FOTOTERAPIA CU UVA (UVA1, PUVA, KUVA)

FOTOTERAPIA CU UVA (UVA₁, PUVA, KUVA)

1. RADIATIILE UVA - PREZENTARE

Radiatiile ultraviolete A au lungimea de unda cuprinsa intre 320-400 nm si au un efect cutanat predominant piginentogen. Ele mai sunt denumite si 'lumina neagra', datorita faptului ca sub actiunea lor, multe substante emit fluorescente vizibile.

Transmisia UVA prin epidermul caucazian este de aproximativ 50%. Ultravioletele A sunt mult. mai putin eritemogene decat ultravioletele. B, necesitand de 1000 de ori mai multa energie pentru inrosirea tegumentului normal, ceea ce ar putea reprezenta un avantaj, dar in acelasi timp si efectele terapeutice necesita doze de 1000 de ori mai mari in cazul UVB. Desi aceasta impune utilizarea unor doze foarte mari de UVA totusi penetrarea lor mai. adanca este valoroasa in prezenta unor fotosensibilizanti in cadrul fotochimioterapiei.

FOTOTERAPIA CU UVA, (340-400 nm}

S-a constatat ca UVA₁ sunt eficace si in absenta unor fotosensibilizanti, uneori avand eficienta chiar mai mare, si evident cu riscuri mai mici fata de PUVA sau fata de fotoforeza extracorporeala in anumite boli.

Fototerapia cu UVA₁ poate fi folosita in: limfomul cutanat cu celule T, morfeea pansclerotica invalidanta a copilului, dermatita atopica, sarcoidoza cutanata.

2.1. Limfomul cutanat cu celule T

Aceasta este denumirea unui grup heterogen de limfoame non-hodghiniene, incluzand aici micozis fungoid si sindromul Sezary.

S-a constatat ca in dermatita atopica tinta radiatiilor UVA₁ sunt limfocitele T helper. UVA, duc la reglarea expresiei 'in situ' a citokinelor limfocitelor T helper si la scaderea marcata a celulelor T helper CD₄ si intradermice (apoptoza produsa de-oxigenul generat). Aceste obsedatii au dus la concluzia ca UVA₁ ar avea efecte si la pacientii cu limfom cutanat cu celule T (LCCT).

Este cazul unei paciente in varsta de 68 de ani eu LCCT in stadiul 3 progresiv si refractar. Incercarile de a stapani progresia bolii cu PUVA timp de un an cu fotochimioterapie extracorporeala in urmatorul an s-au dovedit ineficiente.

Tratamentul ulterior cu UVA₁ a folosit ca sursa Photomed RCL 200000, Wennegsen, Germany, cu varf de emisie la 370-380 nm. S-au facut 5 expuneri pe saptamana, de 60 J/cm² fiecare, timp de 3 saptamani. In timpul tratamentului nu s-au observat reactii adverse.

In prima saptamana s-au ameliorat eritemul, durerea si descuamarea iar dupa 3 saptamani statusul cutanat s-a normalizat. La 8 saptamani nu s-au observat semne de progresie a bolii. In timpul tratamentului nu s-au constatat modificari ale receptorilor CD₄ / CD₅ sau ale numarului de limfocite in sangele periferic.

2.2. Morfeea pansclerotica a copilului

Terapii variate pentru morfee, corticoterapia sistemica si ciclosporina, au fost folosite fara un real succes. Cand morfeea apare in copilarie duce la aparitia unor induratii progresive si de lunga durata ale pielii si tesutului subcutanat, retardari ale cresterii si atrofii musculare,

Intr-un studiu facut in anul 2001 s-a investigat tratamentul combinat cu calcipotriol si doze mici de UVA₁ in morfeea copilului. Astfel 19 copii cu varste intre 3 si 13 ani au fost expusi la fototerapie cu UVA₁ (340-400 nm) la o doza de 20 J/cm₂ de 4 ori pe saptamana timp de 10 saptamani. In plus, unguentul cu calcipotriol (0,005%) a fost aplicat de 2 ori pe zi. Dupa 10 saptamani la inspectie si palpare s-a observat o remarcabila moliciune si repigmentare a pielii afectate inainte de terapia combinata. Deci rezultatele arata ca tratamentul combinat cu calcipotriol unguent si doze mici de UVA₁ este foarte eficient in morfeea copilului.

Nu se cunoaste daca terapia combinata este superioara terapiei singulare cu UVA₁, dar se fac studii.

2. Dermatita atopica

Mai multe studii au demonstrat eficienta fototerapiei cu UVA₁ la pacientii cu dermatita atopica severa.

Un studiu recent a avut ca scop compararea intre eficienta terapiei cu UVA₁, in doze mari cu cea in doze medii. Au fost selectionati 10 pacienti adulti carora li s-a administrat un tratament de 5 ori pe saptamana pe o perioada de 3 saptamani. Iradierea s-a facut expunand jumatate din corpul pacientului a doze mari de UVA₁ /130 J/cm²) iar jumatatea contralaterala era expusa la jumatate din aceasta doza.

Raspunsul clinic a fost evaluat dupa 5, 10 si 15 tratamente. Dupa terminarea studiului pacientii au mai fost urmariti timp de 6 luni pentru a evalua imbunatatirile clinice. Toti, in afara de unul, pacientii au raspuns favorabil la tratament. Se pare ca diferenta intre cele 2 doze este nesemnificativa. Recaderile au aparut dupa o perioada de 4 saptamani.

Concluzia studiului a fost ca doza medie de UVA₁ este comparabila ca eficienta cu doza mare la pacientii cu dermatita atopica. Fara legatura cu doza folosita la urmatoarele examinari, insa, s-au observat recaderi la majoritatea pacientilor.

PUVA TERAPIA ORALA

Se cunostea inca din. antichitate ca unele plante au proprietati benefice in anumite boli de piele. In anul 2000 i.C. in Egipt sucul de .Ammi majus era aplicat pe pielea bolnavilor de vitiligo dupa care acestia erau incurajati sa stea la soare.

Medicina indiana folosea extracte fierte din frunze, seminte si radacini de Psoralea Corylifolia, o planta originara din Africa de Sud, pentru tratamentul "leprosilor albi', cum erau supranumiti bolnavii de vitiligo, tratamentul fiind insotit de expunerea consecutiva la soare.

Medicina naturista chineza recomanda chiar si in zilele noastre folosirea frunzelor de Angelica Archangelicum in anumite boli de piele.

Un profesor egiptean, Abdel Monem El Mofty, de la Catedra de Dermatologie a Universitatii din Cairo, care a studiat mult timp medicina populara egipteana, a pus bazele fotochimioterapiei modeme pentru tratamentul psoriazisului si pentru vitiligo.

In 1940 el a folosit metoxsalenul (8 MOP) urmat de expunerea la soare in tratamentul pacientilor cu vitiligo.

In 1970 Catedra de Dermatologie de la Harvard a reusit primul succes in terapia PUVA a psoriazisului.

Numele de psoraleni este derivat de la planta Psoralea Corylifolia. Psoralenii pot fi aplicati topic dar administrarea sistemica pe cale orala a fost dovedita a fi mult mai practica, mai usor de controlat si cu o incidenta scazuta a efectelor adverse.

Dezvoltarea PUVa terapiei orale a fost posibila datorita aparitiei unei surse de UVA de intensitate mare la inceputul anilor 1970. Pana in acel moment se considera ca UVA are efect mic sau absent, fiind necesare doze foarte mari (200 J) pentru a determina raspunsul biologic pe tegumentul uman (eritem si pigmentare).

Utilizarea acestor noi surse de ultraviolete A, in combinatie cu 8-metoxipsoralen (1972, Parrish, Fitzpatrick si Pathak) a facut posibil raspunsul biologic cu o doza de UVA mai mica de 4 J.

2. Psoralenii

Psoralenii si derivatii lor sunt furocumarine triciclice naturale prezente in multe plante, dar exista si derivati sintetici.

Structura chimica a furocumarinelor

Furocumarinele sunt compusi triciclici formati din alaturarea unui inel de furun (in pozitiile 1' si 5' cu un compus biciclic, benzapirona, cu formarea fie a unei forme liniare (psoralen) fie a unei forme angulare (angelicina sau isopsoralen), cele doua forme de furocumarine apar in natura.

Furocumarinele sunt de obicei legate de apararea naturala a unor plante impotriva atacului fungilor. De exemplu, Apium graveotens, telina proaspata, contine in mod normal 10 - 100 mg de psoralen pe gram de planta sanatoasa dar aceasta poate ajunge la un continut de psoralen de 320 mg pe gram de planta infectata cu Sclerotina sclerotium, Telina rezistenta la infectia fungica contine nivele crescute de furocumarine concentrate doar in seva din frunze.

Derivatul cel mai utilizat este 8 metoxipsoralen (8-MOP, metoxalen, xantonin) cu origine in principal vegetala, dar si sintetica. Un compus sintetic cu fototoxicitate mai mica in administrarea orala este 4, 5', 8 - trimetilpsoralen (TMP, trioxsalen) utilizat in principal in vitiligo. Studiile de pana acum arata ca numai 5 MOP este in acelasi timp eficient terapeutic cat si minim eritematogen.

Cei mai folositi psoraleni in fotochimioterapie sunt 5 MOP si 8 MOP, ei fiind continuti in cantitati diferite in anumite plante.

Concentratii de 5 MOP si 8 MOP in anumite plante:

Fotosensibilizarea cutanata

Modul in care psoralenii cauzeaza injurii celulare si produc raspunsuri cutanate adverse (edem, eritem, veziculatie, hiperpigmentare, inhibitia proliferarii celulare) se realizeaza prin actiunea - lor la mai multe nivele simultan: AND, ARN, proteine (enzime), mitocondrii, lipide membranare celulare.

Efectul fototoxic al furocumarinelor se datoreaza capacitatii acestora de a absorbi fotonii si de a da nastere unor forme cu viata scurta dar cu energie inalta. Aceasta energie, prin eliberarea ei, produce distrugeri celulare substantiale.

In momentul expunerii pielii tratate cu psoralen la ultraviolete A au loc doua reactii distincte dar concurente:

1) o reactie independenta de oxigen, in care sub actiunea UVA psoralenii formeaza legaturi covalente cu ADN-uI nuclear.

Contributia psoralenilor la alterarile celulare se exercita in principal prin formarea compusilor de aditie mono si bifunctionali cu bazele pirimidinice ale AND-ului prin tipul anaerob de reactie fotochimica. Psoralenii se interpun intre perechi din ADN in prezenta ultravioletelor. Absorbtia fotonilor in gama ultravioletelor A duce la formarea unui produs de aditie al psoralenului la bazele pirimidinice ale ADN-ului nativ.

In prima faza se formeaza un produs de aditie monofunctional intre legatura 4`5` a furanului sau dubla legatura 3,4 a cumarinei si legatura 5,6 a bazei pirimidinice (citozina sau tirozina).

Unii dintre psoraleni (psoralenii liniari), incluzand 8-MOP, TMP si 5-MOP, pot absorbi un al doilea foton ducand la formarea unui produs astfel aparand legatura incrucisata intre lanturile dublului helix.

Produsul de aditie al 8-MOP cu molecule de timina:

Chiar daca produsii de aditie monofunctionali pot determina mutatii, inhibitia sintezei de ADN si a proliferarii celulare, stimularea melanogenezei, producerea mortii celulare; aceste efecte sunt mult mai nocive la forma bifunctionala (cu legaturi incrucisate). Singurele forme monofunctionale care pot determina raspuns fototoxic cutanat manifestat prin eritem si edem sunt cele ce contin o furocumarina angulara numita pimpinellin gasita in plantele din familia Heracleum.

2) o reactie dependenta de oxigen (fotodinamica) care produce si ea efecte clinice datorita formarii unor specii reactive de oxigen (din interactiunea psoralen-oxigen). Aceasta reactie are loc in principal in nucleii st membranele epidermice, dermice si endoteliale si in constituentii citoplasmatici ca enzime, ARN lizozomi.

In afara efectului de incetinire a cineticii celulare, este de asemenea posibil ca PUVA sa afecteze celule specifice precum limfocite sau polimorfonuclrare, posibil implicate in patologia psoriazisului. Deoarece PUVA-terapia este benefica si in alte afectiuni: vitiligo, micozis fungoid, eczema atopica, eruptia polimorfa la lumina, reticuloidul, lichenul plan; se poate specula un posibil efect pe functia imuna, implicand un efect citotoxic direct pe limfocitele din infiltratele cutanate sau un efect pe functia imuna anormala.

Farmacocinetica

8-MOP este prompt absorbit dupa administrarea orala si se distribuie in toate tesuturile si fluidele corporeale. Varful de fotosensibilizare.se situeaza la 1-3 ore dupa ingestie. Psoralenii sunt metabolizati in ficat si excretati prin urina la 12-24 ore dupa ingestie.

Descrierea metodei

Principiul general al metodei: pastrarea constanta a dozei de psoralen si a intervalului dintre administrarea medicamentului si iradiere si variatia dozei de UVA in functie de sensibilitatea individuala.

Metoxalenul este administrat oral in doze de 0,6-0,8 mg/ kg corp si in functie de cinetica medicamentului pacientul este expus iradierii intregului corp la 1-3 ore dupa ingestie.

Sunt utilizate surse de UVA de inalta intensitate in banda cu spectrul de actiune la 320-380 nm. Unele observatii mai recente sugereaza, ca mai eficiente ar fi lungimile de unda mai scurte 320-340 nm. Cele mai utilizate unitati de tratament cu UVA sunt echipate cu becuri fluorescente cu maximul de emisie la 360 nm. Iradierea nu ar trebui sa fie mai mica de 8 mW/cm² pentru a evita timpii lungi de tratament.

In acelasi timp trebuie supravegheata emisia de UVB, pentru a evita eritemul, si de infrarosii, pentru a evita incalzirea pacientului.

Doza initiala de UVA este predeterminata de tipul cutanat al pacientului si de testarea fototoxicitatii. Deoarece posibilitatea de a dezvolta eritem si pigmentare variaza de la un pacient la altul s-a dovedit necesara masurarea sensibilitatii individuale si nivelul reactiei fototoxice, in acest scop fiind folosite 2 modalitati:

1) clasificarea pacientilor dupa tipul cutanat:

Pacientii cu psoriazis eritrodermic sunt incadrati in timpul I.

2) masurarea dozei fototoxice minime (DPM)

Doza cu fototoxicitate minima este definita ca doza minima de UVA aplicata pielii dupa ingestia de 8-metoxipsoralen, care produce un eritem abia perceptibil, bine definit, atunci cand mici cadrane cutanate de testare sunt expuse la doze de UVA progresiv crescande intre 0,5-5 J/cm².

Citirea eritemului se face la 72 de ore dupa testare, fiind momentul de maxima fototoxicitate. Din motive de securitate DPM ar trebui aplicata pe zone neexpuse anterior.

Pentru a clarifica afectiunile reponsive la PUVA sunt necesare expuneri repetate cu doze de ultraviolete A progresiv crescande pentru a mentine un eritem palid.

Eritemul si pigmentarea PUVA induse

Desi eritemul indus de PUVA seamana din punct de vedere clinic cu cel indus de ultravioletele B (UVB), intre ele exista cateva diferente:

Curba de raspuns la doza de eritem este mai abrupta decat in cazul ultravioletelor B si astfel cresteri relativ mici ale dozei de ultraviolete A duc la eritem intens.

Eritemul persista mai mult de o saptamana, este de un rosu intens, probabil prin implicarea unor vase mat mari si mai profunde.

Pigmentarea devine evidenta dupa cateva zile de la expunere. Desi .pigmentarea apare de obicei dupa eritem, se poate dezvolta si fara un eritem evident (in cazul administrarii de 5-MOP si TMP).

La pielea normala pigmentarea este maxima dupa 7 zile de la expunerea la ultraviolete A si poate dura cateva saptamani sau luni. Curba de raspuns este de asemenea mai abrupta decat in cazul UVB.

4. Aplicatiile PUVA-terapiei orale in unele afectiuni dermatologice

4.1. Psoriazis

Psoriazisul este o afectiune epidermica proliferativa cronica ce apare pe fondul unei predispozitii genetice, exprimata clinic sub actiunea declansatoare a mai multor factori: emotionali climatici, infectiosi, traumatici. Boala are repartitie aproximativ egala pe sexe si debuteaza in jur de 30 de ani, dar s-au descris cazuri si la copii.

Evolutia bolii este cronica, prezentand perioade de acutizare, urmate de perioade de remisiune cand pielea are aspect aparent normal. Boala cunoaste, in general, o periodicitate sezoniera, ca urmare a afectiunii benefice a soarelui asupra leziunilor.

Desigur, psoriazisul reprezinta indicatia majora a fotochimioterapiei PUVA, in special in psoriazisul vulgar extensiv, rezistent la alte tratamente si mai putin in formele exudative.

Cat priveste mecanismul intim al fotochimioterapiei PUVA, in psoriazis, se pare ca are la baza legarea covalenta a moleculei de psoralen, activata sub influenta ultravioletelor A, de AND-ul nuclear si de unele proteine epidermice din keratinocitele plancardelor de psoriazis, cu franarea in acest fel a sintezei ADN epidermic si a diviziunii celulare exagerate, urmata de normalizarea turm-over-ului epidermic. Efectul fotochimioterapiei ramane strict limitat la piele, tesut in care patrund ultravioletele A, organele interne nefiind interesate si alterate in functionalitatea lor, in ce priveste sinteza ADN si franarea diviziunii celulare.

PUVA este indicata in psoriazisul intins (peste 30% din suprafata tegumentului) si/sau rebel la alte tratamente.

Psoralenul se administreaza pe cale orala cu 1-3 ore inainte de expunerea la UVA. 8-MOP metoxalen (Meladinine, comprimate de 10 mg; Oxsoralen, comprimate de 10 mg) se administreaza in doza de 0,6-0,8 mg/kg corp, iar 5-MOP in doza de 1,2-1,8 mg/kg corp.

Dozele de UVA se stabilesc in functie de fenotipul pacientului sau determinand doza fototoxica minima (DPM) care reprezinta doza minima de UVA care conduce la aparitia unui eritem bine definit, dar slab perceptibil. Dozele vor fi crescute progresiv cand apare o pigmentatie.

Se aplica 4 expuneri pe saptamana astfel: 2 expuneri Ia 24 de ore interval urmate de trei zile pauza si apoi inca 2 expuneri in zile consecutive. Dupa obtinerea remisiunii se continua cu un tratament de intretinere cu 2 sedinte pe saptamana timp de o luna si apoi inca o luna cu o sedinta pe saptamana. Nu trebuie sa se depaseasca o cura completa de 4 luni pe an si o doza totala de 1500 J/cm².

Psoriazisul eritrodermic este mai dificil de tratat cu PUVA fata de formele gutate sau seboreice, eficienta superioara avand combinatia PUVA retinoizi. Psoriazisul pustulos are o evolutie excelenta cu PUVA care poate fi utila chiar in timpul eruptiilor acute cu febra si simptomatologie sistemica. Mai rezistenta este localizarea palmoplantara.

Psoralenii pot fi utilizati si in aplicatii topice - metaxsalen (Meladinine) solutie externa 0,75%, 1% (creme, lotiuni, pomezi), evitandu-se astfel reactiile de intoleranta generala la psoralen si efectele secundare oculare ce pot aparea in timp. Cu toate acestea, aplicarea topica a psoralenului este mai putin utilizata, efectele adverse cutanate fiind duble.

In tratamentul psoriazisului se mai pot utiliza si asocieri terapeutice ale PUVA-terapiei cu:

1) antralina topica (cignolin): este un derivat sintetic cu actiune antimitotica, inhiba functia granulocilara si exercita un imunodepreson. Se poate folosi si in combinatie cu radiatiile ultraviolete metoda purtand numele "protocolul lui Ingram". Se face o baie de gudron 10-15 minute urmata de indepartarea scuamelor prin frecare si apoi pielii, apoi se face iradierea UVA la doze suberitematoase apoi se aplica pasta Lassar (ce contine 0,1% cignolin), doar pe placile de psoriazis, timp de 6-24 de ore. Se cresc apoi concentratiile de cignolin pana se ajunge la 3-4% in 2-3 saptamani. Daca apar iritatii se pot intrerupe cateva zile aplicatiile. Metoda lui Ingram este destul de dificil de utilizat in practica, existand tendinta de a fi inlocuita cu alte procedee.

2) dermatocorticoizii topici: au revolutionat tratamentul in multiple dermatoze, printre care si psoriazisul. Au actiune antiinflamatorie, citostatica si de inhibare a fosfolipazei A₂. Cu toate acestea, utilizarea corticosteroizilor in aceasta afectiune este controversata datorita faptului ca eficacitatea lor se atenueaza in timp (tahifilaxie).

3) metotrexatul (Antifolan): este un antimetabolit care inhiba epidermopoeza exagerata. Este un omolog structural al acidului folie, cu care intra in competitie, inhiband puternic dihidrofolat-reductaza, cu scaderea sintezei de AND. In plus metotrexatul are proprietati antiinflamatorii prin scaderea eliberarii unor citokine implicate activ in procesul inflamator.

4) UVB: studii controlate au demonstrat eficacitatea superioara a metoxsalenului asociat cu radiatia UVB de 311 nm, fata de razele UVB aplicate singure.

5) retinoizii aromatici: sunt derivati ai vitaminei A acide (retinol), care sunt folositi ca medicatie relativ recenta, cu bune rezultate, in tratamentul formelor extinse de psoriazis vulgar, in formele palmo-plantare, in psoriazisul pustulos generalizat sau eritrodermic.

Recent se utilizeaza cu succes asocierea PUVA-terapiei cu administrarea per os de retinoizi aromatici, metoda care poarta numele de Re-PUVA.

Re-PUVA foloseste etretinatul (Tigason) in doza de 1 mg/kg corp/zi timp de 7-20 de zile dupa care se aplica fotochimioterapia orala PUVA. Cand s-a ajuns la albirea eruptiei in proportie de 75% se reduce la jumatate doza zilnica de Tigason si se continua PUVA-terapia pana la albirea clinica completa.

Consolidarea rezultatelor detinute se face cu inca cateva sedinte PUVA de 2 ori pe saptamana.

Se apreciaza ca Re-PUVA are unele avantaje fata de cele doua metode ce intra in componenta sa, printr-o eficienta superioara si in cazurile rezistente anterior la PUVA prin reducere cu circa 50% a dozei totale de raze UVA, prin posibilitatea continuarii tratamentului cu doze energetice de UVA mai mici si prin aceasta prevenind eventualul potential oncogenic al acestor radiatii. Remisiunile sunt aparent mai persistente.

Mecanismul de actiune al etretinatului in psoriazis consta in reducerea turnover-ului keratinocitar, respectiv in incetinirea epidermopoezei accelerate ce genereaza parakeratoza. Mai sunt incriminate: labilizarea membranelor bazale, inducerea de modificari Ia nivelul laminei bazale, interventia asupra receptorilor membranei si a metabolismului prostaglandinelor. Retinoizii ar inhiba formarea de poliamide intracelulare atat de necesare proliferarii. Aceasta ar putea fi o explicatie partiala a eficientei lor in psoriazis, cunoscut fiind ca formarea de poliamine in placile de psoriazis este substantial crescuta.

6) ciclosporina: este un imunosupresor indicat in psoriazisul vulgar cronic sever, Ia care terapia conventionala a fost ineficace, precum si in psoriazisul exudativ (eritrodermic, pustulos generalizat, artropatic). Actioneaza prin scaderea activitatii limfocitare, asociata cu scaderea productiei citokinelor si a gamma-interferonului printr-o actiune directa pe keratinocite. In plus inhiba actiunea chemotactica a neutrofilelor.

4.2. Vitiligo

Vitiligo este o Ieucodermie circumscrisa, adesea familiala, idiopatica si castigata. Vitiligo este o dermatoza frecventa (1-2% din populatie si chiar 8% in anumite tari), putand sa apara la orice varsta, cu predilectie insa sub varsta de 20 de ani (50% din cazuri).

In vitiligo, nu exista distinctie de rasa sau sex, iar problemele generate de aceasta afectiune sunt in special de ordin estetic (mai ales in cazul tegumentelor pigmentate) sj/sau legate de fotosensibilizarea leziunilor.

Diagnosticul de vitiligo este un diagnostic clinic, bazat pe prezenta leziunilor maculoase hipocrome sau acromice, de talie si forme diferite, cu tendinta de extindere centrifuga, dar avand o evolutie imprevizibila.

UVA reprezinta o metoda foarte veche de tratament. Este metoda care da cele mai bune rezultate. PUVA-terapia utilizeaza Meladinina (8-metoxipsoralenul) pe cale orala. Aceasta este o furocumarina, extrasa din Ammi mayus, cu actiune fotosensibilizanta.

Doza initiala este de 10-30 mg/zi (1 comprimat = 10 sau 50 mg), timp de 14 zile, cu cresterea ulterioara a dozei la 30-50 mg/zi, sau de 0,5-0,6 mg/kg corp/zi, timp de 6 luni, un an sau cativa ani.

Iradierea este de 1-2 J/cm², iar expunerea la UVA se face la doua ore dupa priza medicamentoasa. Nivelul maxim plasmatic al 8-MOP apare la 1-3 ore dupa administrare. Numarul de sedinte este de 2-3 pe saptamana, rezultatul fiind bun in 60% din cazuri.

Debutul pigmentarii apare dupa 20-30 de sedinte, dar numarul total de sedinte necesar repigmentarii este de 100-300.

In locul meladininei poate fi utilizat trisoralenul (trimetilpsoralen), extras din aceeasi planta ca si meladinina, precum si psoralenul, extras din planta Hindous coryfolia, in doza de 0,6 mg/kg corp/zi.

PUVA locala utilizeaza meladinina in solutie slaba (0,1%), cu aplicatii numai in zonele depigmentate.

Expunerea la UVA dureaza 15 secunde la prima sedinta si apoi creste progresiv. Este o metoda dificil de aplicat, din cauza riscului important al reactiilor fototoxice.

Soarele este dificil de dozat: pacientul se expune cu cinci minute mai mult in fiecare zi, intre orele 10 si 15. Aceasta tehnica, poate fi utilizata vara, ca rest terapeutic inaintea inceperii PUVA-terapiei.

4. Sclerodermia localizata

Sclerodermia localizata se caracterizeaza prin arii circumscrise de fibroza care afecteaza nivele diferite ale dermului, hipodermului si uneori tesuturi mai profunde, inclusiv oasele.

Numeroase tratamente au fost raportate ca fiind utile in aceasta afectiune dar pana in prezent nici una dintre ele nu s-a dovedit pe deplin eficienta.

Pentru ca interactiunea dintre celulele T si fibroblastii dermici joaca un rol important in patogenia sclerodermiei tratamentele s-au axat in directia imunomodulatoarelor si aici se afla si fotochimioterapia.

Fotochimioterapia, utilizand psoraleni si radiatii UVA, determina apoptoza celulelor T care infiltreaza pielea.

Doua paciente cu sclerodermie au fost supuse unui tratament PUVA de 5 ori pe saptamana.

Dupa 15 tratamente pe parcursul carora au totalizat 50 J/cm² s-a observat o remisiune semnificativa cu stoparea progresiei bolii fapt demonstrat atat clinic cat si histopatologic.

Nu s-au observat efecte adverse.

In ambele situatii tratamentul conventional anterior nu a dat rezultate semnificative si nu a determinat oprirea progresiei bolii.

La ora actuala remisiunea este stabila dupa tratament si respectiv 7 luni de zile.

4.4. Parapsoriazisurile

Termenul de parapsoriazis a creat confuzii si controverse inca de la introducerea lui de catre Brocq in 1902. Acest termen reunea un grup de afectiuni care prezentau clinic asemanari cu psoriazisul, dar se caracterizau in principal prin etiopatogenie necunoscuta, evolutie cronica, simptomatologie minima sau absenta si rezistenta la tratament.

Se descriu mai multe forme clinice: pityriasis lichenoides parapsoriazisul in placi si parapsoriazisul lichenoid.

Tratamentul acestor forme face si cu ajutorul PUVA-terapiei si cu ajutorul dermatocorticoizilor.

PUVA-terapia este utilizata pentru ameliorarea simptomatologiei; se administreaza 8-metoxipsoralen in doza de 0,6-0,7 mg/kg corp, urmata de UVA-terapie la doua ore. In tratamentul de atac se vor face 3-4 sedinte saptamanal, timp de 2-3 luni, iar tratamentul de intretinere va consta intr-o sedinta pe saptamana. Se pot folosi si retinoizi: etretinat 0,8-1 mg/kg corp asociat sau nu cu PUVA-terapie (Re-PUVA).

4.5. Lichenul plan

Lichenul plan este o afectiune benigna a tegumentelor si mucoaselor. Ea apare cu un varf de incidenta intre 30 si 60 de ani, fiind egal repartizata pe sexe. Exista cazuri de lichen plan familial. Este caracterizat clinic prin aparitia unor papule poligonale de 1-3 mm, violacee, stralucitoare, pruriginoase, acoperite de o retea albicioasa. Localizarile de electie sunt pe fetele de extensie ale membrelor, pe fetele anterioare ale articulatiilor pumnilor, lombo-sacrat, pe mucoasa bucala sau pe mucoasa genitala externa.

Tratamentul de prima alegere in lichenul plan cutanat intins este UVA-terapia, care permite eradicarea populatiei limfocitare din infiltratul inflamator din dermul superficial. Se administreaza 5-metoxipsoralen 1-2 mg/kg corp sau 8-metoxipsoralen 0,6 mg/kg corp, apoi la 3 ore se face expunerea UVA. Expunerea este progresiva, dependenta de fenotip. Se utilizeaza 1-2 J/cm²/sedinta pentru doza de atac si 7-11 J/cm²/sedinta ca doza de intretinere pentru pielea deschisa la culoare. Tratamentul se face cel putin 8 saptamani. Pruritul cedeaza dupa 3 saptamani, iar papulele dupa 6 saptamani. Unele cazuri se pot exacerba la PUVA.

Efectele secundare sunt: intoleranta digestiva (mai ales la 8-MOP) uscaciunea pielii, pruritul, eritemul fototoxic (agravat de asocierea altor medicamente fotosensibilizante - cicline, fluorchinolone), carcinogeneza (dependenta de doza). Contraindicatiile sunt reprezentate de sarcina, varsta sub 18 ani, antecedente de melanom, sindrom de nervi displazici, medicatie fotosensibilizanta, catacaracta (psoralenul se fixeaza in cristalin).

PUVA se poate asocia cu retinoizi administrati sistemic ce permit scaderea dozei de iradiere (Re-PUVA). Etretinatul se prescrie in doze de 0,5 mg/kg corp/zi pe toata durata iradierii UVA. Se supravegheaza trigliceridele si colesterolul. Asocierea este contraindicata in sarcina, in hiperlipemie, diabet, ciroza, insuficienta renala.

4.6. Micozis fungoid

Micozisul fungoid face parte din categoria limfoamelor cutanate cu grad scazut de malignitate (limfoame critice) dupa clasificarea Lennet a gradului de malignitate a limfoamelor cutanate.

In micozis fungoid metoda de tratament se alege in functie de stadiul clinico-evolutiv si de clasificarea TNM.

Astfel cat timp leziunile sunt limitate la piele si nu au un grad mare de severitate (pana in stadiul III) este suficient tratamentul local. Odata cu aparitia tumorilor, a ulceratiilor si a diseminarii extracutanate, se impune asocierea tratamentului sistemic.

Tratamentul local in micozis fungoid consta in:

1) chimioterapie locala cu mecloretarnina sau metotrexat sau decarbazina,

2) fotochimioterapia PUVA da rezultate bune in stadiile I, II si III cu leziuni mai putin severe neulcerate. Se administreaza ca tratament de atac in 3 sedinte pe saptamana la remisie (aproximativ 10-12 saptamani), apoi pentru intretinere o sedinta pe luna. Ca; efecte secundare ale fototerapiei s-au observat aparitia pruritului, eritemului si uscaciunii cutanate si reactivarea infectiei herpetice ca si cresterea incidentei cancerelor cutanate.

3) Re-PUVA asociaza retinoizii aromatici (etretinat, acitretin sau isotretinoin) cu PUVA: se administreaza 1 mg/kg corp/zi timp de 2 saptamani apoi 0,5 mg/kg corp/zi timp de 10-12 saptamani.

4) radioterapie.

S-a observat ca efectul asupra supravietuirii la 5 ani este acelasi pentru mecloretamina, PUVA si electronoterapie dar supravietuirea la 10 ani este net imbunatatita de electronoterapie.

4.7. Sindromul Sezary

Este considerat forma leucemica si eritrodermica a micozis fungoid. Este stabilizat in functie de prezenta celulelor Sezary in sangele periferic in:

1) fenomen Sezary: prezenta temporara a celulelor Sezary in sangele periferic

2) sindrom preSezary: simptomatologie completa si sub 1000 celule Sezary/mm³ in sangele periferic

3) sindrom Sezary: simptomatologie completa, stare generala buna si mai mult de 1000 celule Sezary/mm³

4) sindrom Sezary avansat: leucemie cu celule T, interesarea maduvei osoase, hepatosplenomegalie si depresie imunologica.

Tratamentul este acelasi cu cel din stadiile avansate de micozis fungoid dar are raspuns terapeutic mult mai redus, de unde si gravitatea acestei boli care evolueaza cu agravare progresiva si deces, durata medie de supravietuire variind de la 3-4 ani pana la 8 ani. Rezultatele PUVA-tarapiei sunt modeste.

4.8. Alopecia areata (PELADA)

Este o afectiune a foliculului pilos caracterizata prin pierderea parului pe arii circumscrise rotund-ovalare. Apare mai ales la copii si la tineri sub 25 de ani. Pierderea este rapida si completa. Pielea are un aspect lucios, hipoton. Poate asocia leziuni inghinale.

Ca factori etiologici sunt incriminati: un proces autoimun cu prezenta de anticorpi antifolicul pilos, factori genetici (deseori exista agregatie familiala), factori psihologici, factori endocrini.

Se poate asocia cu alte boli autoimune: vitiligo, sindrom poliendocrinopatic (boala Addison, hipoparatiroidism), boli tiroidiene (tiroidita Hashimoto), sclerodermia localizata.

Nu exista tratament cauzal nestiindu-se exact etiologia peladei. Se poate folosi PUVA-terapia 100 J (doza totala) pentru efectul sau imunomodulator. Tratamentul se aplica de 2-3 ori pe saptamana cu cresterea gradata, a dozelor.

4.9. Mucinozele foliculare

Mucinozele sunt dermatoze ce au ca numitor comun acumularea de mucina in exces: in derm (mucinoze dermice) si in foliculii pilosi (mucinoze foliculare).

Ca tratament se poate folosi PUVA-terapia cu 8-metoxipsoralen 0,6 mg/kg/zi sau 5-metoxipsoralen 1 mg/kg/zi cu doza initiala corespunzatoare fototipului pacientului (1-6 J/cm²). Se fac 3 sedinte pe saptamana pana la disparitia pruritului si aplatizarea leziunilor.

Daca dupa oprirea tratamentului apar recidive se poate continua cu un tratament de intretinere de 2 sedinte pe saptamana.

Doza totala este subiect de discutii, unii prefera doza de 454 J/cm² fractionati in 98 de sedinte iar altii prefera 213 J/cm² fractionata in 10 saptamani.

Se mai poate asocia etretinat (Tigason) 0,5-1 mg/zi cu PUVA-terapie dar aceasta metoda are rezultate variabile.

4.10. Dermatita atopica

Dermatita atopica este o afectiune cutanata recidivanta ce imbraca aspecte eruptive multiple, predominant exudatie si de obicei la nivelul fetei in prima copilarie si papulo-veziculoasa cu lichenificari, preferential Ia plicile flexurale ale coatelor si spatiilor poplitee in a doua copilarie si Ia varsta adulta.

Este declansata de factori variati pe fondul unei predispozitii mostenite disreactive si se asociaza cu perturbari functionale vasculoreactive si neurovegetative ca si cu anomalii ale imunoreactivitatii celulare si umorale.

Ca tratament s-a incercat in ultimii ani PUVA-terapia cu care s-au obtinut, in unele cazuri, rezultate bune dar desigur mult mai bine venita si cu rezultate foarte bune este climatoterapia heliomarina.

PUVA-terapia, in perioada de crestere, poate reprezenta o alternativa a corticoterapiei, deoarece astfel se evita subdezvoltarea, staturo-ponderala.

4.11. Fotodermatozele

1) in eruptia polimorfa la lumina ca tratament se-poate folosi fototerapia UVB si in special PUVA-terapia s-au dovedit eficiente. PUVA-terapia se incepe cu 2-6 saptamani inainte de expunerea la soare, crescandu-se progresiv iradierea si mentinandu-se un tratament de intretinere pe tot parcursul sezonului insorit.

2) in lucita estivala benigna, tratamentul este profilactic si consta in fotoprotectie externa (ecran solar de clasa a V-a) si interna pe perioada expunerii la soare. Se fac 6-12 sedinte de PUVA-terapie care permit o expunere ulterioara fara risc.

3) hidroa vacciniforma - la fotoprotectia externa totala se asociaza PUVA-terapia inainte de sezonul insorit, vitamina B₆ si eventual betacaroten.

4) in urticaria solara, terapia trebuie inceputa inainte de instalarea sezonului cald. Tratamentul sistemic, constand in administrarea de antihistaminice anti H₁ si antipaludice de sinteza, nu controleaza in totalitate afectiunea, PUVA-terapia reprezentand o alternativa. Recent s-a introdus plasmafereza, dar eficienta acesteia ramane de stabilit. Inducerea tolerantei prin iradieri repetate cu lumina naturala sau artificiala (UVA) previne afectiunea pentru o perioada limitata (zile sau cateva saptamani).

5) in formele severe de eruptie persistenta la lumina si reticuloid actinic, rezultate favorabile, in sensul cresterii tolerantei la lumina, se obtin cu ajutorul PUVA-terapiei, cu conditia ca doza initiala de UVA sa fie mai mica de 0,25 J/cm². Se poate asocia corticoterapia sistemica (cortico-PUVA). De asemenea, pot fi folosite si imunosupresoarele (azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida).

5. Efectele adverse ale PUVA-terapiei

5.1. Efecte adverse imediate (acute)

Efectele adverse acute ale PUVA-terapiei se datoreaza supradozarii sau intolerantei la medicamente. Ele sunt:

1) eritemul este foarte frecvent si poate fi insotita edeme si vezicule

2) pruritul, poate fi controlat de antihistaminice

3) durere, apare Ia sfarsitul tratamentului si este refractara la orice tratament dar dispare spontan dupa 2 luni

4) greata apare mai frecvent dupa administrarea de 8-metoxipsoralen si poate fi prevenita printr-o mica gustare in timpul administrarii, prin divizarea dozei in 2 jumatati date la un interval de 10 minute sau prin antiemetice

5) flictene

6) uscaciunea pielii

7) conjunctivite

8) lipotimii

9) unele reactii adverse intalnite foarte rar: lupus eritematos acut, pemfigoid bulos, porfirie cutanata tardiva.

5.2. Efecte adverse de lunga durata

Aceste efecte sunt dependente de doza cumulativa totala de UVA si pot fi identificate dupa o perioada de latenta de 10-15 ani.

1) Alterarea actinica cronica, desi nu a fost determinat inca spectrul de actiune ce provoaca alterarea actinica, aceste modificari epidermice sunt atribuite radiatiilor UVB iar modificarile dermice sunt atribuite radiatiilor UVA (penetreaza mai adanc in piele). Aceste modificari duc la imbatranirea prematura indusa de lumina solara.

Cox si Abel au descris un fenomen numit distrofic epidermica focala la 50% din pacientii lor tratati cu PUVA pe durata de pana la un an, aparuta in piele indemna atat in zonele expuse cat si in cele protejate. Nu se stie daca acest fenomen reprezinta o leziune precursoare cheratozei actinice sau a tumorilor cutanate. Totusi s-a observat reversibilitatea dupa incetarea PUVA-terapiei.

2) Carcinogeneza, exista un risc crescut de cancer cutanat Ia pacientii tratati cu PUVA, in special la cei cu istoric de radioterapie sau de carcinoame cutanate. Acest risc este evidentiabil dupa 2 ani de la inceperea PUVA-terapiei si ramane si dupa 5 ani de observatie.

Unii autori au sugerat ca PUVA poate creste riscul aparitiei unor cancere extracutanate sau limfoame / leucemii.

Intr-un studiu efectuat intre anii 1980-1999 s-a investigat incidenta cancerelor extracutanate in randul a 739 de pacienti cu psoriazis care au efectuat una sau mai multe cure PUVA, singura sau cu diverse asocieri (dermatocorticoizi, retinoizi aromatici, acid salicilic, metotrexat).

Concluzia a fost ca studiul nu sustine ipoteza cancerelor extracutanate, dar se pare ca asocierea retinoizilor aromatici la fotochimioterapie (Re-PUVA) poate reduce acest risc ipotetic datorita efectului anticarcinogen cunoscut al retinoizilor.

Totusi cel mai mare interes este acordat riscului de melanom, malign post-fotochimioterapie. Desi s-au observat modificari degenerative ireversibile in melanocite, nu se poate evidentia incidenta crescuta a acestui tip de cancer dupa PUVA-terapie.

3) Efecte imunologice: ultravioletele A de mare intensitate si expunerea la soare pot duce la aparitia cataractei. Se recomanda in timpul sedintelor de PUVA-terapie folosirea unor ochelari speciali de protectie.

Pentru evitarea acestor reactii adverse se recomanda:

1) folosirea ochelarilor speciali de protectie

2) cresterea gradata a timpului de expunere

3) evitarea administrarii pe cale sistemica a unor medicamente fotosensibilizante

4) reducerea timpului de expunere in momentul aparitiei edemului si eritemului

5) interzicerea folosirii la bolnavi cu maladii cutanate fotosensibile (lupus eritematos, pemfigoid bulos, porfirie cutanata tardiva, maladie Darier)

6. Contraindicatiile PUVA-terapiei

1) copii sub 1 2 ani

2) gravidele

3) varstnicii

4) hipertensiunea arteriala

5) bolile oculare

6) insuficientele organice

7) tuberculoza

4. BALNEO-PUVA-TERAPIA

Aceasta modalitate este o alternativa importanta a PUVA-terapiei orale, date fiind efectele adverse numeroase ale celei din urma si variatia individuala a absorbtia gastro-intestinala a psoralenilor. In anumite afectiuni este evident superioara PUVA-terapiei orale.

Permite controlul fotochimioterapiei in arii corporale selectate, ca .si preparatele topice, dar le este superioara prin aplicarea omogena si tratarea unor arii mai mari. Dupa baie durata fotosintetizarii induse este de 20-30 minute, mult mai mica fata de cea realizata prin administrare orala sau in unguente sau lotiuni.

Descrierea metodei:

temperatura apei de baie sa fie in jur de 30-37°C

volumul apei 150 litri

concentratia de metoxajen in apa 0,5-5,0 mg/l

concentratia de trioxsalen in apa 0,2-0,5'mg/1

durata baii 15-20 minute

intervalul dupa ce .se:administreaza UVA, maxim 30 minute

doza initiala UVA 30% din DPM

cresterile dozei sa nu se faca mai devreme de 5 zile de terapie

Aplicatiile balneo-PUVA-terapiei

1) Afectiuni cutanate inflamatorii

psoriazis vulgar

lichen plan

granulom anular

reactia cronica grefa contra gazda

dermatita atopica

prurigo nodular

Pitiriazis lichenoid

boala Grover

2) Afectiuni cutanate proliferative

parapsoriazis

micozis fungoid

urticaria pigmentosa

papuloza limfomatoida

3) Boli de tesut conjunctiv

sclerodermia localizata

sclerodermia sistemica progresiva

4) Un studiu recent arata eficacitatea crescuta a baii si in eczema palmo-plantara rezistenta la alte tratamente

Efectele adverse ale balneo-PUVA-terapiei

1) Efecte adverse acute

Daca se constata aparitia eritemului in timpul tratamentului se, va continua terapia acoperind eritemul cu materiale textile sau cu lotiune de zinc si intarziind cresterea dozei de UVA. In timpul aplicarii balneo-PUVA-terapiei nu s-au descris aparitia de greata, voma sau cefalee. In schimb balneoterapia are 3 tipuri de reactii foto toxice tipice:

1) reactiile de ziua a 4-a cand DPM scade la jumatate

2) fotosensibilitatea creste la marginea zonei tratate, datorita acumularii trioxsalenului Ia suprafata apei, acest efect nu apare in cazul metoxalenului

3) contactul accidental al zonelor netratate cu apa de baie

2) Efecte adverse cronice

Riscurile pe termen lung ale balneo-PUVA-terapiei nu surit stabilite, totusi spre deosebire de PUVA-terapia orala nu s-a observat o incidenta crescuta a cancerelor cutanate. Aceasta se poate datora numarului mai mic de tratamente necesare si dozei cumulative totale mai mici de ultraviolete A.

5. PUVA EXTRACORPOREALA ( FOTOFOREZA)

Fotoforeza este o noua forma de imunoterapie a dezordinilor neoplazice sau autoreactive determinate de limfocitele T. PUVA extracorporeala a fost folosita prima oara in iulie 199

Dupa ingestia psoralenului pacientul este supus leucoforezei iar apoi fractia imbogatita cu leucocite este expusa Ia UVA. Desi mecanismul precis de actiune nu este cunoscut se presupune ca ar fi generarea unui raspuns specific de clona al celulelor supresoare impotriva clonei patogenice de celula T.

(Fotoforeza)

Fotoforeza este utilizata in:

psoriazis

pemfigus

epidermoliza buloasa

limfomul cutanat cu celule T

scleroza sistemica

sindromul Sezary

dermatomiozita juvenila

artrita reumatoida

6. KUVA (KHELLIN-UVA)

Khellinul, un furocrom extras din seminte de Ammi visnaga, este o alternativa de fotochimioterapie in vitiligo. Cu efecte, fototerapeutice similare PUVA-terapiei, khellinul este mai putin fototoxic si carcinogen.

De obicei se utilizeaza pe cale orala in de 100 mg/zi (1 comprimat = 100 mg). Expunerea la soare sau UVA se realizeaza dupa 45 de minute de Ia administrare, timp de 15 minute. Tratamentul consta in 3 sedinte UVA pe saptamana, timp de 4 luni. In timpul tratamentului nu apar reactii fototoxice.

Ca efecte secundare sunt notate greata hipertensiunea tranzitorie si o crestere secundara a transaminazelor.

A fost efectuat un studiu pe 10 pacienti intre 6 si 28 de ani cu durata afectiunii anterior tratamentului intre, 1 si 10 ani si cu diferite grade de vitiligo.

Cu o ora inainte de iradiere pe pielea pacientilor a fost aplicat khellin 5% in crema. Pielea din jur a fost protejata cu pasta de zinc sau alte fotoprotectoare. Iradierea s-a efectuat intr-o cabina Waldmann 7001 K. Toti cei 10 pacienti au raspuns pozitiv. Repigmentarea a fost de 10-15% dupa o perioada de 6 luni de tratament.

Pentru comparatie Ia grupurile de control, tratate cu lumina solara fara fotosensibilizanti si cu PUVA-terapie in aceeasi perioada de timp, repigmentarea a fost de 10-20% si respectiv de 10-50%.

Aceste date clinice dovedesc ca fotochimioterapia cu khellin duce la repigmentare in vitiligo oferind o noua metoda de tratament si o aplicare mai usoara la copil.