Neurofibromatoza tip1 (NF1)

Neurofibromatoza tip1 (NF1)

Definitie clinica

Neurofibromatoza tip 1 (NF1), numita si boala von Recklinghausen este una din cele mai frecvente boli genetice. Manifestarile constante ale bolii sunt petele tegumentare de culoarea cafelei cu lapte (numite, obisnuit, pete café-au-lait) si tumorile cutanate situate de-a lungul nervilor periferici numite neurofibroame. Manifestarile bolii sunt foarte variabile de la un bolnav la altul atat ca diversitate (de la forme monosimptomatice la forme cu manifestari plurisistemice) cat si ca severitate (de la forme minore la forme extrem de severe).

Boala este cunoscuta de foarte mult timp fiind descrisa prima oara de catre Tiselius in 1793 si apoi de catre von Recklinghausen in 1882.

In afara acestui tip clasic de neurofibromatoza s-au mai descris in ultimii ani si alte 6 tipuri "atipice" de boala.

Frecventa bolii

Frecventa bolii in populatie (prevalenta) este de 1 la 3000-4000 de persoane. Sunt afectate toate populatiile indiferent de rasa si sex.

Aspecte genetice

Este o boala autozomal dominanta cu un grad mare de variabilitate in expresia clinica.

Tabloul clinic este diferit in interiorul aceleiasi familii, de la o familie la alta si chiar la acelasi individ in perioade diferite de viata.

Peste 50% din cazurile de NF se datoreaza unei mutatii noi (de novo).

Gena NF1 a fost clonata la nivelul bratului lung al regiunii centromerice a cromozomului 17 (17q11.2) si caracterizata ca si proteina Ras-GAP (GTPase-activating protein); produsul genei este neurofibromina, un peptid care stimuleaza hidroliza intrinseca a guanozinei trifosfat si care actioneaza ca si supresor tumoral (pierderea completa a neurofibrominei prin mutatii somatice se observa in forma tumorala a NF1).

Deletiile largi ale acestei gene sunt frecvente si pot fi detectate prin FISH; acesti pacienti pot avea alte semne aditionale si mai multe pete café-au-lait comparativ cu alti pacienti cu NF1. Mutatiile liniei germinale in una din alelele neurofibrominei poate cauza proliferarea tegumentului (pete café-au-lait) sau a celulelor Schwann (neurofibroame).

Semne clinice

Semnele clinice esentiale pentru diagnostic sunt: neurofibroame multiple; pete café-au-lait; noduli Lisch.

Tabloul clinic: rareori debut de la nastere;

Petele apar in 80% din cazuri la varsta de 1 an iar pana la varsta de 4 ani apar la 100% din cazuri. Diagnosticul este sustinut de prezenta a cel putin 6 sau mai multe pete de cel putin 1,5 cm. diametru (la copil, 5 pete de cel putin 0,5 cm).

Pistruii axilari (mai rar inghinali si perineali) sunt deseori un semn cheie pentru diagnostic. Ei apar, de regula, dupa varsta de 3 ani.

Tumorile benigne se dezvolta din sistemul nervos periferic fiind constituite din matrix extracelular, celule Schwann-like, fibroblasti, celule mastoidiene, celule endoteliale, celule perineurale. Cel mai frecvent ele apar sub forma unor neurofibroame cutanate mici care cresc apoi sub forma unor noduli pigmentati moi; uneori neurofibroamele sunt de tip plexiform etalate de-a lungul unui traiect nervos; rareori, neurofibroamele sunt mari si apar de la nastere sau in prima copilarie. Nodulii Lisch (hamartoamele pigmentate ale irisului) apar dupa 6 ani la 95% din cazuri si dupa 20 ani la 100%.

Trasaturi ocazionale

tumorile cerebrale (gliom, astrocitom, meningiom, neurofibrom) apar la 5-10% din cazuri;

macrocefalie, hidrocefalie, statura mica moderata;

convulsii si anomalii EEG la 20%; deficitul mintal cu disabilitati la invatatura, hiperactivitate, tulburari de vorbire (50%), cefalee;

hipertensiune arteriala (feocromocitom, stenoza arterei renale);

scolioza, incurbare hipoplastica a membrelor inferioare cu pseudoartroza la nastere, leziuni osoase cu osteoscleroza localizata, fuziuni costale, spina bifida, absenta rotulei, dislocare de radius sau ulna, hipertrofie locala, deformarea pediculilor vertebrali, displazia aripii sfenoidale;

nevi cutanati, nevi verucosi, lipoame, angioame, neurofibroame renale, stomacale, cardiace, linguale, sau la nivelul vezicii urinare;

glaucom, ptoza palpebrala, opacitate corneana, melanom al irisului cu potential malign;

Criterii de diagnostic pentru NF1 stabilite de NIH (National Institute of Health ):

Pentru diagnostic se cere prezenta a doua din urmatoarele 7 semne:

1) minimum 6 pete café-au-lait de cel putin 0,5 cm inainte de pubertate si 1,5 cm. dupa pubertate;

2) pistrui axilari sau inghinali;

3) cel putin 2 neurofibroame cutanate sau unul plexiform;

4) cel putin 2 noduli Lisch;

5) o leziune scheletica specifica;

6) un gliom optic;

7) un parinte sau un frate afectat;

Cronologia aparitiei simptomelor este extrem de variabila de la un bolnav la altul:

. la nastere sunt prezente, de regula, doar petele café-au-lait, dar pot fi prezente, rareori, si glaucomul congenital, pseudartroza si neurofibroamele plexiforme;

. in prima si a doua copilarie pot aparea tumorile cerebrale, in special glioamele optice, neurofibroamele cutanate, scolioza, disabilitatile de invatare, retardul mintal, tulburari de comportament.

Glioamele optice apar cu o frecventa de 15%, determinand pierderea vederii sau sindrom diencefalic la peste 5% din pacienti. Tot in aceasta perioada pot aparea neurofibroame paraspinale cervicale.

. degenerarea maligna a tumorilor apare cu o frecventa de 6 - 15%, dupa prima decada de viata;

. nodulii Lisch apar la 25% din pacientii sub 6 ani si in proportie de peste 90% la pacientii cu varsta inaintata;

. la pubertate pot aparea noi neurofibroame cutanate sau cu alte localizari care nu au fost prezente pana la aceasta varsta, cu o exacerbare a dimensiunilor;

. postpubertal, la 85% din femei apar neurofibroamelor areolare;

. in timpul graviditatii se poate produce o exacerbare a tumorilor dar nu constant.

Stabilirea diagnosticului

Diagnosticul se face, de regula, exclusiv pe baza semnelor clinice; sunt utile, in unele cazuri: CT sau RMNcranian, audiometria, EEG.

Diagnosticul molecular este usor de efectuat din punct de vedere tehnologic dar practic nu se face deoarece exista o larga varietate de mutatii (gena neurofibrominei este "larga"). In cazul in care este necesar diagnosticul prenatal, sunt de ajutor fie analiza linkage fie analiza mutatiei genice. Pentru familiile cu unul sau mai multi afectati, analiza linkage este utila pentru identificarea purtatorilor genei NF1 anormale. Cazurile sporadice se preteaza la analiza directa a mutatiei.

Sfat genetic

Gena NF1 se transmite dupa modelul autozomal dominant, avand expresivitate extrem de variabila. Gradul crescut de expresivitate variabila al mutatiei si natura progresiva a NF1 trebuie luate in consideratie atat pentru a utiliza schema patogenetica corespunzatoare cat si pentru acordarea sfatului genetic.

In situatia in care un parinte este afectat riscul de recurenta este de 50% pentru fiecare descendent.

Mai mult de jumatate din cazurile de NF se datoreaza unei mutatii noi (de novo) situatie in care parintii copilului afectat sunt sanatosi dar copilul va transmite boala urmasilor lui dupa modelul autozomal dominant.

In cazul identificarii prenatale a mutatiei, avand in vedere variablitata intrafamiliala crescuta a bolii, adesea este dificila consilierea intreruperii sarcinii (mai mult de jumatate din fetii care prezinta gena NF1 nu vor avea nici o expresie cutanata a bolii, chiar daca in familie exista cazuri severe).

Diagnostic prenatal

In formele familiale, dupa ce mutatia familiei a fost pusa in evidenta prin metode de biologie moleculara, studiul ADNfetal este posibil, teoretic, fie prin metoda indirecta (analiza linkage), fie prin analiza mutatiei genice. In familiile cu unul sau mai multi afectati, analiza linkage este utila pentru identificarea purtatorilor genei NF1 anormale si stabilirea diagnosticului predictiv.

Evolutie si prognostic

Majoritatea indivizilor afectati au o evolutie benigna. Neurofibroamele apar foarte rar in copilarie si mai rar la cei sub 6 ani. Acestea pot creste in numar la pubertate, in timpul graviditatii, si intre 50-70 de ani.

Complicatiile neurofibromatozei se impart in:

. structurale: macrocefalie, hipertrofie segmentara, scolioza, pseudoartroza, defecte cardiace;

. functionale: convulsii, tulburari in vorbire si in procesul de invatare, hipertensiune arteriala, deficit intelectual;

. neoplazii.

Screeningul pentru complicatiile structurale si functionale poate fi efectuat prin control clinic bianual.

Modificarile maligne pot aparea in toate tipurile de neurofibroame. Riscul pentru neurofibrosarcom este de 5%. Durerea, cresterea dimensiunii tumorale, deficitul local neurologic sunt semne de transformare maligna.

Posibilitati de tratament, ingrijire si urmarire

Posibilitatile de tratament sunt reduse; s-a incercat tratament cu ketotifen pentru rata de aparitie si descrestere a neurofibroamelor dar cu rezultate slabe.

. Tratament chirurgical in cazul tumorilor.

. Tratament ortopedic al fracturilor

. Tratamentul hipertensiunii arteriale (aceasta apare in 3 situatii: boala reno-vasculara, tumori secretante de compusi vasoactivi, coarctatie de aorta)

. Educatie speciala

Nu sunt semne de laborator, nici detalii histologice si ultrastructurale in leziunile primare care sa poata fi utilizate ca si criterii de diagnostic.

Viata cotidiana

Cei mai multi pacienti au o evolutie buna, fara aparitia unor complicatii majore. Multe tari au organizatii active de neurofibromatoza care pot fi utile pentru consiliere si suportul familiei.