Influenta controlului metabolic asupra retinopatiei diabetice

PRECIERI PRIVIND INFLUENTA CONTROLULUI METABOLIC ASUPRA RETINOPATIEI DIABETICE

-diverse studii si rapoarte privitoare la aceasta problema

Controlul metabolic cat mai corect reprezinta, dupa unii, o metoda eficace de a preveni aparitia complicatiilor DZ, deci si a RD. Regimul alimentar corelat cu o medicatie antidiabetica adecvata poate duce la echilibrul DZ la un numar important de bolnavi. Unii bolnavi fac parte din categoria celor cu DZ insulinodependent, la care compensarea metabolica determina intarzierea RD. Altii sunt diabetici neinsulinodependenti, in general subiecti cu o sanatate buna si o vedere nemodificata pe o perioada lunga de timp si care, adesea, urmeaza un tratament antidiabetic sumar. La acestia hiperglicemia este quasi-permanenta si numai aparitia leziunilor retiniene ii determina sa redevina constienti. Instituirea unui regim adecvat foarte adesea duce la ameliorarea retinopatiei si in cazul lor.

Controlul DZ se face de catre medicul nutritionist. S-au intreprins numeroase studii privind corelatiile intre controlul metabolic si evolutia retinopatiei. Tamborlane, facand studii pe dublu-orb, ajunge la concluzia ca RD are tendinta de stagnare si chiar o usoara retrocedare in prezenta unui control metabolic bun. Pe de alta parte, alti autori, ca Segato, considera ca si la bolnavii corect dispensarizati, cu un control metabolic bun, la care s-a urmarit atent retinopatia, aceasta a evoluat totusi, desi lent, spre forma proliferativa. Pentru echilibrare metabolica, s-au folosit metode ca perfuzia subcutanata sau intraperitoneala cu insulina, cu ajutorul pompelor, in scopul de a mentine glicemia in limite normale. Sigur, aceste metode nu pot fi folosite pe scara larga si au mai mult valoare de studiu.

Pe de alta parte, Ramsay si colaboratorii, urmarind subiecti la care s-a practicat grefa de pancreas, dupa minimum doi ani, au constatat retrocedarea in 2/3 din cazuri a retinopatiei neproliferative si evolutia ei nefasta in 1/3 din cazuri. In ce priveste retinopatia proliferativa aceasta a evoluat chiar in prezenta unei glicemii normale, autorii nereusind sa explice acest fapt.

Cea mai putemica corelatie in aproape toate studiile despre factorii de risc ai RD este cu controlul metabolic al diabetului Un control bun pare sa protejeze pacientii de retinopatie, chiar si pe cei cu DZ mai vechi de 30 de ani. Trebuie facuta insa precizarea ca in studiile care arata acest lucru , nivelul glicemiei a fost masurat dupa pranz, iar glicemia este cea care era diferita la cei cu RD si cei fara RD. Diferentele dintre nivelele de HbA1 erau nesemnificative. Doran crede ca aceasta este indreptata sa inbunatateasca controlul dupa constatarea RD. Controlul DZ a fost gasit in relati cu RD de catre mai multi cercetatori:Klein si colaboratorii, Dornan si colaboratorii, Gray, Rand, Jackson si colaboratorii lor au gasit RD la adolescenti si adulti tineri numai la cei la care era sarac controlul DZ. Agravarea si schimbarea RD la temelia grosimii membranei a fost de asemenea asociata cu controlul sarac, slab pe o perioada scurta de timp.

In Japonia, la pacientii studiati de Nakazoshi si colaboratorii sai s-au gasit

HbA1 si nivelul glicemiei corelate cu severitatea si progresiune RD.

Urmarind nivelul de control la pacienti tineri, Dorchy si colab., nu au gasit nici o corelatie intre RD si nivelul HbA1 pe un an de urmarire a cazurilor; HbA1 a fost corelata cu durata DZ. Este tentant sa incriminam nivelul peptidului C- scazut sau absent - precoce in boala pentru un control rau, si de aici pentru dezvoltarea RD. Totusi Zick si colab, nu au gasit o corelatie, intre nivelul peptidului C si RD la 70 copii. Controlul rau al DZ poate fi de asemenea rezultatul cresterii rezistentei la insulina. Folosind tehnica glucose-damp,Vitelli si colab. au gasit crescuta rezistenta la insulina in DID cu RD cand glicemia era de 12 mmol, desi numai la 100 mU ml de insulina era sugestiv un defect de receptor.

In DNID pe acelasi lot a fost gasita rezistenta la insulina la cei cu RD comparative cu cei fara RD, chiar la un nivel normal al glicemiei, si ambele la 100 si 1000 mU ml de insulina. Este probabil acceptat citind relatarile din ultimii 40 de ani, ca RD si controlul DZ sunt corelate. Totusi natura relatiei dintre ele nu a fost inca stabilita cu exactitate.

Relatia complicatiilor cronice ale bolii cu dezordinile metabolice caracteristice ale statusului diabetic (hiperglicemia, insulinopenia sisau alterarile metabolice associate) anilor 1970, au folosit: determinarile Hb glicozilate pentru evaluarea integrarii in controlul diabetic si metode moderne pentru evaluarea RD. Aceste studii, pornite de la Pittsburgh, Wisconsin, Boston, Berlin, Finlanda si Suedia, au demonstrat toate dintre nivelul inalt al Hb glicozilate si RD. Este important de notat. totusi, ca in multe din aceste studii au fost identificati si alti factori de risc pentru RD: presiunea sanguina in studiile din Suedia si Wisconsin, sexul masculin in studiul Wisconsin si fenotipul HLA-DR in studiul din Boston. Astfel desi glicemia este un factor important care contribuie la retinopatie, ea nu este singurul factor.

Mai exista o relatie intre durata si severitatea dereglarilor metabolice care caracterizeaza statusul metabolic si dezvoltarea consecutiva a RD. Aceasta relatie a fost stabilita atat prin studiile retrospective si prospective la oameni cat si pe animale de experienta. Un important studiu observational prospectiv a fost efectuat de Jean Pirart din Bruxelles, Belgia. Intre 1947 si 1973, Pirart a urmarit 4400 pacienti pe o perioada de 25 ani si a inregistrat meticulos observatiile privind controlul lor glicemic si aparitia complicatiilor DZ. Observatiile sale au demonstrat ca frecventa si severitatea RD au fost legate de durata bolii si efectul cumulat al controlului diabetului.

Observatii similare au fost facute si in cazul nefropatiei si neuropatiei diabetice. Controlul slab, sarac, cumulat peste ani a fost asociat cu o prevalenta crescuta si o incidenta crescuta a microangiopatiei si neuropatiei, in special RD severa. Pirart, de asemenea, a gasit ca incidenta anuala a microangiopatiei si neuropatiei a fost clar si separat corelata cu controlul din anul precedent, constituind gradul principal al controlului. Aceasta a intrigat ultimele observatii facute pe numeroase studii epidemiologice care au aratat ca frecventa RD este mult mai putemic corelata cu hiperglicemia din primii -ani dupa diagnosticul DZ, decat cu controlul din timpul ultimilor ani.

Alte studii au urmarit daca normoglicemia altereaza cursul RD. Grupul din Minnesota a urmarit pacienti cu transplant de pancreas. Ei i-au comparat pe cei carora astfel de transplante le-au reusit (Hb glicozilata a fost normala), cu cei carora aceste transplante nu le-au reusit. Ei au gasit ca peste tot, dupa o perioada de urmarire de doi ani, cazurile cu transplant reusit nu au dus la reversibilitatea, nici la progresiunea RD si nici nu au dus la alterarea ratei pierderii vederii. Aceste constatari nu au surprins,a mai fost evidentiata     si de o serie de alte studii.

Exista trei posibilitati:

complicatiile sunt consecinta directa a alterarilor metabolice;

complicatiile sunt independente de dezordinile metabolice, fiecare fiind concomitenta cu diabetul, sau consecutive unor alti factori decat dezordinile metabolice;

tulburarile metabolice sunt necesare pentru dezvoltarea complicatiilor DZ, alti factori (probabil genetici) influentand dezvoltarea lor. Dovezi stiintifice devenite
disponibile sugereaza cel mai pregnant ca cea de-a treia varianta (multifactoriala) este
cea reala. Daca este asa (sau daca prima varianta este corecta) atunci controlul
metabolic corect poate micsora riscul complicatiilor.

Microangiopatia si complicatiile neurologice ale DZ nu apar la subiecti fara diabet (fara hiperglicemie). La indivizii cu DZ exista o relatie clara intre aparitia complicatiilor si durata DZ, hiperglicemiei). Aceste observatii sugereaza ca hiperglicemia este o componenta necesara pentru dezvoltarea complicatiilor cronice. Mai mult chiar, exista o corelatie intre gradul hiperglicemiei si frecventa, severitatea si rata de progresiune a complicatiilor. Trebuie notat de asemenea, ca alte studii au esuat in demonstrarea relatiei dintre hiperglicemie si complicatii.

In trecut, aceste tipuri de studii au fost complicate printr-un numar de dificultati in design-ul experimental:

1. multe studii au fost retrospective;

2. chiar si intre acestea multe au fost neintimplatoare;

3. pana recent nu au fost posibile niste cai potrivite si uniforme de a categorisi bolnavii in functie de gradul de control al diabetului-aceasta fiind posibila odata cu utilizarea HbAl, ca index al controlului glicemic;

4. concluziile finale privitoare la complicatiile diabetului deseori au fost lipsite de precizie;

5. multe studii au variat gradele de amestecare a pacientilor cu diferite tipuri de DZ-tip I (DID) si tip II (DNID).

Cu toate dificultatile intalnite in design-ul experimental, multe studii clinice si epidemiologice raportate in 1950, 1960 si inceputul 1970 au sugerat ca exista o corelatie intre gradul hiperglicemiei si rata progresiuni RD. Acestea au fost sustinute de o serie de analize retrospective recente. Studii mai recente, incepand cu sfarsitul

pentru ca majoritatea subiectilor studiati prezentau deja RD avansata in momentul transplantului pancreatic.

Un studiu important facut la Paris a fost prima incercare asupra unui studiu prospectiv al RD in tipul I de DZ. Acest studiu a evaluat progresiunea RD si a raportat ca incercarile de control atent au dus la o progresiune mai lenta.

Studii mult mai recente au evaluat influenta terapiei intensive asupra RD prin cuantificarea controlului glicemic cu ajutorul Hb glicozilate. Ele au folosit infuziile subcutanate continue de insulina (continuous subcutaneous insulin infusion-CSII) cu o pompa de infuzie, ori cu injectii multiple de insulina pe zi (multiple daily insulin injections-MDII) pe grupe experimentale pentru a ajunge la un control glicemic imbunatatit. Au fost obtinute diferente semnificative din punct de vedere statistic in controlul glicemic (separare glicemica) intre grupul experimental si eel de control.

Dallas Prospective Complications Trial este un studiu neintamplator in care, pacientii care au consimtit sa fie tratati meticulos cu CSII contrasteaza cu cei care au fost urmariti comparativ si anume un grup tratat cu terapie conventionale (conventional therapy-CT). Multe observatii importante au fost preluate in ultimii ani din acest studiu. Printre alte constatari rezultatele acestui studiu au sugerat ca un control glicemic bun duce la incetinirea progresiunii RD.

Grupul pentru studiu Steno (Steno Study Group) de la Steno Memorial Hospital din Gentofte, Danemarca a evaluat influenta controlului glicemic asupra functiei retinei si morfologiei ei, la pacienti cu DZ tip I si cu fund de ochi agravat de RD. Grupul lor de studiu a fost mic: 32 subiecti alesi la intamplare, 30 subiecti urmariti atent un an si 29 urmariti atent doi ani. Pacientii au fost stabiliti intamplator atat la tratament conventional neschimbat cu insulina (unchanged conventional insulin treatment- UCIT) cat si la CSII. Cu tratament, glicemia, in principal, si Hb glicozilata au fost semnificativ mai mici in grupul CSII decat in grupul UCIT. Aceasta diferenta statistica a fost mentinuta in cei doi ani de urmarire.

Au fost urmariti trei parametrii functionali retinieni: fluorofotometria vitreana posterioara (scurgerea de fluorosceina din vasele retiniene), timpul de restabilire maculara si potentialul oscilator. Dupa numai sase luni, in grupul CSII s-a inregistrat o scadere a scurgerii de fluoresceina,o imbunatatire a timpului de restabilire maculara si o crestere a potentialului oscilator. Prin contrast, in grupul UCIT s-a inregistrat o

deteriorare a celor trei parametri. Aceste diferente au fost sustinute de-a lungul celor doi ani de studiu, de fapt chiar cu deteriorarea mai departe a grupului UCIT.

Morfologia retiniana a fost evaluata atat prin fotografierea retinei cat si prin angiografia cu fluoresceina. La inceputul studiului morfologia retiniana nu era semnificativ diferita intre cele doua grupuri. Inca de la un an grupul Steno a raportat constatarile surprinzatoare cum ca grupul CSII prezinta deteriorari mai marcate ale RD comparativ cu UCIT.

Mai mult, la zece subiecti din grupul CSII cu cel mai bun control, opt au aratat deteriorari. Deteriorarile au fost caracterizate in particular prin aparitia exudatelor moi (cotton-wool spots), care reprezentau arii de infarct retinian. Oricum, cand fotografiile retiniene facute la doi ani au fost comparate cu cele de baza s-a observat o tendinta semnificativa spre o mult mai frecventa inmbunatatire a RD in grupul CSII si deteriorare continua in grupul UCIT.

Aceasta indica o imbunatatire in morfologie si poate reprezenta o clarificare a exsudatelor moi Ele pot fi o consecinta a imbunatatirii rapide a controlului si deci o deteriorare temporara mai mult aparenta decat reala (in termenii unei RD adevarate). Din nefericire, 4 din 15 subiecti din grupul CSII observati pe 2 ani inca mai progreseaza in RD, pe langa 5 din grupul UCIT.

Studiul Steno starneste preocuparea privitoare la faptul ca un control meticulos poate avea efecte adverse asupra RD stabilizate.

Studiul Kroc Collaborate Multicenter Study a implicat 65 pacienti cu tipul I de DZ si fund de ochi de la aspectul neproliferativ pana la cel proliferativ al RD, care au fost fiecare pusi intamplator pe tratament conventional cu insulina ( CIT-conventional insulin treatment) sau pe CSII. Cu tratament, in special glicemia si Hb glicozilata au fost semnificativ mai mici in grupul CSII decat in grupul CIT. Aceasta diferenta semnificativa statistic a fost mentinuta in 8 luni de urmarire atenta.

Intregul grup de pacienti a aratat cu timpul o inrautatire a RD si in acest studiu, deasemenea, inrautatirea a fost mai marcata in grupul CSII (15 din 32) decat in grupul CIT ( 9 din 33 ) . Singurul prezicator, si cel mai bun, al inrautatirii RD a fost nivelul plasmatic scazut al glucozei. Din nou inrautatirea a fost asociata cu aparitia infarctelor retiniene (exsudatele moi) la fel ca si cu defectele intraretiniene microvasculare ( IRMA- intraretinal microvascular abnormalities). Si in acest studiu, de asemenea, urmarirea atenta pe 2 ani a pacientilor a dezvaluit stabilizarea RD in grupul CSII, deteriorarea continua in grupul CIT. Acesta este din non consecvent, dar cu o inrautatire tranzitorie a RD odata cu imbunatatirea rapida a controlului.

Studiul Oslo (de la Aker Hospital, Oslo, Norvegia) a implicat intamplator 45 subiecti cu Tipul I de DZ si RD proliferative in 3 grupe: 1. tratament conventional cu insulina (CIT)- cu 2 injectii zilnice; 2. injectii multiple de insulina (MDII); 3. CSII. De asemenea a existat initial o deteriorare a RD cu imbunatatirea rapida a controlului (in principal caracterizate prin aparitia de exudate moi). Deteriorarea a fost raportata in particular la o scadere larga si rapida in nivelul plasmatic al glucozei. Alte caracteristici ale pacientilor care au prezentat exudate moi au inclus : vechimea mai mare a DZ, o RD severa de la inceput, precum si mult mai frecvente episoade de hipo- si hiperglicemie in timpul tratamentului. Constatarile pe doi ani de zile au demonstrat ca un control meticulos ( obtinut in grupul MDII si CSII) a dus la dezvoltarea a mai putinor microanevrisme si hemoragii retiniene decat in grupul CIT. Grupul Aarhus (Danemarca) a initiat un studiu similar in care 24 pacienti cu DZ tip I au fost intamplator pusi pe CIT sau CSII. In contrast cu celelalte studii (Steno, Krok si Aker),subiectii lor aveau RD minima sau absenta chiar de la inceput. Datele lor dupa un an, au aratat o progresiune minima a RD la 4 din pacientii cu CIT si 3 din pacientii cu CSII, fara nici o diferenta statistica intre grupuri . Oricum, ei nu au observat inrautatirea tranzitorie a RD sau aparitia de exsudate moi, asa cum s-a observat in celelalte 3 studii care au implicat subiecti cu RD mult mai severa de la inceput.

The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) este un multicentru (27 centre din America de Nord), de incercari intamplatoare, prospective si clinic controlate. Acesta a planificat sa urmareasca 1400 subiecti pe minim 5 ani si pe o

durata medie de 8-10 ani. Acest studiu este condus in ideea de a aduce evidente convingatoare care vor confirma sau infirma ipotezele ca un control bun al glicemiei scade riscul complicatiilor. Subiectii sunt intamplator impartiti in doua grupuri unul cu terapie intensiva (cu CSII sau cu MDII), care tinde spre o glicemie aproape normala, iar celalalt cu terapie conventionale (cu 1-2 injectii pe zi). Actualmente, DCCT lucreaza pe doua grupuri: pe primul grup se incearca o prevenire primara si include 700 subiecti care nu aveau initial RD, iar pe celalalt se incearca o prevenire secundaria si include alti 700 de subiecti care prezentau RD usoara sau medie inca de la inceput. Au fost raportate cateva date ale acestui studiu. Riscul major al acestui studiu a fost cel al hipoglicemiei si al comei hipoglicemice, asa incat nu s-a putut obtine normoglicemia in grupul experimental. Totusi aceste studii reprezinta un model al design-ului experimental.

Alte studii au luat in considerare modificarile hemodinamice care se produc la nivelul retinei odata cu modificarile glicemiei si rolul acestora asupra retinopatiei. In diabetul recent si necontrolat fluxul sanguin la nivelul retinei este probabil crescut. Experimentele efectuate de Atherton si altii au sugerat ca nivelul ridicat al glicemiei (aproximativ 26 mmol/1), atins prin injectarea in bol la animale de experienta, a dus la cresterea semnificativa a fluxului sanguin. Studii recente efectuate de Sullivan si altii (observatii nepublicate), folosind velocimetria laser Doppler pentru masurarea fluxului sanguin la porcii mici, au demonstrat ca o crestere gradata in concentratia sanguina a glucozei cauzeaza chiar o crestere mai mare in fluxul sanguin, deja notabila la 17mmol/l. Reducerea glucozei pana la valori hipoglicemice duce de asemenea la cresterea fluxului sanguin. Aceste ultime

constatari au fost oarecum neateptate.

Fallon si colab. au gasit ca la pacientii diabetici cu RD recenta, fluxul sanguin a fost crescut comparativ cu cei normal controlati. Aceste constatari au fost recent confirmate de experimentele de la Clinica Joslin. Aceste variatii ale fluxului sanguin exista in diabet la valori ale glicemiei sau foarte joase sau crescute. Totodata, aceste variatii ale fluxului sanguin pot fi asociate cu scaderea reactivitatii vasculare.

Modificarile fluxului sanguin observate de Kohner si altii, precum si acelea observate pe animale de experienta au o magnitudine suficienta pentru a distruge endoteliul vascular. Nu numai fluxul sanguin crescut, dar si modificarile frecvente de flux sanguin pot cauza multiple daune endoteliului vascular.

Odata ce RD este prezenta, cel mai probabil fluxul sanguin in retina perferica este redus, ca urmare a reducerii patului capilar, servind astfel la mentinerea fluxului sanguin la un nivel functional mult mai important din zona centrala:retina perifoveala. Controlul DZ este de cele mai multe ori imbunatatit la pacienti, numai cand acestia devin constienti de prezenta RD, sau in diverse studii numai dupa introducerea CSII. De acesta data exista deja daune vasculare semnificative, iar reducerea fluxului sanguin in realitate poate inrautati RD. Aceste leziuni care deterioreaza si care au fost observate sunt: microanevrismele, hemoragiile si exudatele moi, toate fiind indicatori ai cresterii ischemiei.

Mai recent, a fost aratata de Klein si colab. o puternica corelatie intre nivelul HbA1, si dezvoltarea RD neproliferative si proliferative. Un numar de studii epidemiologice si studii incrucisate au aratat ca HbA1, sau media valorilor glicemiei

este mai mare la cei cu RD comparativ cu a celor fara RD. Cele mai multe studii au

luat in studiu cazuri de DZ tip I (DID), dar exista si studii referitoare numai la

pacienti cu DNID, precum si la ambele tipuri de DZ (DID sau DNID).

Klein si altii au studiat edemul macular la pacienti diabetici diagnosticati sub

varsta de 30 ani si la cei diagnosticati peste 30 ani. In ambele grupuri, durata DZ a fost

cel mai important factor, dar in ambele grupuri nivelul HbA1, a fost mai inalt la cei cu

edem macular decat la cei fara edem macular.

Studiile efectuate de Nathan si colab. sunt interesante, pentru ca ne arata

cresterea prevalentei RD odata cu cresterea nivelului HbAi,. Astfel, exista o incidenta

de 10% la cei cu HbA1_c de 6% sau mai putin, crescand constant pana la peste 60% la

cei cu HbA1_c de 12% sau chiar mai mult. In studiile scandinave o HbA1_c de 8,5% sau

mai putin, a fost asociata cu RD la 9% din pacienti, si peste aceasta valoare 20% din

pacienti prezentau leziuni de RD. Nu se face nici o diferenta (pentru prezenta/absenta

RD) daca HbA_lc este sub 10,5% sau peste aceasta valoare. Este de asemenea

important de notat ca, o HbA1_c normala nu protejeaza complet de RD.

Un alt punct important este ca, nici chiar in studiile unde exista diferente semnificative intre valorile HbA_ic, nu s-au gasit diferente mari; dimpotriva ele sunt chiar mici. Astfel, in studiul lui Klein asupra edemului macular la pacientii diagnosticati peste 30 ani, diferenta este de numai 0.7% dupa 0-14 ani de evolutie a DZ si 0,9% peste 15 ani de evolutie a DZ. Diferenta este la fel de mica la cei diagnosticati sub 30 ani. In studiile efectuate de Doft si colab. diferenta a fost de aproximativ 1%, asa cum a fost si in studiul total Wisconsin. Toate aceste studii au aratat, deci ca un control metabolic sarac al DZ nu este necesar sa fie asociat cu RD sau cu alte forme mai severe ale sale si nici ca un control metabolic bun protejaza intotdeauna impotriva RD.

Exista deci convingeri ca modificarile glicemiei, precum si celelalte modificari metabolice, generate de acestea la populatia cu DZ, sunt importante in aparitia si evolutia RD. Dar nu toti pacienti cu hiperglicemii cronice si severe dezvolta RD severa, dimpotriva unii pacienti cu un control metabolic bun, dezvolta complicati severe. Labilitatea glicemiei si tulburarile metabolice asociate par a fi necesare, dar nu intotdeauna suficiente pentru dezvoltarea complicatiilor severe ale DZ in speta RD. Pe langa aceste studii care sustin hiperglicemia exista altele care sustin ca variatiile largi in nivelul glicemiei pe perioade mai extinse deasemenea contribuie la aparitia RD. O rapida imbunatatire in controlul glicemiei la un nivel anterior ridicat, poate cauza deteriorari tranzitorii in RD,putand merge pana la provocarea unor modificari proliferative. Rezultate disponibile sugereaza ca o imbunatatire pe termen lung a controlului glicemic (posibila prin introducerea CSII si MDII), poate ameliora cursul RD recente, iar orice agravare a RD este numai un fenomen temporar, reversibil.

Mecanismele biochimice prin care nivelul ridicat al glicemiei, precum si celelalte modificari metabolice din cursul DZ, pot agrava evolutia RD sunt necunoscute.