament): diviziune a celulelor somatice din care rezulta doua celule fiice cu acelasi numar de cromozomi ca al celulei mama. Numarul de cromozomi caracteristic speciei, constand in doua seturi complete de cromozomi, adica numarul diploid (gr. diploos =dublu) se noteaza: 2n = 46

Seria de evenimente care au loc de la formarea unei celule pana cand se divide din nou defineste un ciclu celular. Duplicarea ADN-ului este evenimentul cheie care determina celula sa se divida pentru a-1 distribui apoi in cantitati egale celor doua celule fiice, care sunt identice cu cea originala. Principalele faze ale ciclului celular sunt: interfaza, etapa dintre diviziuni, faza in care cromozomii nu sunt vizibili deoarece structura lor este decondensata iar nucleul pare ca doarme si mitoza sau diviziunea celulara, faza in care cromozomii pot fi vazuti si recunoscuti.

Fig.l: Ciclul celular cu punctele de control

ului si proteinelor, compartimentul replicativ al ciclului celular. Se subimparte in fazele: S, perioada din mijlocul interfazei, in care are loc duplicarea ADN-ului, precedata si urmata de fazele Gl si G2 (gap=gol), fazele de gol metabolic. Divizarea nucleului si a citoplasmei se desfasoara in timpul mitozei, care reprezinta compartimentul distributiv al ciclului celular si are o durata de numai o ora din totalul de aprox. 24 de ore ale unui ciclu celular. Multe din celulele organismelor multicelulare isi limiteaza unele altora diviziunile printr-un mecanism inca putin cunoscut, numit inhibitie de contact (numit asa deoarece contactul cu celulele vecine stopeaza diviziunea). In contrast cu celulele normale celulele canceroase se divid si cresc fara restrictii.

Factori de mediu variati (radiatii, chimicale, virusi) pot impiedica progresia celulei prin toate fazele ciclului ei vital, provocandu-i leziuni mai mult sau mai putin grave.

De ex. radiatiile pot provoca, in functie de doza, urmatoarele efecte: fie omoara celula, fie produc rupturi grave in moleculele ADN, impiedecand replicarea ADN si deci diviziunea celulei, fie produc mutatii ce pot fi replicate si transmise in continuare celulelor fiice. Unele mutatii de acest tip pot provoca in celulele somatice cancere caracterizate prin proliferari celulare nelimitate. Proprietatea radiatiilor ionizante de a bloca, in anumite doze, diviziunile este folosita in tratamentul cancerelor. Perioada de sensibilitate maxima a celulelor la radiatii este chiar inainte de mitoza iar bombardarea unui organ cu radiatii va ucide sau va bloca in special celulele canceroase care se divid mult mai rapid decat celulele normale din vecinatate.

Celulele au sisteme enzimatice care recunosc, si pe cat posibil repara leziunile care apar (spontan sau indus) in cromozomi. Mecanismele de verificare ale ciclului celular (Fig. 1) impiedica in mod normal o celula cu rupturi cromozomiale nereparate sa intre in mitoza; daca leziunea nu poate fi reparata, celula comite suicid (apoptoza = moartea programata celular) Categorii de celule in functie de modul de parcurgere a ciclului celular:

celule care si-au pierdut capacitatea de a se divide dupa nastere si sunt oprite in Gl: neuronii, celulele musculare

celule cu capacitate redusa de diviziune, care in anumite conditii se pot divide: hepatocitele, celulele glandelor endocrine

celule care se divid rapid: maduva osoasa, epiderm, epiteliul mucoasei intestinale, celulele liniei spermatogoniale

1.4. Morfologia cromozomilor umani. Cum arata cromozomii la microscopul optic? Fiecare cromozom, la debutul diviziunii celulare este o structura dedublata, alcatuita din doua sub-unitati longitudinale, identice ca marime, forma si informatie genetica, numite cromatide. Cromatidele sunt libere pe toata lungimea lor, cu exceptia unui singur punct=centromerul, sau constrictia primara. Este zona de fixare a cromozomului pe fibrele fusului nuclear care prin divizare in cursul mitozei repartizeaza celulelor fiice cate o singura cromatida, pastrand astfel neschimbat numarul cromozomilor si informatia genetica. Centromerul poate uni cromatidele in orice punct de pe lungimea lor: central, sau catre capete. Fiecare cromatida se termina cu o telomera= capatul cromatidei care confera stabilitate cromozomilor si impiedica asocierea lor.

Centromerul, imparte cromozomul in doua brate denumite p (petit=mic) si q (urmatoarea litera din alfabet). Conventional, bratul p este considerat cel de deasupra centromerului. hi functie de pozitia centromerului deci de raportul bratelor, rezulta tipul morfologic al cromozomului: metacentric (cu centromerul median), submetacentric (cu centromerul plasat catre unul din capete), subtelocentric (cu centromerul plasat si mai excentric), acrocentric (cu centromerul plasat aproape terminal), telocentric (cu centromerul absolut terminal). Acest ultim tip

Fig. 2. Cromozomi metafazici (stg) si partile componente ale cromozomului metafazic (dr.).

1.5.Structura spatiala a cromozomului

Privit din perspectiva moleculara, cromozomul este o structura imensa. Materialul genetic al cromozomilor consta din molecule lineare de ADN - o molecula per cromozom. Fiecare din aceste molecule contine cateva milioane de nucleotide; secventele combinate ale tuturor acestor molecule, apartinand celor 46 de cromozomi umani, determina informatia genetica a fiecarui organism. Structura aceluiasi cromozom este variabila atat de-a-lungul sau,cat si de la un moment la altul al

ciclului celular. Astfel, in interfaza materialul cromozomial despiralizat si infasurat ca un ghem poarta numele de cromatina si este alcatuit dintr-un complex de ADN, ARN si proteine, in principal histone.

Genomul unei celule haploide are aproximativ 1 m ADN (2 m pentru setul diploid), iar un cromozom de lungime medie are aproximativ 5 cm de ADN. In timp ce o cromatida medie din celula umana este de aproximativ 5 in lungime. C um se realizeaza aceasta formidabila miniaturizare a unei molecule ADN cu lungimea de 5 cm intr-o cromatida de numai 5um lungime? - prin impachetari si condensari succesive ale fibrei ADN pe mai multe nivele (Fig.4):

plierea ADN-ului (2 ture) in jurul unor structuri proteice numite

nucleosom(unitatea fundamentala de imachetare) formand o structura

asemanatoare unui

sirag de margele. Asa se vede cromatina in interfaza (rata de impachetare de 1:6 pentru nucleosom si 1:36 pentru fibra de cromatina).

contractia fibrei de ADN si apropierea nucleosomilor intre ei

spiralizarea intr-o structura solenoida helicoidala

o noua compactare prin spiralizare in cromozom (rata de impachetare de 1:10.000 pentru cromozomul metafazic)

Observatii asupra complexitatii structurii genetice umane:

genomul uman contine aproximativ 3 miliarde de baze chimice (A, C, T si G) in fiecare celula

pentru a scrie intreaga secventa a genomului uman, o persoana ar trebui sa tasteze 60 de cuvinte

pe ora, opt ore pe zi, timp de apoximativ 50 de ani

exista aproximativ 100 de trilioane de celule in organismul nostru (100.000.000.000.000)

daca fasiile de ADN din toate celulele organismului nostru ar fi puse cap la cap, s-ar obtine de peste 600 de ori distanta dintre Pamant si Soare.

1.6. Cariotipul uman normal Nucleul unei celule normale contine 46 de cromozomi (23 perechi). Un cromozom al fiecarei perechi este de origine materna, iar celalalt, de origine paterna:

22 de perechi sunt la fel la femei si barbati, neavand nici un rol in determinarea
sexuala = autozomi

. cea de a 23-a pereche formeaza perechea cromozomilor de sex, numiti si

gonozomi XX la femeie si XY la barbat In mod surprinzator, intr-un moment important pentru genetica, acela in care Watson si Crick primeau deja premiul Nobel pentru modelul structurii moleculare a ADN (1953), inca se mai credea ca omul are, la fel cu alte primate, 48 de cromozomi. Dificultatile tehnice de obtinere a unor imagini microscopice fiabile explica de ce de abia in anul 1956 este stabilita formula cromozomiala exacta a omului. Citogenetica se dovedeste astfel a fi cel mai tanar domeniu-al geneticii umane. Cariotipul (gr. karyon=nucleu, typos=model) desemneaza totalitatea cromozomilor unui individ, respectiv unei celule, ordonati in perechi de omologi dupa criterii precise, cum ar fi: lungimea, pozitia centromerului si alte aspecte morfologice. Este un parametru specific invariabil. Ordonarea cromozomilor in cariotip se face conform unui sistem de standardizare si nominalizare international. Conform standardului international de nomenclatura, cariotipul uman este redat prin formulele

cromozomiale:

46,XX - cariotip normal de femeie

46,XY - cariotip normal de barbat

Fig.5 Cariotip normal de barbat: 46,XY. Se observa identitatea modelului de benzi pe cromozomii omologi

1.7.Cromatina de sex X si mecanismul compensatiei de doza

Cromozomii X ocupa o pozitie particulara in universul genetic uman si nu numai, deoarece de-a lungul evolutiei mamiferelor s-au conservat ca atare. Cromozomul X, un cromozom mare continand 5% din intreg genomul, contine pe langa cele cateva gene sexualizante, numeroase gene nesexualizante iar o mutatie situata pe cromozomul X la soarece va ramane tot acolo si la caine si la om. De ex. mutatia care determina hemofilia sau mutatia care determina distrofia musculara Duchenne. Inegalitatea dintre cele doua sexe privind.numarul cromozomilor X, caro se gasesc in dublu exemplar la femei (XX) si intr-un singur exemplar la barbati(XY), face ca si genele nesexualizante de pe cromozomul X sa fie distribuite inegal la femei si la barbati.

- O prima consecinta este aceea ca orice mutatie recesiva situata pe acest cromozom se manifesta fenotipic la barbati, care au o singura copie a genei de pe unicul lor cromozom X, situatie denumita hemizigotie, dar nu se manifesta si la femeile cu o singura copie a mutatiei, deci heterozigote pentru mutatie, la care actiunea genei va

fi mascata de perechea ei dominanta. Aceste femei se numesc purtatoare sau conductoare. Cele doua sexe fiind inegal afectate, transmiterea ereditara produce modele caracteristice si usor de recunoscut in care barbatii sunt victimele mutatiilor recesive plasate pe X.

O alta consecinta ar fi aceea ca proteinele produse conform genelor X- linkate ar
trebui sa se gaseasca in cantitate dubla la femei fata de barbati. Realitatea ne
contrazice insa pentru ca dozarile enzimatice arata contrariul: femeile functioneaza
din acest punct de vedere la fel cu barbatii. Explicatia logica ar fi ca trebuie sa
existe un mecanism compensator care sa asigure egalizarea sintezei enzimatice
indiferent de numarul cromozomilor X. Fenomenul a fost denumit 'compensarea
dozajului genic'. Cercetarile ulterioare intreprinse de Mary Lyon confirma faptul
ca femeia are nevoie de un singur cromozom X activ, celalt sau ceilalti, daca sunt
mai multi, fiind inactivati prin condensare inca la inceputul vietii embrionare.
Procesul a fost denumit lyonizare iar rezultatul acestei condensari este vizualizat in
nucleul interfazic sub forma corpusculului Barr (dupa numele celui ce 1-a descris
pentru prima oara) sau cromatinei de sex X. Testul Barr de identificare a sexului
genetic se bazeaza pe acest dimorfism sexual evidentiat la nivel celular, sub forma
unui corpuscul mai intens colorat pe fata interna a membranei nucleare, prezent
numai in celulele XX.

Caracteristicile inactivarii cromozomului X:

se realizeaza printr-un mecanism de reglaj genetic : genele exista dar nu functioneaza

are loc incepand din stadiul de 3000-4000 de celule, ceea ce corespunde zilelor 16-18 de viata embrionara.

procesul este intamplator: este inactivat fie X-ul patern, fie X-ul matern

O data realizat, modelul inactivarii se pastreaza pentru toti descendentii celulari ai respectivelor celule, astfel ca femeile pot fi privite ca fiind mozaicuri de celule functional diferite. Blocarea unuia sau a celuilalt cromozom X nu are nici o importanta daca acestia nu contin gene mutante.

Daca insa femeia este heterozigota pentru gene recesive ca de ex. hemofilia, ea poate fi partial afectata.

Explicatia: inactivarea absolut intamplatoare a unuia din cei doi cromozomi X

poate lasa activ in multe din celulele de interes tocmai X-ul purtator al mutatiei.

Frecventa si distributia celor doua populatii celulare - una mutanta, una normala -

poarta din nou amprenta intamplarii.

Observatii:

natura a gasit solutia sa egalizeze functional cele doua sexe, dar sa le pastreze deosebirile.

actiunea sau expresia genelor depinde de mecanismele de reglaj genetic: genele unuia din cei doi cromozomi X exista dar nu functioneaza. Devine clar faptul ca nu genele ele insele determina 'simfonia vietii', ci aceasta depinde de dirijarea 'orchestrei genetice' prin reglajul activitatii genelor.

1.8. Probleme:

1. Cat de lung ar fi genomul uman tipic, daca ar putea fi intins ca o molecula

liniara?

Fiecare dintre noi avem 23 de perechi de cromozomi, 22 perechi fara nici un rol in determinarea sexuala si perechea cromozomilor de sex XX de la femeie sau XY de la barbat. Daca ignoram efectele crossing-overului (schimb de material cromozomial), care este proportia din gametii nostri, ovule sau spermatozoizi, care ar contine toti cromozomii pe care i-am primit de la mama?

Exista posibilitatea sa nu mostenim nici unul din cromozomii unuia dintre bunicii nostri?

Barbatii au un singur cromozom X si, deci, cate o singura copie a genelor de pe X. Fiecare gena este exprimata direct, barbatii fiind hemizigoti. Femeile au doi cromozomi X, unul fiind intotdeauna inactivat. Daca atat la femeie, cat si la barbat, exista numai o copie functionala a lui X ( a tuturor genelor de pe X), atunci de ce femeile nu pot fi considerate hemizigote si de ce nu sunt afectate de gene recesive X-linkate tot atat de frecvent ca si barbatii?

Chestionar:

1. In specia Homo sapiens, numarul diploid de cromozomi este:

A - 23 C - 92

B-46 D-variabil

2. In specia Homo sapiens, gametii au urmatorul numar de cromozomi:

A - 23 C - 92

B-46 D - variabil

3. Un individ cu cariotipul 46,XY are urmatorul numar de corpusculi Barr

(cromatina de sex X):

A-0 D-3

B-l E-4

C-2

Cuvinte cheie:

. autozom: oricare dintre cromozomi, cu exceptia cromozomilor de sex: 22 perechi

de autozomi . gonozom: cromozom din perechea de cromozomi care determina sexul: perechea

XX pentru sexul feminin si XY pentru cel masculin; sin. heterozom . linkage (engl. linkage = legatura): transmiterea inlantuita a genelor situate pe

acelasi cromozom. Genele situate pe acelasi cromozom formeaza o grupa de

linkage.

. crossing-over (engl. crossing-over = incrucisare): schimb de segmente comozomiale intre cromozomii omologi. Face posibila trecerea genelor pe cromozomul opus si formarea de gameti recombinati

. haploid (gr. haploos = simplu): care are un singur set cromozomial (n =23), asa cum sunt gametii

diploid ( gr. diploos =dublu): care are doua seturi de cromozomi (2n = 46), asa cum sunt celulele somatice

mitoza (gr.mitos - filament; osis = conditie): diviziune a celulelor somatice din care rezulta doua celule fiice cu acelasi numar de cromozomi ca al celulei mama.

meioza (gr. meios =pe jumatate): tip de diviziune celulara care are drept rezultat formarea celulelor sexuale (gameti) caracterizate printr-un numar haploid de cromozomi

interfaza : intervalul dintre doua diviziuni celulare

. cariotip : totalitatea cromozomilor unui individ, respectiv unei celule, ordonati dupa criterii precise

corpuscul Barr (cromatina de sex X) : structura formata cand unul din cei doi
cromozomi X ai fiecarei celule a femelelor de mamifere se condenseaza si devine
inactiv.

Rezumat

Unitatea de invatare 1: Cromozomii umani, morfologie, structura, functie.

Cuprinde informatii cu privire la: 1. definirea domeniului citogeneticii; 2. teoria

cromozomiala a ereditatii; 3. ciclul celular; 4. morfologia croozomilor umani; 5.

structura spatiala a cromozomului; 6. cariotipul uman normal; 7. cromatina de sex X

si mecanismul compensatiei de doza; 8. probleme si scurt chestionar.

Se pot rezuma urmatoarele

T. Morgan furnizeaza prima dovada clara a faptului ca genele sunt situate in cromozomi si a faptului ca segregarea cromozomilor explica segregarea caracterelor mendeliene (genelor). imperecherea cromozomilor omologi, crossing-overul si mecanica separarii acestora in meioza asigura segregarea si variabilitatea genetica in cursul transmiterii materialului genetic din generatie in generatie prin intermediul garnetilor. Acestia contin un singur set cromozomial complet, care pentru om este de 23 cromozomi (numarul haploid).

spre deosebire de meioza, rolul mitozei este acela de a asigura pastrarea intacta a numarului si continutului cromozomial in cursul transmiterii in celulele somatice.

celulele somatice parcurg un proces repetabil, numit ciclu vital iar singura faza a ciclului celular in care cromozomii pot fi vizualizati este diviziunea celulara. Acestea contin doua seruri cromozomiale, adica un numar diploid de 46 cromozomi.

cromozomii'de sex pot fisimilari, asa cum sunt la femeie, desemnati prin XX. Contin atat gene sexualizante, cat si gene nesexualizante. Cromozomul Y, mult mai mic, este specific sexului masculin deoarece contine numai gene care initiaza dezvoltarea caracteristicilor masculine. Nu contine gene nesexualizante.

egalizarea functionala a celor doua sexe in privinta genelor X-linkate nesexualizante
este realizata prin inactivarea a unui cromozom X de la femeie. Cunoscuta ca
mecanism de compensare a dozajului genic, inactivarea se realizeaza prin

condensarea in interfaza a acestui cromozom, ceeace ii face vizibil sub forma unui mic corpuscul, denumit corpusculul Barr sau cromatina de sex X.

Modul nr.3 - Bazele cromozomiale ale ereditatii

Unitatea de invatare nr.2

Anomaliile cromozomiale si consecintele lor

Cuprins:

Definitie, frecventa, tipuri de anomalii cromozomiale

Anomaliile cromozomiale numerice, originea si consecintele lor clinice

Anomaliile cromozomiale structurale originea si consecintele lor clinice

Sindromul intarzierii mentale cu X fragil

Anomaliile cromozomiale si comportamentul

Originea si evolutia cariotipului uman

Obiective: La sfarsitul acestei unitati de invatare, studentii vor fi capabili sa:

caracterizeze tipurile de anomalii cromozomiale

inteleaga mecanismele cromozomiale prin care se formeaza anomaliile si care este efectul varstei materne asupra frecventei de aparitie a acestora

sa cunoasca efectele clinice ale anomaliilor cromozomiale, care se intind de la letalitatea precoce (avort spontan) pana la viabilitate, cu sau fara manifestari clinice

sa utilizeze termeni ca: trisomie, monosomie, mozaic, himera

sa descrie modificarile comportamentale asociate celor mai frecvente anomalii cromozomiale

sa inteleaga care este rolul anomaliilor cromozomiale in evolutie si in geneza umana.

2.1. Definitie, frecventa, tipuri de anomalii cromozomiale

Desi se presupunea de mai mult timp ca unele maladii genetice sunt produse de modificari la nivelul cromozomilor, de abia in 1958 Lejeune descopera ca una din starile genetice cele mai frecvente si mai misterioase, numite pe atunci mongolism, azi sindrom Down, se caracterizeaza printr-un cromozom suplimentar 21. Citogenetica a transformat mari. capitale- ale patologiei- umane,- -demonstrand ca accidentele de diviziune celulara sunt relativ frecvente, explicand mare parte din avorturile spontane, o parte din sindroamele malformative, numeroase forme de sterilitate, de intersexualitati. Astazi, indicatiile de analiza cromozomiala se extind si asupra cuplurilor care apeleaza la procreatia asistata medical sub diferitele ei forme. Anomaliile cromozomiale pot fi definite ca modificari care produc alterarea vizibila a cromozomilor. Masura in care aceste modificari devin observabile depinde de tehnica

folosita. Astfel, prin metodele traditionale pe preparate citogenetice standard, pierderea sau castigul de material genetic devine vizibil incepand cu 4 Mb (megabaze) de ADN. Totusi, tehnici moderne (colorare fluorescenta si hibridizare ADN in situ pe preparatele cromozomiale) permit vizualizarea unor modificari mult mai mici; dezvoltarea citogeneticii moleculare a anulat linia de demarcatie intre modificarile discrete descrise ca anomalii cromozomiale si modificarile moleculare sau defectele ADN. Cu alte cuvinte intre mutatiile cromozomiale si cele genice. Mecanismele care produc modificari vizibile ale cromozomilor tin de o defectuoasa mecanica cromozomiala:

segregarea gresita a cromozomilor in timpul mitozei sau meiozei

recombinari improprii

repararea gresita a rupturilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot fi clasificate in doua tipuri in functie de gradul de extindere in celulele corpului. O anomalie constitutionala este prezenta in toate celulele corpului. Indiferent unde se produce, anomalia trebuie sa fie prezenta foarte devreme in timpul dezvoltarii: cel mai probabil ca rezultat al unei constitutii anormale a garnetilor, a unei fertilizari anormale sau a unui eveniment petrecut foarte timpuriu in timpul dezvoltarii embrionare. O anomalie somatica (sau castigata) este prezenta numai in anumite celule sau tesuturi ale unui individ. Ca rezultat, un individ cu o anomalie somatica este un mozaic, continand celule cu doua constitutii cromozomiale diferite, cu ambele tipuri de celule derivand din acelasi zigot. Anomaliile cromozomiale, fie ele constitutionale sau somatice, se impart la randul lor in doua categorii: numerice si structurale.

Din punct de vedere al riscului de transmitere si deci al riscului reproductiv este importanta diferentierea in: anomalii accidentale si mostenite. Frecventa globala a anomaliilor cromozomiale, in marea lor parte accidente genetice, este:

printre nou nascuti: 0,5-0,7%

in avorturile spontane din trimestrul III: 10%

in avorturile spontane din trimestrul II:

in avorturile spontane din trimestrul I:

Cifrele demonstreaza existenta unei selectii intrauterine. Majoritatea produsilor de conceptie cu anomalii cromozomiale sunt eliminati sub forma avorturilor spontane, astfel incat putinele anomalii viabile reprezinta doar varful aisbergului, accidentele cromozomiale justifica in mare masura frecventa crescuta a esecurilor reproductive constatate in cursul procedurilor de fertilizare in vitro.

2.2. Anomaliile cromozomiale numerice, originea si consecintele lor clinice Anomaliile cromozomiale numerice implica pierderea sau castigul unor cromozomi completi-si pat -fi-distinse: poliploklia,-aneuplordra si mixopioidia^ Poliploidia este conditia unei celulule sau organism care are mai mult decat doua seturi de cromozomi. Unul pana la 3 procente din sarcinile recunoscute clinic sunt triploide, avand trei seturi complete cromozomiale (3n=69 cromozomi). Cea mai obisnuita cauza a triploidiei este accidentul de fecundatie: dubla fertilizare a unui singur ovul (dispermia) sau fertilizarea unui gamet diploid (Fig.l). Triploizii rareori ajung la termen si sunt incompatibili cu viata postnatala.

Tetraploidia (4n=92 cromozomi) este mult mai rara si intotdeauna letala, fiind

intalnita numai in avorturi spontane. In mod obisnuit este rezultatul unei erori in

prima diviziune a zigotului, numite reduplicare endomitotica: ADN-ul s-a replicat,

dar diviziunea celulei nu s-a produs. Desi poliploidia constitutionala este rara si

letala, toti oamenii normali au unele celule poliploide: megacariocitele din maduva

osoasa (16n pana la 64n), hepatocitele (2n-8n), cardiomiocitele (4n-8n).

Aneuploidia. Daca prezenta unor seturi complete de cromozomi (n, 2n, 3n etc.) se

numeste euploidie, starea opusa este definita ca aneuploidie: unul sau mai multi

cromozomi individuali dintr-un set euploid sunt absenti sau prezenti in extra copii.

Trisomia (2n+l) defineste prezenta a trei copii ale unui cromozom particular intr-o

celula diploida, de exemplu trisomia 21 (47,XX+21 sau 47,XY+21) in sindromul

Down.

Monosomia (2n-l) sau absenta unui cromozom dintr-o pereche de omologi este

exemplificata de monosomia X in sindromul Turner. Cu exceptia sindromului Turner

organismele monosomice nu sunt viabile.

Celulele canceroase etaleaza deseori aneuploidii extreme, cu multiple anomalii

cromozomiale.

Celulele aneuploide iau nastere prin doua mecanisme: non-disjunctia cromozomiala

si intarzierea miscarilor cromozomiale (lagging) din timpul diviziunii celulare.

Cromozomii care nu intra in nucleul unei celule fiice si raman in citoplasma, sunt

pierduti.

non-disjunctia este esecul separarii cromozomilor in cursul diviziunii meiotice
sau mitotice. Nondisjunctia in meioza produce game ti cu 22 sau 24 cromozomi
care dupa fertilizarea cu un gamet normal formeaza un zigot monosomic cu 45
de cromozomi sau trisomic cu 47 de cromozomi. Non-disjunctia in mitoza
produce un mozaic cromozomial.

efectul varstei materne asupra non-disjunctiei. Se stie de cateva decenii ca
exista o corelatie intre varsta mamei si riscul nasterii unui copil cu trisomie 21
(tab. nr. 1). Ample cercetari privind originea extracromozomului in trisomia 21
au dus la concluzia ca in 95% din cazuri nondisjunctia a avut loc in ovogeneza
si este corelata cu varsta mamei. Cauza posibila a acestei corelatii deriva dintr-o
particularitate a gametogenezei la femeie: incepe inca in perioada intrauterina in
ovarul fetal, ovulele ramanand blocate perioade de timp foarte lungi intr-o etapa
a diviziunii meiotice (numita dictioten), pentru a fi apoi continuata de abia
odata cu ovulatia si fecundatia. Blocarea diviziunii cromozomilor pe parcursul a
mai multor ani, ar putea facilita producerea de erori cu o frecventa mai mare.
Relatia cu varsta materna este aceeasi pentru toate anomaliile cromozomiale
numerice.

Tabel 1: Riscul nasterii unui copil cu sindrom Down, in functie de varsta mamei

Acesta este riscul observat in populatia generala. In sarcinile monitorizate prin diagnostic prenatal valorile sunt semnificativ mai mari. Dar foarte multi dintre fetii citogenetic anormali vor fi eliminati: 90% dintre fetii cu trisomie 21 sunt pierduti intre cea de a 12-a si cea de a 16-a saptamana de viata. In fata faptelor statistice, numeroase tari recomanda monitorizarea sarcinilor femeilor trecute de 35 sau 38 de ani, ceea ce ar trebui sa stea in atentia femeilor, tot mai numeroase, care-si intarzie reproducrea. Metodele de diagnostic prenatal includ metode neinvazive, cum sunt ecografia si testele serologice materne care pot sugera un risc genetic crescut si metode invazive, cum sunt biopsia de trofoblast (vilozitati coriale) si amniocenteza, singurele care pot preciza un diagnostic de anomalie cromozomiala. Amniocenteza {gr.amnion + cenies = punctie) - procedura care permite diagnosticul prenatal al multor boli genetice, utilizand ca material biologic un esantion de lichid amniotic, in care sunt prezente celule fetale. Din celulele fetale se obtin in laborator culturi celulare care permit examinarea cariotipului ca si a unor functii metabolice celulare. Procedura este deseori practicata femeilor insarcinate care au peste 35 de ani pentru ca examinarea cromozomilor fetali evidentiaza cu certitudine sindromul Down daca este prezent, permitand alegerea unui avort terapeutic. Prelevarea lichidului amniotic prin punctie este practicabila din saptamana a 16-a de sarcina iar

informatiile se obtin dupa o cultivare a celulelor timp de 2 - 3 saptamanal   

Mixoploidia (mosaicism si himerism)

In mod normal cele aproximativ 60 de miliarde de celule pe care le posedam sunt identice din punct de vedere cromozomial si al bagajului genetic. Situatia anormala este definita ca mixoploidie, adica existenta a doua sau mai multe linii celulare genetic diferite la acelasi individ, cu alte cuvinte 'mai multi in unul singur'. Populatiile celulare diferite genetic pot lua nastere din acelasi zigot (mozaicism) sau

mai rar pot rezulta din doi zigoti distincti (himerism). Mozaicurile trebuie

diferentiate de himere (Fig.2).

. Accidentele de non-disjunctie pot surveni dupa fecundatie (post-zigotic), caz in care rezulta un mozaic cromozomial. Dintr-un singur ou se formeaza deci doua linii celulare - una trisomica si una monosomica, sau una normala si una monosomica in ipoteza ca unul din cromozomi s-a pierdut. Cele mai multe dintre mozaicurile cunoscute implica cromozomii de sex si trisomia 21. Ca un principiu general, celulele cu monosomii autozomale sunt eliminate, nefiind viabile, ca si celulele care au un singur cromozom de sex si acesta este Y. Distributia si frecventa liniilor anormale in diferite tesuturi si organe explica variabilitatea clinica a multor mozaicuri. De obicei prezenta unei linii celulare normale atenueaza gravitatea manifestarilor clinice. Anomalii care ar fi letale in forma omogena pot supravietui daca sunt sub forma de mozaic.

. O himera se formeaza frecvent ca urmare a unei duble fecundatii, urmate de fuziunea timpurie a doi gemeni dizigoti. Ca atare exista doua linii celulare distincte genetic. Unirea celor doua destine diferite poate conduce fie la dezvoltarea unui organism care nu se deosebeste prin nimic de celelalte, fiind descoperit doar din intamplare in urma unor analize de rutina, fie la dezvoltarea unui hermafrodit adevarat in cazul constitutiei XX/XY.

Erorile numerice cromozomiale au consecinte grave, de cele mai multe ori letale

(Tab.2)

Tabel 2: consecintele anomaliilor cromozomiale numerice

Poliploidia

Triploidia (69,XXX, 69XXY, 69,XYY)

Aneuploidii autozomale

Nulisomia (absenta unei perechi de omologi)

Monosomia (absenta unui cromozom) Trisomia (un extra cromozom)

Aneuploidii gonozomale

Cromozomi de sex aditionali

1-3% din toate conceptiile; incompatibile cu supravietuirea

letala in stadiul de preimplantare letala in stadiul embrionar in mod obisnuit letala in stadiu embrionar sau fetal, dar trisomia 13 (sindrom Patau) si trisomia 18 (sindrom Edwards) pot supravietui pana la termen iar trisomia 21 (sindrom Down) poate supravietu pana la 40 de ani sau mai mult, cu grava mtarziere mentala

prezinta probleme relativ minore (47,XXX; 47,XXY= sindrom Klinefelter; 47,XYY) durata medie de viata normala; variantele cu patru si cinci copii

ale cromozomului X antreneaza
intarziere mentala
Absenta unui cromozom de sex aprox. 99% din cazuri sunt

avortate spontan

cele care supravietuiesc (45,X= sindrom Turner) au o inteligenta normala dar sunt sterile si manifesta semne fizice minore; 45, Y = neviabil

Monosomiile autosomale au consecinte mult mai grave decat trisomiile, probabil ca urmare a dezechilibrelor la nivelul produsilor genici codificati de diferiti cromozomi. Dezvoltarea si functionarea normala depind de nenumaratele interactiuni dintre produsii genelor localizate pe cromozomi diferiti iar modificarea numarului relativ al cromozomilor va afecta aceste interactiuni. Extracromozomul 2 1 la indivizii cu sindrom Down este un cromozom perfect normal, mostenit de la unul din parinti, dar prezenta sa produce multiple anomalii congenitale prin modificarea dozajului genelor pe care le contine.

Erorile numerice ale cromozomilor de sex au mult mai putine efecte patologice decat erorile autozomale. Indivizii 47,XXX si 47,XYY sunt in limite normale, pot fi fertili, iar barbatii 47,XXY au doar probleme relativ minore (sterilitate) comparativ cu indivizii cu trisomii autozomale. Chiar monosomia la femeile 45,X are, in afara sterilitatii care este constanta, remarcabil de putine consecinte clinice. Explicatia este legata de mecanismul de inactivare a cromozomului X, specific tuturor mamiferelor, care controleaza nivelul produsilor genici indiferent de numarul cromozomilor X prezenti in celula. intotdeauna ramane activ un singur cromozomX. Inactivarea cromozomilor X respecta regula: numarul corpusculilor Barr = numarul cromozomilor X minus 1. Astfel indivizii cu anomalii cromozomiale pot fi usor identificati prin testul Barr, dupa numarul corpusculilor evidentiati: 0 pentru femeile 45,X (sindrom Turner), 1 pentru barbatii XXY, 2 pentru barbatii XXXY si pentru femeile XXX, 3 pentru barbatii XXXXY si femeile XXXXX. La om si animale cromozomul X este esential atat pentru viabilitatea femelelor cat si a masculilor. Absenta totala a cromozomului X este letala, incompatibila cu dezvoltarea, astfel de celule nesupravietuind nici in culturi celulare. In cazul cromozomului Y aditional, consecintele clinice reduse sunt explicabile prin faptul ca acesta contine foarte putine gene a caror singura functie importanta este determinarea sexului masculin (prin gena SRY=sex region Y). Fertilitatea barbatilor XYY nu este nici ea afectata.

Monosomiile-autozomilor sunt invariabil letale in stadiile cele mai timpurii ale dezvoltarii embrionare. Pe fiecare cromozom exista probabil cateva gene pentru care reducerea nivelului de produsi genici la 50% este incompatibila cu dezvoltarea. Chiar daca pentru multe gene o astfel de reducere nu este patogenica, ea poate avea efecte minore, iar combinarea a sute si mii de astfel de efecte minore poate fi suficienta pentru a intrerupe dezvoltarea normala a embrionului. Trisomiile autozomale produc modificari mai putin importante asupra nivelurilor

relative a produsilor genici si astfel efectele lor sunt mai reduse. Embrionii trisomici supravietuiesc mai mult decat cei monosomici, iar trisomiile 13, 18, si 21 sunt compatibile cu supravietuirea pana la nastere. Primele doua, cu pretul unor grave malformatii, permit o supravietuire limitata iar trisomia 21 permite supravietuirea pana la 40 de ani si mai mult.

Nu este prea clara explicatia letalitatii triploizilor la om si alte animale. Cu trei copii din fiecare autozom, dozajul genelor autozomale este balansat si nu ar trebui sa produca probleme.Triploizii vegetali sunt intotdeauna sterili pentru ca tripletii cromozomali nu se pot imperechea si segrega corect, dar din toate celelalte privinte sanatosi si vigurosi. Letalitatea la animale se explica probabil prin dezechilibrul dintre produsii codificati de cromozomul X si de autozomi, care nu poate fi compensat de inactivarea cromozomului X.

2.3. Anomaliile cromozomiale structurale, originea si consecintele lor clinice.

Anomaliile structurale sunt modificari vizibile microscopic ale morfologiei si structurii cromozomilor. Sunt caracterizate prin:

. restructurarea materialului genetic intr-o ordine diferita de cea normala 14.cu sau fara modificari cantitative (pierdere sau castig) ale materialului genetic 15.mecanismul de formare: rupturile cromozomiale si deci ale moleculei de ADN urmate de repararea si reunirea capetelor rupte prin interventia proceselor reparatorii celulare. Repararea acestor leziuni poate fi perfecta, restaurand cromozomul in forma lui initiala, sau imperfecta, aranjand segmentele cromozomiale intr-o alta ordine, noua, cu sau fara modificari cantitative. Rezulta rearanjamente sau remanieri cromozomiale detectate ca anomalii structurale. Ruperea cromozomilor este un fenomen spontan care poate atinge frecvente crescute (1/1000 gameti), dar poate fi indus de diversi agenti clastogeni (gr.klastos = rupt), cum ar fi radiatiile ionizante, infectiile virale si numeroase chimicale, care maresc mult aceasta frecventa. Astfel de ex., in urma radio sau chimioterapiei se observa o gama larga de anomalii cromozomiale tranzitorii. . dupa consecintele lor clinice pot fi:

neechilibrate sau nebalansate: implica pierdere (deletie) sau aditie (duplicatie,
insertie) de segmente cromozomiale si ca atare determina modificari fenotipice
«comune» tuturor anomaliilor cromozomiale: tulburari de crestere pre si
postnatala, intarziere in dezvoltarea psihomotorie, malformatii mai mult sau mai
putin importante, in special ale capului si extremitatilor si bineinteles intarziere
mintala. Un exemplu mai bine cunoscut este sindromul «tipatului de pisica»,
denumit asa dupa sunetele caracteristice ale nou nascutului in primele zile dupa
nastere sindrom determinat de o pieredere a unui segment al cromozomului 5
(deletie) si deci o monosomie partiala pentru acest segment si genele continute.

echilibrate sau balansate: implica doar o alta distributie a materialului

cromozomial, fara modificari cantitative si deci nu au consecinte fenotipice. Exemple sunt inversiile (inversarea cu 180 de grade a unui segment cromozomial) si translocatiile (transfer de segmente cromozomiale intre cromozomi diferiti). Desi asimptomatici si chiar fertili, acesti indivizi sunt la originea unor gameti neechilibrati

cromozomial intrucat acest tip de anomalii afecteaza procesul de diviziune celulara meiotica. Ca atare consecintele reproductive vor fi esecurile repetate de reproducere, mergand de la avorturi spontane si sterilitate, pana la nasterea unor copii malformati. Un exemplu ii constituie sindromul Down prin translocatie, mult mai putin frecvent insa (5% din totalul cazurilor) decat forma clasica a sindromului Down prin trisomie 21 libera. Are la origine o fuziune centrica intre doi cromozomi acrocentrici, fuziune echilibrata la parinte, dar care poate fi mostenita intr-o forma neechilibrata in gameti si deci in produsul de conceptie. Daca forma accidentala are un risc de recurenta scazut, de numai 1% pentru parinti tineri cu cariotip normal, forma ereditara de sindrom Down prezinta un risc genetic major. Prevenirea se poate face numai printr-un diagnostic cromozomial prenatal care consta in stabilirea cariotipului fetal intr-un moment cand sarcina mai poate fi intrerupta.

Observatie: unele remanieri cromozomiale care pot apare numai in unele celule somatice sub influenta unor factori de mediu ca de ex. virusuri au consecinte grave. De ex. translocatia cunoscuta sub numele de cromozom « Philadelfia », care apare in limfocite si este specifica unor tipuri de leucemii, desi echilibrata, are actiune patogena prin activarea unei oncogene.

Fragilitatile cromozomiale s e caracterizeaza prin evidentierea unor discontinuitati sau rapturi cromozomiale ca urmare a unor deficiente ale proceselor reparatorii celulare. Pot fi intamplatoare avand ca rezultat sindroame de instabilitate cromozomiala, in special in boli cu predispozitie la dezvoltarea unor cancere ale pielii, sau specifice, localizate pe cromozomi particulari, cum sunt siturile fragile. Cu o singura exceptie importanta, siturile fragile nu au consecinte clinice. Exceptia este situl fragil de pe cromozmul X.

Sindromul de intarziere mentala cu X fragil

Sindromul de inapoiere mentala cu sit fragil ocupa un loc cu totul aparte, fiind cea mai frecventa cauza a intarzierilor mentale familiale -1/1300 baieti si 1/2500 fete. Este caracterizat citogenetic printr-un sit fragil situat in regiunea q27-q28 a cromozomului X. Sub raport clinic sindromul se distinge printr-o inapoiere mentala variabila - uneori foarte severa - cu un IQ de 30-65 si printr-o dismorfie craniofaciala sugestiva: fata lunga cu frunte bombata, mandibula puternica, eversarea buzei inferioare, urechi mari, insuficient rulate si macroorhitie. Mamele cu asemenea copii sunt de cele mei multe ori heterozigote, 30% din ele avand o inapoiere mentala usoara sau moderata si deseori tulburari de comportament. Riscul de transmitere de la o mama purtatoare este, la fel cu acela al genelor recesive X-linkate: 50% din baieti vor mosteni X-ul fragil. Recent a fost identificata gena de pe cromozomul X care conditioneaza dezvoltarea sindromului, gena FRM 1, astfel incat diagnosticul cromozo,nial este completat, acum, de un ddiagnostic molecular. A devenit posibil astfel un diagnostic prenatal si in functie de dimensiunile modificarii la nivel molecular se poate stabili riscul de a dezvolta tulburarea si chiar gravitatea ei.

Anomaliile cromozomiale si comportamentul uman

Anomaliile cromozomiale au efecte largi si generale, studiate si la alte specii, dar mai ales la om. Nu vom gasi nici o anomalie biochimica sau morfologica specifica pentru

a caracteriza o anomalie cromozomiala particulara. Comportamental, aceasta afectare generala se traduce prin faptul ca aproape toate anomaliile cromozomiale influenteaza abilitatile cognitive, ceea ce este de asteptat fiind cunoscut determinismul lor poligenic. Greu de definit, inteligenta, ca performanta suprema a 'orchestrei genetice' este conditionata poligenic, prin interactiunea mai multor gene intre ele si cu factori de mediu. Participarea fiecarui cromozom, cu genele continute, la simfonia orchestrei genetice poate fi comparata cu participarea fiecarui muzicant intr-un tutti al unei orchestre. Daca intr-un solo, muzicantul poate doar sa deformeze o singura trasatura cum este ritmul, un instrumentist care accelereaza sau incetineste ritmul in raport cu ceilalti intr-o orchestra produce o grava cacofonie. Indiferent daca reduc sau nu speranta de viata, altereaza calitatea ei, capacitatea de integrare sociala. In general nu se transmit pentru ca antreneaza sterilitate. La nivel de specie, reducerea potentialului reproductiv al purtatorilor de anomalii, reprezinta o forma de aparare impotriva modificarilor drastice ale cariotipului.

Trisomia 21 sau sindromul Down, este atat de comun in toate rasele si clasele sociale - 1/700 nasteri - incat caracteristicile sale sunt probabil familiare fiecaruia:

triada de semne caracteristice: ochi oblici, pliu palmar unic, numit simian, retard mental important cu un IQ mediu sub 50. Vechea denumire de 'mongolism', implicand o eticheta rasiala nedorita, este inlocuita astazi cu denumirea etiologica exacta de trisomie 21. Se pare ca literatura mai veche subestimeaza capacitatile mentale ale indivizilor cu sindrom Down, focalizandu-se pe indivizi institutionalizati. In realitate numai unii sunt sever intarziati, multi fiind in randul 'mediei'.

copiii afectati sunt deseori linistiti si nu plang in primele saptamani de viata

in ceea ce priveste personalitatea si comportamentul social sunt mai degraba similari copiilor normali decat diferiti; sunt afectuosi, le place muzica

evolutie: hipotrofie staturo-ponderala, uneori obezitate, inapoierea mentala se deterioreaza cu varsta, imbatranire precoce; foarte multi dintre bolnavii care care ajung la 40 de ani dezvolta dementa senila Alzheimer, dar numai 8% depasesc varsta de 40 de ani.

Sindromul Klinefelter (47,XXY) semnalat cu o incidenta de 1/1000 de baieti, este

caracterizat prin:

11.sterilitate cu azoospermie, fara a fi asociat cu modificari somatice care sa-1 tradeze. Desi morfotipul (longilini, facies palid, inexpresiv, maini flasce, degete moi) este neconcludent, nu lipsesc unele note ginoide (adipozitate inferioara, proportii ginoide, lipsa pilozitatii pe fata si trunchi).

lO.dezvoltarea intelectuala de obicei normala, cu exceptia variantelor cu patru si cinci cromozomi X (48,XXXY si 49,XXXXXY), la care IQ -ui scade direct proportional cu numarul cromozomilor X suplimentari

11 .tulburarile comportamentale sunt obisnuite, incepand din copilarie: o anume intarziere in achizitia limbajului si dislexie; copii mai putin activi, mai susceptibili la stress, mai supusi. Ca adulti sunt mai anxiosi, evita contactele sociale si sexuale, dependenti de mama, tristi si placizi, cu accese de furie, retrasi.

12.in general raman nedetectati pana la pubertate, cand unele efecte sunt ireversibile. Identificarea lor si instituirea unei terapii hormonale le-ar putea imbunatati

conditia, fara insa a le remedia sterilitatea 13.comunicarea diagnosticului se face cu mult tact si niciodata copiilor. Nu se

recomanda teste de paternitate.

Sindromul XYY a fost descoperit tarziu pentru ca era greu de presupus ca exista anomalii cromozomiale care sa perturbe exclusiv comportamentul. In 1965 Patricia Jacobs si colaboratorii ei au inceput sa studieze criminalii inchisi in inchisori de maxima securitate. Descoperirea unui numar de barbati YY (7 din 196 studiati) a facut senzatie si a devenit obiectul uneia dintre cele mai violente discutii in biologie deoarece s-a avansat ipoteza ca un cromozom Y suplimentar favorizeaza comportamentul criminal. Faptul ca alti cativa criminali 'celebri' aveau aceeasi constitutie cromozomiala au intarit ideea unui Y - factor criminogen. Acesti barbati au si o ialtime mai mare. Fanteziile au fost stimulate de notiunea de 'supermasculi' -imprumutata prin analogie cu musculitele de otet XYY. Ulterior o echipa daneza studiind o serie de barbati neinstitutionalizati, selectati exclusiv pe baza inaltimii peste 1,80 m, constata ca o mare parte (50%) din barbatii descoperiti a avea YY au comparut in fata tribunalelor dar pentru infractiuni minore. Concluzia ar fi ca rata mai mare a criminalitatii barbatilor YY nu este legata de agresivitate ci de o lipsa de discernamant.

Dupa numerosi ani de cercetare s-a conchis: marea majoritate a barbatilor YY este integrata social

in seriile de criminali frecventa barbatilor YY este semnificativ mai mare decat in populatia generala, dar valorile difera de la o cercetare la alta. In populatia generala sindromul este la fel de frecvent ca si sindromul Klinefelter sau sindromul 47,XXX pot fi fertili

nu exista un tablou clar al tulburarilor de comportament, cu exceptia dificultatilor scolare si a intarzierii in dezvoltarea limbajului. De cele mai multe ori este descoperit intamplator. Baietii au un aspect normal - si somatic si genital. Doar inaltimea mare sugereaza existenta unui gonozom suplimentar - daca se asociaza cu un comportament antisocial sau cu probleme scolare. Se pare ca au o impulsivitate crescuta dupa o stimulare emotionala, neavand un control al emotiilor. Nu au un mecanism de aparare contra anxietatii, au un comportament infantil. De altfel multi sociopati au un sindrom de disconfort care se manifesta printr-o furie necontrolata. Coeficientul de inteligenta este variabil.

aceste constatari nu sunt suficiente pentru a avertiza parintii ca au un copil YY. Din acest motiv sreeningul postnatal pentru decelarea baietilor YY este supus la ora actuala unui moratoriu. Desigur daca diagnosticul este evidentiat printr-un diagnostic prenatal si medicul este obligat sa-1 comunice parintilor, important este modul de vehiculare a informatiei. De retinut ca un baiat YY are suficient de multe sanse de a fi normal iar parintii vor decide daca pastreaza sau nu sarcina.

Sindromul XXX

femeile XX sunt descoperite intamplator in cursul investigatiilor endocrinologice de rutina. Fenotipic normale, dar cu o sexualitate somatica deficitara, cu sani mici si organe genitale externe hipoplazice. In jurul varstei de 30 de ani se instaleaza menopauza.

sunt uneori fertile. In asemenea circumstante riscul teoretic de a avea un copil

XXX sau XXY este de 50%.

exista probleme emotionale si cognitive. inapoierea mentala este cu atat mai severa
cu cat se multiplica numarul cromozomilor X: 48,XXXX sau rareori 49,XXXXX

Sindromul Turner (45,X)

cea mai rara anomalie cromozomiala viabila: 0,4%. Marea majoritate a fetilor 45,X este eliminata spontan. De altfel este singura monsomie viabila si se pare ca doar in stare de mozaic cromozomial 45,X/46,XX.

diagnosticul la nou nascuti este sugerat de hipotrofia staturala si limfedeme ale extremitatilor, dar la copii dismorfia devine evidenta: fata triunghiulara, hipertelorism, gat palmat (surplus de piele a cefli), hipertelorism, etc. Nanismul este caracteristic, inaltimea nedepasind 1,50 m.

. amenoreea primara este corelata cu ovare rudimentare reduse la benzi fibroase. Multe femei cu sindrom Turner accepta usor sterilitatea si amenoreea dar nu si hipotrofia staturala sau malformatiile minore dar vizibile. Tratamentul hormonal de substitutie asigura aparitia ciclurilor menstruale si dezvoltarea satisfacatoare a caracterelor sexuale secundare fara a putea remedia desigur sterilitatea. In 1991, in ' Anglia o femeie cu acest sindrom a nascut in urma procedurilor de fertilizare in vitro. Experimentul a starnit violente reactii.

dezvoltarea intelectuala este extrem de diversa iar o inapoierea mentala moderata este rareori prezenta. Cercetarile psihologice au reliefat deficiente cognitive specifice in ceea ce priveste abilitatea spatiala si simtul de orientare. Copierea unor desene geometrice sau urmarirea unei harti rutiere este dificila. Aceasta caracteristica a nascut ipoteza, neconfirmata totusi, ca abilitatea spatiala ar fi determinata de o gena majora recesiva plasata pe X.

adaptabilitatea sociala a femeilor cu un singur cromozom X este scazuta, ceea ce din nou a nascut o ipoteza legata de plasarea pe cromozomul X a unei 'gene a adaptabilitatii sociale'. Totusi, adaptarea sociala deficitara este mai curand consecinta complexelor legate de hipotrofia staturala si aspectul somatic si nu a eventualelor gene de pe X-ul absent.

Obsevatie: expresia diverselor deficiente variaza mult printre copiii cu acelasi cariotip, ceea ce demonstreaza interactiunea genotip-mediu. De ex. in familiile stabile copiii cu anomalii ale cromozomilor de sex difera mai putin de fratii si surorile lor cu cariotip normal, in timp ce familiile mai putin stabile par sa induca probleme de dezvoltare.

2.6. Originea si evolutia cariotipului uman.

Este evident ca de-a lungul zecilor de milioane de ani au aparut s] .disparut numeroase

erori cromozomiale numerice sau structurale. Geneza umana, in ciuda discutiilor si controverselor, ramane inca un mister. Desi este cert faptul ca Homo sapiens sapiens are un punct de plecare comun cu al celorlalte primate, itinerariul evolutiei omului este marcat de incertitudini majore: cand, unde si cate specii au marcat drumul maimutei spre om? Ce ne face atat de diferiti de rudele noastre cele mai apropiate, marile maimute? Cu aproape un secol si jumatate in urma, Thomas Huxley a

identificat corect cimpanzeul si gorila ca fiind rudele noastre cele mai apropiate. Inca de atunci, geneticienii evolutionisti s-au confruntat cu problema tricotomiei: care dintre cele doua specii de maimuta este mai aproape de om sau nu cumva a existat simultan o divergenta a liniilor de descendenta a omului, cimpanzeului si gorilei? Cele mai multe date moleculare privind secventa nucleotidelor din ADN sprijina ideea stransei inrudiri dintre om si cimpanzeu. Una dintre metodele de studiu privesc originea si evolutia cariotipului uman comparativ cu cel al primatelor. S tudiile comparative subliniaza conservarea modelelor de bandare a cromozomilor de la om si marile primate, propunandu-se chiar un cariotip ancestral pentru hominoizi. Daca la nivel molecular ne diferentiaza de cimpanzeu doar 1-2% din proteinele (si deci genele) noastre, la nivelul cariotipului apar diferente structurale: un numar de inversii si fuziunea recenta a doi cromozomi pentru a forma cromozomul 2 uman. Avem deci un cromozom rezultat din fuziunea a doi cromozomi de maimuta, un tip special de translocatie prin fuziune centrica, denumita si translocatie robertsoniana. S-a pornit deci de la aceasta evidenta: cromozomul nr.2 uman are morfologia structura si modelul de benzi caracteristice pentru doi cromozomi acrocentrici de maimuta, prin fuziunea carora ar fi rezultat. Acest tip de accident nu implica o modificare a materialului genetic, ci doar o remaniere a acestuia: 2 cromozomi acrocentrici se unesc pentru a da un singur cromozom submetacentric, iar numarul total al cromozomilor maimutei se micsoreaza de la 48 la 47. O astfel de maimuta produce, prin diviziunea cu 2, doua feluri de gameti: atat cu un numar normal de 24 de cromozomi cat si purtatori de translocatie, cu 23 de cromozomi. Dar un simplu accident cromozomial nu ar fi fost de ajuns. Pentru fixarea lui era nevoie de intalnirea a 2 gameti, ambii cu setul de 23 de cromozomi, purtatori ai cromozomulu remaniat. Cum este mai greu de presupus, ca exact acelasi accident cromozomial sa se fi produs simultan la doi indivizi care sa se imperecheze, s-a conturat o alta ipoteza: incrucisarea incestuasa a doi frati, progeni ai primei maimute mutante. Fiecare dintre acestia furnizeaza pentru fecundare, in procent de 50%, gameti cu 23 cromozomi, imperecherea consolideaza accidentul si aduce in forma homozigota cromozomul « recompus ». Teoria a dat desigur nastere unor controverse si ironii rautacioase: sa fie ultimul venit pe scena evolutiei ca rod al unui incest, un cimpanzeu degenerat? Ipoteza inevitabilului incest ramane o ipoteza plauzibila.

Probleme

Care este originea trisomiei la om?

Majoritatea non-disjunctiilor care conduc la sindrom Down sunt de origine
materna. Care este cauza posibila pentru contributia mai frecventa a garnetilor
aneuploizi femeii decat a celor masculi la aparitia sindromului Down?

Daca sindromul Down are loc cu o frecventa de 1/700 in populatia generala, sindromul Turner - de 1/5000, iar fiecare separat se distribuie intamplator, care este riscul ca un copil sa se nasca cu ambele sindroame?

4. Mozaicurile sexuale la om sunt binecunoscute. Care este originea indivizilor XX/X0, adica cu doua tipuri celulare, XX si X0.

Test grila de verificare a cunostintelor:

. Frecventa anomaliilor cromozomiale printre embrionii avortati spontan in primele luni de sarcina este:

A - 5% D - 60%

B-10% E-peste 60%

C - 20%

2. Cea mai frecventa anomalie cromozomiala observata printre nou nascuti este:

A - 45,X D - 47,XXX

B - 47,XXY E - trisomia 21

C - 47,XYY

Care este procentul copiilor nascuti vii, cu o anomalie cromozomiala?

A-5-10% D-l-2%

B-3-5% E-0,5%

C - 2-3%

In ipoteza in care unul dintre gemenii monozigoti are o anomalie cromozomiala riscul ca
si celalalt sa aibe aceeasi anomalie este de :

A-100% D- 25%

B-75% E-0%

Printre femeile care nasc la 25 de ani sau mai putin, frecventa sindromului Down este de:
A-1/100 D-1/100

B -1/300 E -1/55

C -1/500

Printre femeile care nasc la 44 de ani, procentul copiilor cu sindrom Down este de:
A-1/600 D-1/100

B -1/400 E - 1/55

C -1/200

Care este in medie procentul nou-nascutilor cu trisomie 21?
A-0,10 C-0,30 E-l

B-0,15 D-0,50

Cuvinte cheie:

poliploidie = existenta unui multiplu exact al setului cromozomial de baza: 3n(triploidie), 4n (tetraploidie), etc.

aneuploidie = starea unui organism sau celula care are un numar de cromozomi

modificat prin absenta unui cromozom (2n-l) sau prezenta unui cromozom supranumerar (2n+l)

trisomie 21 = prezenta unui cromozom suplimentar 21 la indivizii cu sindrom Down si formula cromozomiala 47,XX,+21 sau 47,XY,+21

monosomie X = absenta unui cromozom X la femeile cu formula cromozomiala 45,X (sindromTurner)

translocatie = transfer de regiuni cromozomiale intre cromozomi neomologi

mozaic = un individ care are doua sau mai multe linii celulare diferite genetic, derivate dintr-un singur zigot.

himera = un individ care are doua linii celulare diferite genetic, derivate din doi zigoti distincti

amniocenteza - procedura de prelevare a unui esantion de lichid amniotic (prin punctie amniotica) pentru diagnosticarea mai multor boli genetice, in special cele cromozomiale.

Rezumat

Unitatea de invatare 2 : Anomaliile cromozomiale si consecintele lor

Cuprinde informatii cu privire la: 1. definitia, frecventa si clasificarea anomaliilor cromozomiale; 2. anomaliile cromozomiale numerice, originea si consecintele lor clinice; 3. anomaliile cromozomiale structurale, originea si consecintele lor clinice; 4. sindromul intarzierii mentale cu X fragil; 5. anomaliile cromozmiale si comportamentul; 6. originea si evolutia cariotipului uman.

Putem rezuma:

anomaliile cromozomiale sunt erori permanentizate care nu mai pot fi corectate

fie ca sunt numerice sau structurale, anomaliile cromozomiale sunt in marea lor majoritate accidente genetice. Intr-o mica proportie pot fi ereditare.

desi frecvente, sunt in cea mai mare parte neviabile si eliminate sub forma
avorturilor spontane.

mecanismul de formare difera in functie de tipul anomaliei: non-disjunctia pentru
anomaliile numerice, definite ca aneuploidii, dubla fecundatie pentru triploidii si
rupturile cromozomiale pentru cele structurale

cresterea varstei materne favorizeaza nondisjunctia si deci accidentele
cromozomiale numerice

fiind accidentale, preventia lor este dificila si se face prin diagnosticul prenatal al
sarcinilor cu risc intr-un moment in care sarcina mai poate fi intrerupta. Nu se pot
preveni la nivel de conceptie, insa prin diagnostic prenatal se incearca acoperirea intr-
un fel a hiatusului dintre previziune si prevenire

majoritatea anomaliilor cromozomiale viabile implica gonozomii si au efecte
minore asupra comportamentului. In afara sterilitatii, acesti indivizi pot fi in limite
normale

anomaliile viabile ale autozomilor, dintre care trisomia 21 este cea mai frecventa,
au efecte majore asupra inteligentei si comportamentului

cariotipul uman este comparabil cu cel de cimpanzeu (48 cromozomi), de care se
diferentiaza prin cateva modificari cromozomiale, una dintre acestea fiind de tipul
translocatiei prin fuziune intre doi cromozomi acrocentrici. Este un exemplu de
accident genetic la nivel cromozomial care s-a fixat in cursul evolutiei.

Bibliografie:

Maximilian C, L. Poenaru, M. Bembea: 'Genetica clinica'. Ed. Pan-Publishing House, Bucuresti 1996.

Maximilian C, D. Maria Ioan: ' Dictionar enciclopedic de genetica '. Ed. St. Enciclopedica, Bucuresti, 1984.

Raicu Petre: 'Genetica generala si umana '. Ed.Humanitas 1997.