CORELATIA DINTRE FICATUL ALCOOLIC si PIELE

In acest capitol vom sustine ideea de corelatie intre ficatul alcoolic si piele sub doua aspecte:

1) Semiologia pielii reflecta patologia hepatica cauzata de alcool si contribuie la diagnosticul afectiunii hepatice

2) Patologia pielii reflecta mai mult sau mai putin evidente hepatice, a caror exploatare trebuie aprofundata pentru a servi la diagnosticul etiologic al bolii cutanate si pentru un tratament diferentiat al bolii hepatice, indispensabil vindecarii leziunilor cutanate.

a) Semne cutaneomucoase diagnostice pentru hepatopatii si pancreatopatii

Rezultatul actiunii etanolului asupra ficatului este hepatopatia alcoolica, cu entitatile sale anatomoclinice:

Steatoza hepatica

- cadrul nosografic cel mai frecvent al hepatopatiei etanolice, practic omniprezenta, in grade variabile, la toti consumatorii cronici de etanol (Petersen P., 1977).

- reprezinta 37% - 41% din totalul hepatopatiilor etanolice.

- caracteristic: degenerescenta grasa hepatica.

- semne cutanate asociate: capilaroza (facies etilic), eritroza palmoplantara (la 30% din cazuri in stadiul II de ficat gras), porfirie cutanata tardiva, xantoame eruptive si xantelasma (apar precoce daca trigliceridemia > 1500 mg/100 ml), tofi gutusi la maini si picioare, sindrom icteric instalat relativ brusc, cu caracter obstructiv (in steatoza acuta pseudochirurgicala), icter colestatic (in sindromul Zieve - forma particulara a steatozei hepatice).

Steatofibroza hepatica

- cadru anatomoclinic inactiv, prin stoparea consumului si a evolutiei hepatice alcoolice.

- reprezinta 7,4% din totalul hepatopatiilor etanolice.

- caracteristic: degenerescenta grasa hepatica si un grad de fibroza ce jeneaza scurgerea bilei.

- semne cutanate asociate: uneori discreta circulatie colaterala pe flancuri, semne clinice ale hepatitei alcoolice (in' reactivare').

Hepatita alcoolica

- cadru anatomoclinic heterogen cu forme clinice: acuta, subcutanata, cronica.

- reprezinta 19,5% din totalul hepatopatiilor etanolice.

- caracteristic: inflamatie mezenchimala.

- semne cutanate asociate hepatitei acute: gingivoragii, icter colestatic (in forma colestatica), de obicei subicter scleral, hemoragii cutaneomucoase cu debut brusc (in forma fulminanta).

- semne cutanate asociate hepatitei subacute: icter hepatocelular sau colestatic neinfluentat de tratament, cu caracter progresiv, adesea cu febra sau subfebra, sindrom hemoragipar cutaneomucos (purpura cutanata), emaciere, foetor hepatic, stelute vasculare.

- semne cutanate asociate hepatitei cronice: piele uscata, atrofica, cu eruptii de tip pelagroid, ragade (expresie a aflavinozei), glosita Hunter (prin deficit de acid folic si vitamina B₁₂), disfagie sideropenica Plummer-Vinson, subicter cvasiconstant.

Ciroza hepatica alcoolica

- cadrul anatomoclinic final, cel mai grav.

- reprezinta 31,6% din totalul hepatopatiilor alcoolice.

- caracteristic: fibroza, necroza hepatocelulara, nodulul de regenerare.

- semnele cutanate in aparitie la marii bautori sau la cei cu hepatita alcoolica in antecedente, arata constituirea cirozei:

- eritroza palmoplantara prin deschiderea de sunturi arteriovenoase.

- stelute vasculare (angioame pulsatile arteriolare in teritoriul venei cave superi-oare care dispar la vitropresiune). Evolutie paralela cu a insuficientei hepatocelulare; mecanism: creste nivelul estrogenic sangvin datorita alterarii receptorilor estrogenici (Carrara, 1993), perturbarii sistemului feedback hipotalamo-hipofizogonadal, scaderii clearance-lui hepatic estrogenic si cresterii conversiei periferice a testoteronului in estrogeni.

- pete albe ('white spots') (zone cutanate rotunde mai albe decat restul pielii); mecanism: scurtcircuitari ale circulafiei (sunturi) cu ischemie locala.

- cianoza; mecanism: cianoza de tip central, pulmonar, datorita deschiderii microsunturilor intrapulmonare.

- degete hipocratice (degete cu varfuri ingrosate in 'bat de tobosar', cu unghii alb-cianotice, lucitoare, curbate, in 'sticla de ceas'); mecanism: deschiderea microsunturilor vasculare si scaderea concentratiei albuminelor serice.

- lunula unghiala crescuta, mai ales la police si index (la 80% din ciroze).

- semn Kvosteck (hipopilozitate axilara) si hipopilozitate corporala, pilozitate pubiana de tip feminin (in triunghi); mecanism: tulburarile metabolismului estrogenic si testosteronic, inclusiv scaderea sintezei de testosceron in testiculele afectate toxic direct de alcool.

- diateze hemoragice (purpura, gingivoragii, hematoame, petesii, echimoze); mecanism: scaderea factorilor coagularii hepatici, scaderea agregarii trombocitare, liza trombocitara sub actiunea alcoolului.

- hiperpigmentare generalizata brun-aramie, cu electie pentru zonele descoperite, perimamelonar si perigenital; mecanism: hemocromatoza asociata, deficit corticosuprarenalian asociat.

- icter: poate fi primul semn clinic al cirozei (icter revelator); mecanism: decompensarea parenchimatoasa a cirozei, hipersplenism.

- limba lacuita (rosie, depapilata, lucioasa).

- buze carminate.

- piele 'in foita de tigara'.

Rezultatul actiunii etanolului asupra pancreasului este pancreatita alcoolica. Si in pancreas alcoolul este activ metabolizat (Estival, 1981).

Pancreatita acuta intr-un atac sever, dupa prima saptamana, pot aparea complicatii: icter moderat si tulburari de coagulare.

Pancreatita cronica: icter datorat comprimarii cailor biliare.

b) Porfiria cutanata tardiva de etiologie etanolica

a) Etapele si reglarea biosintezei hemului

Cea mai importanta grupare prostetica din organism este hemul (componenta proteica a hemoglobinei si mioglobinei, constand in complexarea cu fier a unei porfirine), pentru biosinteza caruia sunt utilizate 95% din totalul porfirinelor organismului uman.

Structura de baza a hemului si derivatilor sai este un sistem ciclic format din 4 molecule de pirol legate prin punti metilenice sau metinice. Compusii ciclici nesustinuti sunt porfinogenul, daca puntile sunt metilenice si porfina, daca puntile sunt metinice. Porfirogenul si porfina nu apar in stare libera in organism, deoarece in cursul biosintezei hemului se formeaza direct derivati substituiti, iar catabolizarca incepe, la randul ei, cu deschiderea sistemului tetrapirociclic substituit.

Biosinteza hemului:

1. pleaca de la aminoacidul glicocol si de la succinil-CoA

2. are loc in toate tesuturile, dar cu intensitate mai mare in sistemul eritrofomator (medular, hepatic, splenic)

3. se desfasoara in etape:

- sinteza acidului delta-aminolevulinic

- formarea porfobilinogenului

- formarea protoporfirinei IX

- unirea protoporfirinei IX cu Fe²⁺

Siteza acidului delta-aminolevulnic:

- loc de desfasurare a reactiilor: mitocondrii (sursa de succinil-CoA)

- cataliza: enzima delta-amino-levulinsintetaza (δ-ALAS)

δ-ALAS δ-ALAS

glicocol + succinil~CoA ---->acid α-amino-β-cetoadipic---->acid

aminolevulinic + CoA-SH + CO₂

Formarea porfobilinogenului:

- loc de desfasurare a reactiilor: citosol

- cataliza: enzima delta-aminolevulinatdehidrataza

acid aminolevulinic + acid aminulevulinic ----->porfobilinogen

Formarea protoporfirinei IX:

- loc de desfasurare a reactiilor: citosol, mitocondrii

- cataliza: porfobilinogen dezaminaza (1)

uroporfirinogen-III-cosintetaza (2)

uroporfirinogen-decarboxilaza (3)

coproporfirinogen-oxidaza (4)

protoporfirinogen-oxidaza (5)

Formarea hemului

protoporfirina IX + Fe²⁺-----> HEM

ferochelataza

Reglarea biosintezei hemului

Pe parcursul sirului de reactii sunt mai multe puncte de control. Cel mai important este nivelul δ-ALAS, controlata pe mai multe cai:

. prin mecanism allosteric

. prin mecanism inductie-represie

. prin compusi exogeni, endogeni (barbiturice, insecticide, sulfamide, estrogeni)

. prin glucoza si alte glucide cu actiune represoare pe δ-ALAS hepatica (importanta terapeutica)

. prin hipoxie, cu actiune inductoare pe δ-ALAS

Al doilea punct de control este ferochelataza.

Reglarea deosebit de eficienta a biosintezei hemului asigura producerea compusilor intermediari in cantitati strict dictate de necesitatile de moment ale organismului. Excesul de intermediari este foarte mic si se elimina prin urina sau fecale.

Exista insa stari patologice frecvente caracterizate prin eliminarea crescuta a unora dintre intermediarii din biosinteza hemului: ele poarta numele comun de porfirii.

b) Porfiria cutanata tardiva

In clasificarea porfiriilor dupa G.Bucur (1989), porfiriile sunt incadrate in clasificarea largita a bolilor cutanate metabolice.

Dupa clasificarea dermatozelor provocate de lumina din punct de vedere fiziopatologic (Pathak si Fitzpatrick), porfiriile apartin fotodermatozelor provocate de lumina si metaboliti.

Dupa clasificarea fotodermatozelor din punct de vedere patogenic(Longhin), porfiriile apartin, alaturi de pelagra, fotodermatozelor dinamice (toxice) sistemice endogene.

In 'Tratatul de biochimie medicala' (V.Dinu,2002), porfiriile sunt clasificate in:

. porfirii primare, cauzate de sinteza deficitara ereditara a unei singure enzime din cele implicate in biosinteza hemului. Pot fi hepatice, eritropoietice sau mixte.

. porfirii secundare, mult mai frecvente. Eliminari crescute de porfirine apar in hepatite, anemie pernicioasa, intoxicatii cu metale grele (Pb) sau cu substante organice (benzen, alcool, tetraclorura de carbon), boli hepatice cu colestaza.

In 'Dermatovenerologie' (1993), porfiriile se clasifica dupa locul unde se situeaza deficitul enzimatic principal. In majoritatea tipurilor de porfirii ereditare, deficitul enzimatic este prezent in mai multe tesuturi, dar din motive necunoscute, consecintele se manifesta prioritar la nivelul unora dintre acestea.

Primele 3 tipuri sunt porfirii eritropoietice, iar ultimele 4 porfirii hepatice.

Principalele porfirii hepatice si eritropoietice dupa 'Tratatul de biochimie me-dicala' (2002) sunt:

c) Definitia si epidemiologia PCT

Definitie: PCT este o afectiune frecventa si bogata in manifestari cutanate, caracterizata printr-o tulburare metabolica a sintezei hemului, care duce la hiperproductie hepatica de porfirine (eliminate in cantitate mare prin urina) si alterarea functiei hepatice.

Incidenta bolii 26 PTC/l0.000 consultatii

11 PTC/100 internari in judetul Buzau (2003-2004)

8 PTC/100 internari in judetul Constanta (2003-2004)

16 PTC/100 internari in Bucuresti (2003-2004)

Grupa de varsta cu incidenta maxima: 45-65 ani.

Mai frecvent la barbati: 97-99% barbati si 1-3% femei; dupa alte studii 89% barbati si 11% femei.

Mediu de provenienta: 73% rural (cu activitate cotidiana in soare).

Caracteristic: pe un studiu (Oradea), 97% sunt consumatori de etanol.

Profesional: incidenta crescuta la muncitorii necalificati, mecanici, lacatusi, agricultori.

d) Rolul bauturilor alcoolice in cresterea porfirinelor

PCT este o enzimopatie caracterizata printr-un deficit genetic sau/si dobandit de uroporfirinogen decarboxilaza. Exista doua forme principale de PCT:

I. PCT forma sporadica (tipul I) sau nefamiliala

- defect enzimatic exclusiv hepatic

- apare la barbati de peste 40 ani

- nu exista context familial de PCT

- in perioada evolutiva, activitatea enzimatica e redusa la 50-70%, putandu-se normaliza in remisiuni sau prin sangerari.

II. PCT forma familiala (tipul II)

- defect enzimatic in ficat, hematii, probabil in toate tesuturile

- apare la persoane mai tinere, inclusiv femei si copii

- afectiune dispozitionala transmisa autosomal dominant

- deficitul enzimatic este de 50% (Sweeny) sau 49% (Verneuil)

In PCT tipul I exista o gena de hemocromatoza legata de HLA - A₃. Unii autori gasesc frecvent la porfiricii etilici cronici HLA - A₉, asociata adesea cu diverse hepatopatii.

Deficitul de uroporfirinogen-decarboxilaza (URO-D) nu este suficient pentru a induce boala, penetrabilitatea dezordinii genetice fiind variabila si dependenta de interventia unor factori supraadaugati al caror multiplu comun este hepatotoxicitatea. Rolul factorilor supraadaugati este unul declansant si agravant al manifestarii cronice a bolii. Astfel de factori sunt: alcoolimul cronic, medicamente (estrogeni, griseofulvina, barbiturice, sulfarmide antidiabetice), substante chimice din mediul profesional (tetraetil de plumb, hexaclorbenzen, mercur), conservanti alimentari, hepatite cronice, carente alimentare cronice.

Importanta consumului de alcool in declansarea si agravarea PCT este demonstrata de cifre statistice (intr-un studiu, 97% dintre pacientii cu PCT erau consumatori cronici de etanol) si de comportamentul bolii in timpul tratamentului, pentru ca simpla abstinenta de la consumul oricarei bauturi alcoolice duce la ameliorari spectaculoase, indiferent de administrarea unei terapii (Sanda Popescu, 1993).

Dupa unii autori, alcoolismul cronic ar avea un rol mai mare decat cel declansant-agravant in entitatea numita PCT simptomatica si PCT secundana (definita prin aparitia odata cu boala generatoare, disparitia odata cu aceasta si exacerbarea unui anumit tip de porfirine, de exemplu in etilism cresc coproporfirinele).

Diferite componente ale bauturilor alcoolice sau in legatura cu consumul de alcool isi au rolul lor in patogenia PCT.

Etanolul - cea mai importanta componenta

a.       Inhiba (Hines, 1975) piridoxalkinaza ce catalizeaza reactia vitaminei B6 cu ATP-ul, din care rezulta piridoxalfosfatul. Piridoxalfosfatul este coenzima enzimei δ-ALAS. Stoparea lantului de reactii al biosintezei hemului (prin deficitul de coenzima) va determina acumularea de fier in mitocondriile precursorilor seriei rosii, cu posibila aparitie a anemiei sideroblastice (in plus, exista efecte directe ale etanolului pe seria rosie).

b. Posibil, etanolul inhiba δ-aminolevulinat dehidrataza. Efectul este acumularea de fier si de acid aminolevulinic in mitocondrii. Se explica astfel si de ce porfobilinogenul este normal sau doar usor crescut in PCT.

c.       In stadiile tardive ale alcoolismului cronic excesiv, cu ciroza si insuficienta pancreatica, exista o crestere a absortiei intestinale a fierului. In fazele precoce ale alcoolismului cronic exista o stimulare a secretiei gastrice acide de catre bauturile cu concentratie scazuta in etanol ( < 10%), mai ales vin si bere, secretia gastrica acida stimuleaza absorbtia fierului la nivel intestinal.

d. Prin mobilizarea de lipide in ficat, etanolul creste cantitatile de δ-ALAS si contribuie la cresterea producerii de porfirine.

e.       Exista o captare exagerata a fieruiui de catre hepatocit, urmata uneori de sideroza hepatica (Sanda Popescu, 1993).

f.        Radicalii liberi formati in cursul metabolizarii etanolului ar avea un rol important in producerea unor defecte enzimatice si in declansarea puseului in porfiriile genetice (Andrelea si Feher, 1993).

g.       Dupa Badway (2000), alcoolul ocupa prin competitie situsurile apoprepresorului, inhiband astfel actiunea represorului genei operatoare a δ-ALAS. Alcoolul tinde astfel sa-si accelereze propria metabolizare prin sistemul MEOS (stimularea δ-ALAS va conduce la sinteza de porfirine, aceasta la sinteza de grupari prostetice pentru cit.P₄₅₀ si aceasta la sinteza de cit. P₄₅₀.

Alte componente ale bauturilor alcoolice:

a.       Ca²⁺ si Mg²⁺ din vin stimuleaza secretia de gastrina. Hiperaciditatea gas-trica favorizeaza absorbtia fierului.

b. Aminoacizii de tipul fenilalaninei (din vin), aminele de tipul tiraminei, histaminei, dimetilaminei, izoetanolaminei (din vin), stimuleaza secretia de gastrina si de acid clorhidric, favorizand absorbtia fierului.

c.       Ingerarea unor cantitati suplimentare de fier care se gasesc in vin. Fierul acumulat hepatic inhiba URO-D. Fierul stimuleaza probabil δ-ALAS. Fierul inhiba uroporfirinogen-III-cosintetaza. Confirmarea incarcarii cu fier ca factor etiologic in PCT rezulta din studii care arata cresterea feritinei la majoritatea bolnavilor cu PCT (Diesler, 1984).

d. Ferochclataza este inhibata de Pb si alte metale grele.

e.       Ierbicidele 2,4 diclorofenol si 2,4,5 triclorofenol, 2,3,7,8 tetraclorobenzo-p-dioxin (TCDD) sunt inductori puternici ai δ-ALAS.

Carenta polivitaminica

ATP normalizeaza in mod fiziologic metabolismul porfirinelor. Carenta de vitamina PP determina carenta in ATP. Conttinutul tesutului hepatic in ATP este diminuat ca efect al etanolului. Cresterea raportului NADH/NAD in ficat determina cresterea altor cupluri de oxidoreducere hepatica, cum ar fi glicerolfosfat/dihidroxiacetona. In cadrul acestui ciclu rezulta numai 2 moli ATP, fata de 3 moli ATP, cat rezulta din oxidarea NADH, deci consecinta este o spoliere in ATP. Cum ATP este inhibitorul fiziologic al porfirinogenezei hepatice patologice (prin protejarea enzimelor oxidative mitocondriale hepatocelulare) scaderea ATP provoaca cresterea porfirinelor. Deficitul de vitamine PP ar putea explica si leziunile sclerodermiforme din porfirii.

Porfirinele

Acumularea de porfirine intretine cercul vicios, deoarece uroporfirinele stocate in hepatocite si in celulele Kupffer influenteaza negativ functionalitatea acestora.

e) Etiopatogenia leziunilor cutanate

Fotosensibilitatea

In conditii normale de metabolism, intermediarii sintezei hemului nu exista in forma care absorbe energia, ci sub forma de porfirinogeni. Dupa oxidarea acestora in porfirine, se produce fenomenul de absorbtie in banda de 405 nm (400±10 nm), in spectrul vizibil (banda Soret). Porfirinele care absorb energie trec in 'stare de excitatie'. In procesul de revenire la starea neexcitata, porfirinele emit cuante de lumina (sub forma de fluorescenta) cu energie mai scazuta si alte forme de energie: caldura, energie cinetica si mai ales se dezexcita fumizand energie apei, oxigenului molecular si lipidelor. Rezulta H₂O_2, radicali liberi de oxigen si peroxizi lipidici.

S-a constatat ca celulele renale de primate cultivate in vitro, carora li se ad-ministreaza uroporfirina si se iradiaza cu radiatii cu lungime de unda de 400 nm, prezinta:

. alterari ale membranelor celulare

. alterari ale membranelor lizozomale, cu eliberare a enzimelor lizo-romale

. pierderi de K+

. incarcare cu Na⁺ si H₂O, ceea ce determina liza osmotica a celulei. Dereglarile tisulare experimentale sunt suprimate prin antagonisti H₁ si H₂ ai

histaminei (Lim H.W.-1985). Intensitatea fotosensibilizarii creste cu concentratia porfirinelor in tegumente si fluide (Wells). Aceasta concentrate ar fi crescuta, dupa Bernett, chiar si prin expunerea la radiatiile ultraviolete, cu rol fotocatalizant.

Iradierea pielii bolnavilor cu PCT se asociaza cu activarea complementului (scaderea titrului fractiunilor C3 si C5) si cu cresterea activitatii chemotactice a polimorfonuclearelor (Lim H.W., 1984). Observatii asemanatoare s-au facut in vitro prin iradierca soarecilor la care s-a indus porfirie prin hexaclorbenzen (Torinuki W., 1990).

Actiunea fotosesibilizanta a porfirinelor are la baza reactia de fotoxidare, substratul biologic cel mai sensibil fiind lipidele membranelor celulare si subcelulare si ADN-ul nuclear (Sanda Popescu, 1989). Liza celulara se manifesta si la nivelul endoteliului capilar (Gheorghiu, 1989). Porfirinele fotosensibilizante se gasesc in eritrocite, plasma si piele.

S-a atribuit un rol patogen multor mediatori chimici: histamina, acetilcolina, SRS-A, prostaglandine. Eliberarea acestora se face datorita actiunii directe a radiatiei asupra substratului biologic sau ca urmare a unui mecanism imun.

Penetrarea radiatiei luminoase depinde de lungimea de unda si de calitatile optice ale pielii. Grosimea stratului cornos si o serie de componente ale acestuia constitue un ecran pentru diferite radiatii, 10% din radiatiile absorbite ajung la nivelul dermului. Fibrele de colagen, hemoglobina, bilirubina si carotenii absorb majoritatea radiatiilor vizibile. Exista mari variatii individuale ale permeabilitatii cutanate la radiatii. Ele se datoreaza variatiilor de repartizare a cromoforelor in epiderm si de continut in melanina si acid urocromic.

Enzimele lizozomale eliberate si mediatorii chimici determina o crestere a permeabilitatii vasculare, iar repetarea puseelor duce la acumularea de material amorf, hialin, PAS pozitiv, in jurul capilarelor.

Fotosensibilitatea ar fi deci principalul mecanism care explica aparitia leziunilor histopatologice specifice PCT, care sunt, dupa M. Saragea (1994):

. bulele subepidermice neinflamatorii

. depozite minime de material PAS-pozitiv

Fotosensibilitatea mai explica: fotonecroza acuta, elastoza si reactia scleroder-miforma in PCT.

Schema excitarii/dezexcitarii porfirinelor cutanate (Saragea, 1994)

Insuficienta suprarenala

Insuficienta suprarenala, combinata eventual cu scaderea degradarii steroizilor la nivel hepatic, ar fi mecanismul de aparitie al hiperpigmentarii si a hipertricozei.

Existenta insuficientei suprarenale este sugerata de scaderea eliminarii urinare de 17-cetosteroizi la bolnavii cu PCT. PCT se aseamana mult prin manifestarile clinice cu boala Addison si aduce in planul atentiei corelatiile ce ar putea fi stabilite intre metabolismul hepatic, steroidogeneza si disponibilitatea de hem in diferite organe (Saragea, 1994).

Forma melanotica a PCT apare 'intotdeauna' (Gheorghiu) la cei cu antecedente de infectie bacilara (pulmonara, ganglionara, osoasa) tratata intens cu HIN. Chiar infectia bacilara determina o moderata insuficienta suprarenala. O spoliere a organismului in vitamina B6, consecinta a tratamentului cu HIN accentueaza dereglarea metabolismului porfirinelor si perturba metabolismul triptofanului.

Paralele patogenetice intre insuficienta coritizolica si PCT

Deficitul de zinc

Deficitul de zinc determina o scadere a stabilitatii membranei mastocitare si membranelor lizozomale. Eliberarea enzimelor (hidrolaze acide) si a mediatorilor chimici produce cresterea permeabilitatii capilare (cu exosereza) si scaderea rezistentei dermoepidermice (mecanism al fragilitatii cutanate).

Dezechilibrul balantei Cu / Zn ar fi implicat in aparitia formei vitiligoase a PCT, caracterizata prin depigmentari.

Impregnarea tegumentelor cu porfirine

Prin ele insele, porfirinele ar fi implicate in leziunile sclerodermiforme si in elastoza, mai ales daca exista un 'teren sclerogen' (predispozitie pentru scleroza).

Valoarea normala a uro-, copro- si protoporfirinei in piele este de 0,7-4,75 µg la 100 g tegument. In PCT exista valori de 4-20 µg la 100 g tegument. Acumularea se face in special in epidermul profund si pe epiteliul folicular. Depunerea de porfirine in matricea unghiala (Dop, 1989) ar fi responsabila de leziunile unghiale.

Impregnarea tegumentelor cu Fe ar contribui la aparitia reactiei sclerodermiforme.

Scaderea aportului de O2 in piele

S-ar datora reactiilor de fotooxidare si ar contribui la aparitia leziunilor cutanate.

Mecanismul enzimatic

Porfirinele, sub actiunea radiatiilor U.V., inhiba unele sisteme enzimatice (succino-dehidrogenaza, purino-oxidaza, dehidraza lactica) si efectul este fragilitatea cutanata. Exista 'plaje' de tegument cu activitate scazuta a diaforazelor (in corpul mucos profund, uneori si in stratul bazal), cu posibil rol in scaderea posibilitatilor de regenerare.

Dihidrofolat-reductaza dermica crescuta se coreleaza cu procesul de fibrozare. In fazele avansate ale bolii, activitatea enzimelor melanocitare este crescuta si se coreleaza cu fenomenul de hiperpigmentare.

f)        Histologia leziunilor cutanate

In PCT leziunea cutanata principala este bula profunda, subepidermica. Se rup legaturile dintre dendritele celulelor epidermice si fibrele elastice dermice.

Continut: serosangvinolent, cu putina fibrina, acelular, usor eozinofil, PAS negativ.

Plafon: corp mucos cu putine straturi (1 -3), cu celule turtite si nuclei cu cromatina intensa, grosolana sau nucleu disparut.

Strat bazal: cu desen pastrat al crestelor interpapilare in bulele recente. Mai tarziu, linia dermo-epidennica constant rectilinie sau disparuta prin degenerare hidropica; membrana bazala intrerupta; nu exista substrat inflamator dermic; strat granulos unicelular, cu celule turtite.

Planseu: corp papilar 'in dinti de fierastrau'; in unele papile, capilarele sunt hiperplaziate sau cu perete ingrosat si mai intens PAS pozitiv; uneori apare atrofia corpului papilar.

Epiteliul din jurul bulei: granulatii numeroase PAS positive. Ostiile foliculare: uneori dilatate.

Chistul epidermic (microchistul cornos) poate persista in locul bulei. Modificari de tesut elastic, elastoza senila, hialinizare. Dermul profund (colorat cu orceina): fibre elastice numeroase, dense, lungi, ingrosate, orizontalizate, fibre reticulinice hiperplaziate, fibre colagene (hematoxilina-eozina) omogenizate in blocuri eozinofile.

Anexele pilosebacee sunt atrofiate de obicei. Alterari de tip sclerodermiform:

- epiteliu atrofiat,

- papile dermice si creste interpapilare sterse.

Hipertricoza si modificari de consistenta a firului de par facial la barbati.

Discromii tegumentare.

Modificari vitiligoase.

Modificari unghiale.

g) Clinica PCT

PCT se caracterizeaza clinic prin sindrom cutanat, urinar si alterarea functiei hepatice.

Sindromul cutanat domina tabloul clinic.

Bulele sunt semnul cel mai constant in PCT. Acestea sunt localizate pe tegumentele expuse la lumina solara care acopera oase, cartilaje, sediul cel mai frecvent fiind pe fata dorsala a mainilor

Alte localizari posibile sunt la fatai, ceafa, urechi, antebrate, gat, presternal, fata anterioara a gambelor si picioarelor, exceptional pot aparea pe fata palmara.

Circumstantele aparitiei: primavara, vara, rar toamna, dupa traumatisme minore.

Macroscopic: forma rotund-ovalara cu baza mai strangulata. Numar redus de elemente (de obicei sub 10); diametru de ordinul mm-cm;. continut serosanghinolent. Evolutie: 2-3 zile, apoi se sparg, lasa eroziuni, ulceratii cu crusta hematica ce se vindeca in 4-6 saptamani, lasand o cicatrice atrofica hipo- sau hiperpigmentata ori o macula hipo- sau hiperpigmentata; posibil scleroze retractile ale urechii dupa pusee repetate; pot evolua cu infectare. Subiectiv: uneori prurit, senzatie de tensiune intradermica.

Discromii tegumentare - constante in PCT, adesea primul semn.

Localizare: fata, posibil ceafa, gat, presternal, maini.

Macroscopic: hiperpigmentare reticulata a fetei, coloratie violacee 'in frunza moarta' periorbitar, melanodermie generalizata (rar) de tip addisonian sau hemocromatozic, eritroza papuloasa presternala ('decolteul porfirinic'), melanoza purpurica negricioasa periorbitar si temporomalar.

Microchisturi cornoase

Localizare: maini, uneori fata, ceafa.

Circumstante de aparitie: pe locul bulelor.

Macroscopic: aspect de 'gamalie de ac', 'boaba de orez', alb-galbui, dimensiuni milimetrice ('miliare'), slab aderente la tesuturile subiacente.

Hipertricoza

Localizare: malar, temporal, intersprancenos, rar degete, antebrate.

Circumstance de aparitie: mai evidenta la femei.

Modificari de consistenta si culoare a firului de par

Localizare: fata.

Circumstante de aparitie: la barbati.

Macroscopic: inegrirea si ingrosarea firului de par.

Alopecia

Localizare: frontal.

Circumstante de aparitie: datorita evolutiei in pusee.

Ridarea prematura

Localizare: fata (mai ales periorbitar, peribucal), ceafa, gat, maini.

Circumstante de aparitie: pe pielea expusa sau nu la soare.

Macroscopic: riduri adanci periorbitare, facies imbatranit prematur, aspect de 'cutis romboidalis nuchae'.

Alterari de tip sclerodermiform

Localizare: pielea expusa la soare sau la traumatisme.

Circumstante de aparitie: mecanisme proprii sau evolutia eruptiei cutanate 15-20 ani.

Macroscopic: placi sclerodermice, sclerodactilie (cu rezorbtie osoasa falangiana vizibila radiologic).

Modificari de tip vitiligo (rare)

Localizare: dosul mainilor, fata, gat, ceafa.

Macroscopic: zone depigmentate cu halou hiperpigmentat.

Miozita retractila, mucinoza mixedematoasa, hialinoza (O. Butiu)

Modificari unghiale (rare)

Localizare: unghiile mainilor.

Macroscopic: friabilitatea marginii libere unghiale, linii Beau, atrofii ale lamei unghiale, deformari ale lamei unghiale pana la koilonichie, leucotechie.

In functie de predominanta anumitor leziuni cutanate, exista mai multe forme plinice de PCT:

a) forma comuna: bule, fragilitate tegumentara, chisturi miliare, hiperpigmentare, hipertricoza, ridare prematura faciala, modificari unghiale.

b) forma elastozica: ridare faciala prematura, cutis romboidalis nuchae.

c) forma sclerodermica: alterari de tip sclerodermiform, uneori impregnari calcare.

d) forma vitiligoasa: modificari de tip vitiligo.

e) melanodermia porfirica Brugsch: asociaza hipertensiune arteriala si diabet.

f)        forma melanotica: bule, hiperpigmentare intensa a fetei si a dosului mainii, infectie BK in antecedente.

Sindromul digestiv (rar): ficat dur, hepatomegalie, tensiune in hipocondrul drept, meteorism abdominal, gust amar, constipatie, icter, migrena. in formele de trecere spre porfiria mixta, apar crize dureroase abdominale cu intensitate inferioara celor din porfiria acuta intermitenta. Punctia biopsie, scintigrafia si ecografia evidentiaza lezare hepatica de la steatoza la ciroza.

Sindromul urinar: urini 'rosii' in pusee.

Sindromul neuropsihic (frecvent):

Se caracterizeaza prin impulsivitate, mitomanie, megalomanie, ideatie superficiala, tentative de suicid, in afara celor produse de etilism.

Apare o neuropatie periferica latenta sau manifestata clinic (80% din PCT, dupa Enriques de Salamanca, 1985).

h) Asocierea PCT cu alte boli

Tuberculoza (TBC) tratata

Forma melanotica a PCT se insoteste in toate cazurile de antecedente de TBC pulmonara, ganglionara, osoasa .etc., tratata intens cu HIN.

Importanta asocierii: infectia bacilara actioneaza ca factor etiopatogenic in PCT, prin insuficienta suprarenala moderata indusa prin tratamentul cu HIN si spolierea organismului de vitamina B6.

Diabetul zaharat

25% din bolnavii cu PCT au diabet manifest sau latent (Gheorghiu, 1985). Pe un lot de 98 de bolnavi cu PCT, 16,3% aveau diabet manifest, 32,3% diabet subclinic (Dan Forsea, 1989). Diabetul ar surveni ca urmare a hemocromatozei. Dupa alti autori, disfunctia pancreatica s-ar datora deficientei unor enzime ce au ca grupare prostetica o porfirina chelata cu fier: catalaza, peroxidaza, citocromi b si c, citocromoxidaza. Exista si teoria precipitarii PCT datorita diabetului (in diabet, echipamentul enzimatic celular hepatic ar fi alterat).

Importanta asocierii:

leziunile din PCT se pot suprainfecta usor, sunt mai greu vindecabile;

administrarea corticoterapiei in PCT poate agrava un diabet latent;

glicemia ar trebui masurata in PCT;

asocierea agraveaza prognosticul PCT.

Boala ulceroasa

Hepatita cronica

Fargion S. si Piperno A., Cappellini ('Hepatology', 2001) promoveaza ideea unei asocieri semnificative intre PCT si hepatita virala C. Intr-un lot de pacienti cu PCT, anticorpii anti virus HC au fost detectati in 76% din cazuri prin imunoanaliza enzimatica si in 82% din cazuri prin imunoanaliza de recombinare. Anticorpii anti virus HC au fost detectati la 100% dintre pacientii cu hepatita cronica activa si la 80% dintre pacientiJ cu hepatita cronica persistenta, steatofibroza hepatica si ciroza hepatica.

Concluzia studiului este ca virusul hepatitei C este probabil principalul factor patogenic al afectarii ficatului la pacien|ii cu PCT.

De Castro, Sanchez J. continua cercetarile (2003) si gasesc ca prevalenta anticorpilor anti virus VHC la pacientii cu PCT este de aproximativ 62%.

Hepatomul malign, alte cancere viscerale

Cele mai multe hepatoame apar in lobul drept hepatic, sunt clinic palpabile si demonstrabile prin scintigrafie si ecografie sau tomografie computerizata. Tumora hepatica poate fi depistata o data cu porfiria. Ea poate fi producatoare de porfirine.

Incidenta crescuta a hepatomului malign in PCT sugereaza rolul sclerogen al porfirinelor si influenta favorizanta a siderozei asupra procesului tumoral. Frecventa cancerului primitiv hepatic la bolnavii cu PCT ar fi, dupa unele studii, de 46% fata de 0,46-0,23% in populatia generala.

S-au mai raportat asocieri PCT cu tumori hepatice benigne, metastaze hepatice, carcinom pulmonar, cancer laringian, ovarian, mamar, limfosarcom. in asocierea cancerului visceral cu PCT, numitorul comun ar fi anemia cronica si anoxia hepatica.

Importanta asocierii:

PCT ar putea fi implicata in etiopatogenia neoplasmului hepatic

PCT ar putea avea valoarea unui sindrom paraneoplazic

cancerele hepatice aparute in cursul unei porfirii pot fi diagnosticate precoce prin tehnici corespunzatoare: scintigrafie hepatica, ecografie, tomografie computerizata, dozare de alfafetoproteina, punctie biopsie hepatica. O tumora depistata precoce poate fi rezolvata chirurgucal in 30% din cazuri. Usor de realizat si foarte importanta este monitorizarea ecografica a ficatului pacientului cu PCT

Anemia si alte boli hematologice

Anemia actioneaza prin anoxia pe care o favorizeaza la nivelul hepatocitelor, avand ca efect scaderea concentratiei de ATP si dereglarea sintezei de porfirine. S-au raportat asocieri cu boala Hodgkin, cu lupusul eritematos diseminat sau cronic, cu boala Waldenstrom, cu splenomegalia amiloida, cu reticuloze.

Leucemia

Inca nu s-a stabilit daca asocierea nu reprezinta mai mult decat o coincidenta (Steven Hacker, 2003). Steven Hacker raporteaza primul caz din literatura de asociere a PTC cu leucemia cu celule pairoase la un barbat de 39 de ani consumator cronic de etanol. Pacientul, sub tratament pentru leucemie, dar care nu renunta la alcool (timp de 6 luni), dezvolta leziuni PCT.

Recent au fost raportate asocieri ale PCT cu leucemia acuta nonlimfocitara, cu leucemia cronica mielomatoasa si cu transplantul de maduva osoasa.

Mai multe teorii au lost propuse pentru a explica legatura PCT cu leucemia:

incarcarea cu fier. Cei mai multi leucemici sunt dependenti de transfuzii. Fierul inhiba URO-D in vitro

imunosupresoarele la cei cu leucemii determina cresterea suscebilitatii la infectii virale atipice ce pot afecta sau inhiba URO-D

leucemicii pot avea anomalii genetice care afecteaza si URO-D

leucemicii pot fi tratati cu medicamente hepatotoxice: Ara-C si a-INF

la cei cu boli hematologice, alcoolul este mai susceptibil de a declansa, agrava sau induce PCT.

Psoriazisul

Gh. Gheorghiu (1985) a gasit psoriazis la 20% din cazurile de PCT studiate. Importanta asocierii:

prescrierea expunerii la soare si contraindicarea PUVA-terapiei la psoriaticii cu PCT.

Eritem pelagroid (Gh. Gheorghiu)

Intre cele doua boli exista similitudini etiologice, patogenice, morfologice (hiperpigmentaii si bule fotoinduse), insuficienta hepatica cronica, tulburari digestive (malabsortie).

Osteoporoza

Rar evolueaza spre fracturi multiple si tasari vertebrale.

Tulburari de dinamica sexuala (pana la impotenta)

Cauza ar fi excesul de porfirine (flebotomiile repetate rezolva impotenta).

Conjunctivita

SIDA ('Revista Clinica Espanola', 2003).

Recent au fost raportate asocieri PCT - infectie HIV. Soriano E.si Catala M. au prezentat cazurile a trei barbati fosti bautori si care avusesera in antecedente contact cu virusul hepatitei B. La unul dintre pacienti, simptomatologia PCT a aparut dupa inceperea tratamentului cu Zidovudine. Autorii sugereaza ca infectia HIV (asociata cu factori virali sau toxici, de pilda alcoolul), ar contribui la dezvoltarea precoce a unei PCT latente pana in acel moment.

i)        Diagnosticul de laborator in PCT

Biochimia urinara

Demonstreaza cresterea cantitatii de porfirine din organism. Cresterea este relativ simpla, dar identificarea si dozajul necesita un laborator bine dotat.

Inspectia urinii arata o culoare inchisa (nuanta de rosu) in pusee. Culoarea este vizibila imediat dupa mictiune sau apare la cateva ore.

Fluoroscopia urinii cu lampa Wood, realizata in camera obscura, releva fluorescenta 'roz-portocalie'.

1. Valorile normale ale uro- si coproporfirinelor dozate in urina difera destul de mult dupa diversi autori.

Dupa Steven Mc.Hacker si M. Berlewitz (1993), proba negativa (normala) inseamna:

- uroporfirine urinare = 10-60 µg/urina de 24 ore.

- coproporfirine urinare = 50-260 µg/urina de 24 ore.

In PCT se ajunge la valori de sute si mii de µg/urina de 24 ore. Uroporfirinele cresc mai ales pe seama izomerului I, iar coproporfirinele pe baza izomerului III. Uroporfirinele cresc mai mult decat coproporfirinele.

Limitele superioare ale valorilor normale sunt foarte scazute dupa unii autori, mai ales la autorii romani (cateva zeci de micrograme).

2. Valori normale ale protoporfirinei dozate:

- 0, dupa majoritatea autorilor (cea mai hidrofoba porfirina)

- 10,9 µg/urina de 24 h (Heilmeyer)

3. Valori normale ale acidului delta-aminolevulinic:

- 1-2 mg/urina 24 h (Gajdos).

- in PCT exista valori normale

4. Valori normale ale porfobilinogenului exista in PCT.

5. Valorile normale ale 17-cetosteroizilor urinari sunt:

- 5-15 mg/urina 24 h

- in PCT eliminarea scade datorita usoarei hipofunctii suprarenale si datorita afectarii capacitatii hepatice de sulfoconjugare.

Biochimia scaunului

In mod normal, se elimina prin scaun (Steven Mc.Hacker, 1993):

- coproporfirine (octacarboxil) < 1000 µg /U 24 h.

- coproporfirine (tetracarboxil) < 200 µg /U 24 h.

- protoporfirine < 1500 µg/U 24 h.

Dupa alti autori, valorile normale sunt foarte mici (uroporfirine < 40µg/U 24 h}.

Unii autori considera ca intre eliminarile urinare si fecale de porfirine, crescute in pusee, exista un paralelism (Watson).

Alti autori (Rimington) sustin ca in puseu cresc valorile porfirmelor urinare si scad cele fecale; ultima teorie concorda cu observatiile recente ale lui Steven Mc.Hacker (2003).

Mai importanti ar fi. dupa Elder, identificarea in scaun a unor coproporfirine patognomonice pentru PCT: izocoproporfirina, dietilizocoproporfirina, hidroxilizopor-firina.

Biochimia sangelui

1. Fe seric

Valori normale: 90-100 µg/100 ml ser (femei)

130-140 µg/100 ml ser (barbati)

50-180 µg//100 ml ser, in clinica II Dermatologie

Colentina.

In PCT exista hipersideremie in 50-70% din cazuri (Sanda Popescu, 1993). Hipersideremia are valori moderate. Scade dupa instituirea tratamentului cu chelatori, apoi recreste, fiind prezenta si in perioadele de remisiune clinica si biologica.

2. Cupremia creste in PCT (I. Capusan, 1985).

3. VSH crescut se raporteaza la majoritatea bolnavilor cu PCT. Reflecta disglobulinemia. Valori normale 4-6 mm la 1 ora si 7-16 mm la 2 ore, valori mai mari la femei.

4. Hematocrit usor crescut, datorita gradului de policitemie.

5. Test anormal de toleranta la glucoza in 20-25% din cazuri.

6. Modificari biochimice ce oglindesc alterarea functiilor hepatice; sunt prezente sau nu:

- relativ constant, testul la BSP arata retentie crescuta anormal in peste 50% din cazurile de PCT.

- relativ constant GPT si GOT (mai ales GOT) cresc in puseu si remit intre pusee.

- cresterea bilirubinemiei indirecte.

- cresterea fosfatazei alcaline,

- existenta anticorpilor antificat (I. Capusan, 1985).

- scaderea glutamat-dehidrogenazei, sorbitol-dehidrogenazei, leucin-amino-peptidazei, izocitrat-dehidrogenazei.

- scaderea pseudocolinesterazei findica sinteza proteica insuficienta).

- electroforeza arata frecvent hiperglobulinemie (cu raport subunitar albumine / globuline). Fibrinogenul poate fi scazut.

- crestere marcata a IgG (cel mai frecvent), IgA (mai rar) sau a ambelor.

- uneori scadere moderata a complementului seric.

- testele de disproteinemie uneori crescute (dau informatii mai putin importante ca electroforeza).

7. Modificarile concentratiei serice a Zn

Valorile sunt frecvent scazute si corelate cu scaderea activitatii colinesterazei serice de la 2,3-7,2 UK/l (valori normale) a 0,97-2,2 UK/l.

8. Modificari ale metabolismului lipidic

In cazurile de PCT vechi de 10-20 de ani, de etiologie etilica, se pot constata: - cresterea lipemiei,

- cresterea colesterolemiei,

- cresterea trigliceridemiei

- deficienta cronica de acizi grasi esentiali.

Elementele clinice si de laborator cele mai importante practic pentru diagnosticul PCT sunt: consumul cronic de alcool, fotosensibilitatea, epidermofragilitatea, urinile rosii (anamnestice), clinica (cu leziuni localizate caracteristic), uroporfirinele si coproporfirinele crescute in urina, lipsa eliminarii urinare de acid delta-amino-levulinic si de porfobilinogen, cresterea siderermiei, cresterea GPT si GOT serice, eventual test la BSP anormal si test anormal de toleranta la glucoza ('Dermato-venerologie', 1993).

j)        Profilaxia porfiriei cutanate tardive

Are doua obiective: hepatoprotectia si fotoprotectia.

I. Hepatoprotectia.

Se evita cu strictete alcoolul.

II. Fotoprotectia.

a) externa:

- mecanica

- chimica cu fotoprotectoare.

b) interna: beta-caroten, Vit PP, APS in sezonul cald.

k) Tratamentul curativ al porfiriei cutanate tardive

Are urmatoarele obiective:

I. Hepatoprotectia si inceperea tratamentului de corectie a bolii hepatice, foarte probabil existenta in diferite grade

II. Chelarea porfirinelor

III. Chelarea fierului

IV. Fotoprotectia, ca in profilaxie

V. Tratamentul local

I. Tratamentul hepatopatiei alcoolice:

Steatoza dispare in 3 saptamani si hepatomegalia regreseaza numai cu sevraj si dieta adecvata (hipolipidica, bogat vitaminizata cu complex B oral).

Hepatita alcoolica are tratament medicamentos specific, cu una sau mai multe din urmatoarele clase (J. Trinchet, 2004):

- corticoizi (antiinflamatori, imunodepresori, antifibrozanti, scad productia de citokine); dezavantaj: creste frecventa diabetului zaharat si a infectiilor; amelioreaza viata pe termen scurt, nu cresc supravietuirea.

- asociere insulina-glucagon, administrata in sangele portal, pentru troficitatea hepatica; dezavantaj: ineficienta in formele grave.

- steroizi anabolizanti (stimuleaza anabolismul protidic); un studiu a aratat scaderea mortalitatii.

- propiltiouracil (scade consumul de O2 hepatic si doneaza grupari SH); un studiu a aratat scaderea mortalitatii.

- asistenta nutritionala prin aminoacizi: nu amelioreaza supra vietuirea.

- ca medicatie antiinflamatoare si antifibrozanta, in afara corticoterapiei, se mai pot folosi: D-penicilamina, imunodepresoare, sulfat de Zn.

- ca medicatie hepatoprotectoare, in afara ultimelor 4 clase, se mai pot utiliza substance ce actioneaza pe membranele sau organitele celulare (Silimarin).

- in formele minore de hepatita alcoolica se prefera steroizi anabolizati plus propiltiouracil; in formele grave se recomanda Prednison 30-40 mg/zi, 3-4 saptamani.

Ciroza necomplicata se trateaza ca hepatita alcoolica, dar se adauga vitamina A, sulfat de Zn, Colchicina 1 mg/zi, 5 zile pe saptamana, 2 ani.

Hipertensiunea portala se trateaza cu Propanolol, Isosorbitdinitrat.

Encefalopatia se trateaza cu Neomicina, Colimicina (oral), lactuloza, lactilol, aminoacizi cu lanturi ramificate parenteral, Flumazemil.

Medicatia hepatoprotectoare uzuala folosita pe langa tratamentul specific al PCT: Adenyl, Aspatofort, Mecopar forte, Endonal, Essentiale, sulfat de Zn, Silimarin, Metaspar, Fosfobion, vitamine E, B₁, B₆.

II. Chelarea porfirinelor si eliminarea lor

APS (Hidroxiclorochina, Clorochina) in doze mici, sub controlul fundului de ochi si acuitatii vizuale, hemoleucogramei, probelor hepatice si urinare.

In paralel se administreaza:

bicarbonat de Na (alcalinizeaza urina si favorizeaza eliminarea apoporfirinelor si a complexelor), cu controlul pH-ului urinar,

carbunele medicinal absoarbe fierul (Fe) si porfirinele digestive,

plasmafereza elimina eritrociteie incarcate cu porfirine,

indocidul - alcalinizeaza urina.

III. Chelarea fierului sau eliminarea lui este necesara cand sideremia este crescuta. Se utilizeaza: Desferoxamina, EDTA, Cuprenil.

Flebotemia este in majoritatea cazurilor tratamentul de electie.

IV. Fotoprotectia ca la profilaxie.

V. Tratamentul local se face cu antiseptice si antiflogistice.

l)        Evolutie si prognostic

Evolutia bolii consta in pusee alternand cu perioade de remisiune. Datorita consumului de alcool care continua si care agraveaza boala hepatica subiacenta, prognosticul bolii netratate este rezervat.

Prognosticul vital este de asemenea rezervat, datorita bolilor asociate cu PCT (ciroza hepatica, hepatom malign, diabet zaharat) si complicatiilor (de exemplu prin hipersideremie). Bolnavul trebuie tinut sub observatie pentru a surprinde un eventual proces kariokinetic hepatic.

Simpla abstinenta de la orice bautura alcoolica duce la ameliorari spectaculoase, indiferent de administrarea vreunei terapii (Dermatoveneroiogie, 1993).