CEFALOSPORINELE

Sunt antibiotice care fac parte din familia beta-lactaminelor.Structura chimica este asemanatoare cu a peniclinelor.Nucleul de baza este acidul 7-aminocefalosporanic;

Cefamicinele sunt compuși naturali sau de semisinteza care au in plus o grupare metoxi- in poziția 7.

Oxacefalosporinele sunt compuși de semisinteza care au un atom de oxigen in locul S din poziția 1.

Carbacefemele au o grupare metilen in poziția 7

Toți acești compuși sunt reuniți sub denumirea de cefalosporine sau cefeme.

Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus

Prin diverse substituții la nivelul celor doi radicali R₁ și R₂ rezulta compusi cu actiune antibacteriana mult mai mare decat a compușilor naturali,de citeva sute de ori.De asemenea și toxicitatea este mai scazuta.

Cefalosporinele se clasifica in doua moduri:

I.Dupa calea de administrare

I.1.Cefalosporine active pe cale orala: cefalexina,cefaclor,cefuroxima axetil;

I.2.Cefalosporine active pe cale parenterala : cefalotina, cefamando l,ceftazidima ,cefoperazona ,ceftriaxona etc.

II.Dupa criteriul clinico-biologic

II.1.Cefalosporine de generatia I-a

II.2.Cefalosporine de generatia a-II-a

II.3.Cefalosporine de generatia a-III-a

II.4.Cefalosporine de generatia a-IV-a

Cefalosporinele actioneaza bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor;

Cefalosporine de generatia I-a

Dintre acestea fac parte urmatoarele:cefadroxilul,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina și cefradina

Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum pneumococi,streptococi,stafilococi.Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent.E.coli,K.pneumoniae și Proteus mirabilis sunt deseori sensibile.Sunt puțin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,Proteus indol-pozitiv,Enterobacter,Serratia marcescens,Citrobacter și Acinetobacter.

Cocii gram-pozitiv anaerobi peptococcus și peptostreptococcus sunt sensibili.Nu sunt active asupra Bacteroides fragilis.

Cefalexina,cefradina și cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv.Realizeaza concentrații foarte ridicate in urina.In majoritatea țesuturilor     concentrațiile sunt mai scazute decat cele plasmatice.

Cefalexina și cefradina se dau pe cale orala in doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi).Cefadroxilul 0,5-1 g de doua ori pe zi.

Se excreta mai ales prin filtrare glomerulara și secreție tubulara.

Probenecidul inhiba secreția tubulara și poate astfel asigura concentrații plasmatice crescute.In caz de insuficiența renala dozele trebuiesc reduse.

Cefazolina este singura cefalosporina parenterala in uz din aceasta generație.Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore.Se poate administra și im.In caz de alterare a funcției renale se vor reduce dozele.

Indicații terapeutice.Deși au un spectru antibacterian larg și o toxicitate redusa se folosesc rareori ca medicație de prima alegere.Cele orale sunt indicate in infecții de tract urinar,celulite și abcese ale țesuturilor moi de etiologie stafilococica sau streptococica.

Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infecțiilor chirurgicale.

Cefazolina este de ales și in infecții cu K.pneumoniae,infecții streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilina.Nu patrunde in LCR și nu este indicata in meningita.Poate fi alternativa la penicilinele antistafilococice la pacienții alergici la penicilina.

Cefalosporine de generatia a-II-a

Dintre acestea fac parte cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful și ceforanidul

De asemenea,mai fac parte și cațiva compuși cu asemanari structurale cefamicinelor precum cefoxitina,cefotetanul și cefmetazolul ,active mai ales pe anaerobi.

Cefalosporinele acestei generații reprezinta un grup eterogen,cu deosebiri foarte mari in ce privește     activitatea antimicrobiana,farmacocinetica și toxicitatea.

Sunt active pe germenii sensibili la cele de generația I-a.In plus asigura și o acoperire larga pe germenii gram-negativi.Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotina;

Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul și ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis.

In schimb,cefotetanul,cefoxitina și cefmetazolul sunt active pe B.fragilis și unele tulpini de Serratia și mai puțin pe H.influenzae.

Nu sunt active pe enterococi și pe Ps.aeruginosa.Nu sunt indicate in infecțiile cu Enterobacter chiar daca in vitro unele specii de enterobacter sunt active .Explicația este aceea ca se instaleaza repede rezistența,prin secreția de beta-lactamaza mediata cromozomal.

Farmacocinetica.Doze

Cefaclorul,cefuroxima axetil și loracarbeful sunt eficace pe cale orala.

Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi fracționate in 2-4 doze la adult.La copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi,maximum 1 g/zi.Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezistenți la penicilina cu excepția cefuroximei axetil.

Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamaza și deci și eficacitatea este foarte slaba;

Pentru cele injectabile se prefera calea iv deoarece injecția im este dureroasa.

Dozele și intervalul dintre acestea variaza cu fiecare compus.Toate se elimina renal iar dozele vor fi reduse in caz de afectare renala;

Indicații terapeutice: infecții respiratorii (bronșite,pneumonii),sinuzite și otite     provocate de germeni care secreta penicilinaza cum ar fi H.influenzae,Moraxella catarrhalis.De asemenea sunt indicate in peritonite cu etiologie multipla inclusiv anaerobi (B.fragilis),mai ales cefoxitinul,cefotetanul și cefmetazolul.

Cefuroxima este eficace in pneumonii produse de H.influenzae și K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinaza) și de pneumococi penicilino-rezistenți.

Cefuroxima este puțin eficace in meningite deși traverseaza bariera HE.

Cefalosporine de generatia a-III-a

Din aceasta clasa fac parte urmatoarele cefalosporine: cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpodo-xima proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten și moxalactam

Acopera un spectru mare de germeni gram-negativ și patrund in LCR;

Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens și Providencia - deși se pot selecta tulpini care secreta cefalosporinaza.Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus și Neisseria care secreta beta-lactamaza.Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona și ceftazidima.Unele tulpini de Serratia,Providencia și Citrobacter secreta cefalosporinaza și astfel devin rezistente.

Ceftizoxima și moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis;

Citeva sunt active pe cale orala - cefixima,cefdinir,ceftibutenul.

Farmacocinetica.Doze.

Patrund foarte bine in lichidele și țesuturile organismului.Realizeaza concentrații ridicate in LCR (cu excepția cefoperazonei),sunt eficace pe foarte mulți germeni microbieni inclusiv gram-negativi cu excepția Ps.aeruginosa și in caz de meningita.

Au un T1/2 variabil și astfel intervalul dintre doze difera de la un compus la altul.

Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore.Se poate injecta o singura data in 24 de ore in doze de 15-50 mg/kg/zi.O doza de 1 g/zi este suficienta pentru multe infecții grave.In caz de meningita doza este de 4 g/zi.

Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore.Se administreaza in doze de 25-100 mg/kg/zi fracționate la 8-12 ore interval.

Celelalte cefalosporine din generația a-III-a au un T1/2 de cca 1 ora iar dozele sunt cuprinse intre 2-12 g/zi fracționate la 6-8 ore,in funcție de severitatea infecției.

Cefoperazona și ceftriaxona se excreta mai ales pe cale biliara și deci nu este nevoie sa reducem dozele in caz de suferința renala.

Indicații terapeutice

Sunt indicate in foarte multe infecții grave.Totuși,tulpinile care secreta beta-lactamaze pot fi insensibile.Vor fi evitate in infecțiile cu enterobacter deoarece rezistența se instaleaza repede chiar daca in vitro aceste tulpini sunt sensibile.

Ceftriaxona și cefotaxima sunt indicate in meningite cu pneumococi și meningococi,H.influenzae și bacili gram-negativi.Nu sunt indicate in meningita cu L.monocytogenes.

Ceftriaxona și cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi-penicilino rezistente.Sunt indicate ca terapie empirica in cazul infecțiilor pneumococice.

Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilina necesita asocierea vancomicinei.

Sunt indicate in infecții severe,sepsis de etiologie neprecizata - ca terapie empirica;

La pacienți cu imunitatea deprimata sunt recomandate asocieri cu aminoglicozide;

Alte indicații sunt: septicemii,meningite,infecții osteo-articulare,penumonii,infecții urinare și ginecologice, mai ales cele cu germeni G-negativi

Sunt indicate și pentru profilaxia infecțiilor in chirurgia cardiaca și osteoarticulara;

Cefalosporine de generatia a-IV-a

Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase.Este mult mai rezistenta la beta-lactamaze.Este foarte activa pe Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus și Streptococcus pneumoniae.Sunt foarte sensibile Hemophillus și Neisseria.Patrunde foarte bine in LCR.Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimina pe cale renala și are un T1/2 de 2 ore.Este eficace,spre deosebire de ceftazidima,pe streptococi-penicilino-rezistenți și in infecțiile cu enterobacter.Pentru alte indicații este similara cefalosporinelor de generația a-III-a.Este indicata in infecții intraspitalicești,infecții cu bacili gram-negativi,bacterii gram-pozitive și cu Ps.aeruginosa.In acest ultim caz se asociaza cu aminoglicozide.

Efectele adverse ale cefalosporinelor

Majoritatea constau in reacții alergice sau reacții de hipersensibilitate similare penicilinelor.Acestea constau in anafilaxie,febra,erupții cutanate,nefrita,granulocitopenie și anemie hemolitica.Alergia incrucișata intre peniciline și cefalosporine este posibila (5-10 %).Pacienții cu antecedente de șoc anafilactic la penicilina nu vor primi cefalosporine;

Toxicitatea se manifesta prin nefrita interstițiala și chiar necroza tubulara.Pentru aceste motive cefaloridina a fost retrasa de pe piața.Fenomene de dismicrobism,suprainfecții cu enterococi,candida și colita pseudomembranoasa și hipovitaminoza K ,indeosebi dupa cele de generația a -III-a.

Hipoprtrombinemie și sangerari (cefamandol,cefotetan,cefoperazona),reacții de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales in cazul celor care conțin un nucleu metiltiotetrazolic.Tot acestea produc și hipoprotrombinemie.

Iritație și durere locala in cazul injecțiilor im și tromboflebita in cazul injecțiilor iv.