PREPARATE PARENTERALE

Preparatele parenterale sunt forme farmaceutice dozate, sterile, destinate administrarii in tesuturile organismului printr-un procedeu care lezeaza temporar tesuturile.

Denumirea de preparate parenterale deriva de la 'par enteron' (alaturi, in afara intestinului). Exista si alte cai de administrare 'in afara intestinului', dar prin preparate parenterale se inteleg numai acele forme farmaceutice care se administreaza printr-un procedeu care lezeaza temporar tesuturile.

Pot fi solutii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate destinate injectarii sau implantarii in organism.

Farmacopeea Romana - editia X cuprinde doua monografii de generalitati pentru preparatele parenterale si anume: preparate injectabile si preparate perfuzabile.

Preparatele injectabile sunt definite in Farmacopeea Romana - editia X ca fiind 'solutii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolva sau se suspenda intr-un solvent steril inainte de folosire; sunt repartizate in fiole sau flacoane si sunt administrate prin injectare'.

Primele preparate injectabile mentionate in Farmacopeea Romana -editia III, au fost serul fiziologic si serul gelatinos.

AVANTAJELE Sl DEZAVANTAJELE PREPARATELOR

PARENTERALE

Utilizarea frecventa a preparatelor parenterale in terapeutica se explica prin numeroasele avantaje pe care le prezinta:

actiune rapida - efectul unui medicament administrat intravenos se instaleaza in cateva secunde, iar intramuscular in cateva minute;

actiune intarziata sau prelungita in functie de calea de administrare si de modul de formulare;

evitarea inactivarii unor substante la nivelul tubului digestiv sau la nivelul ficatului. De exemplu, substantele cu structura peptidica se hidrolizeaza in aminoacizi sub actiunea enzimelor din sucul gastric si intestinal. De asemenea hormonii sexuali masculini si feminini se administreaza pe cale parenterala deoarece pe cale orala se inactiveaza total sau partial; de exemplu, progesterona in ficat se inactiveaza si se elimina ca pregnandiol inactiv; testosteronul isi pierde partial din activitate si se metabolizeaza sub forma de androsteron;

evitarea efectelor secundare ale unor medicamente - de exemplu, actiunea constipanta a morfinei;

actiunea locala - de exemplu, realizarea anesteziei locale,

radioopacifierea unui organ etc.;

administrarea unor medicamente care nu sunt absorbite la nivelul

tubului digestiv sau care prezinta o absorbtie scazuta, de exemplu,

polimixinele, aminozidele;

posibilitatea administrarii de substante energizante sau

reconstituante ale echilibrului acido-bazic;

Preparatele parenterale prezinta si o serie de dezavantaje:

sterilitatea pe intreg procesul de productie;

necesitatea administrarii de catre un personal calificat;

bolnavii accepta uneori mai greu aceasta medicatie.

Farmacopeea Romana - editia X defineste preparatele perfuzabile ca fiind 'solutii apoase sau emulsii ulei in apa, izotonice, sterile si apirogene, care se administreaza intravenos, in volume de 100 ml sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare'.

Spre deosebire de preparatele injectabile care se folosesc numai in scop terapeutic sau de diagnostic, perfuziile permit administrarea pe cale intravenoasa, atat a substantelor macronutritive: glucide, lipide, proteine si micronutritive: electroliti, vitamine, cat si a substituentilor de plasma in caz de accidente.

1.2 DEOSEBIRI INTRE PREPARATELE PERFUZABILE Sl CELE

INJECTABILE

Intre cele doua tipuri de preparate exista o serie de diferente ceea ce explica existenta in Farmacopeea Romana - editia X a doua monografii de generalitati.

Perfuziile se administreaza numai pe cale intravenoasa, cu picatura, cu unele exceptii (administrarea intraarteriala, peritoneala), in timp ce preparatele injectabile se pot administra intravenos, intramuscular, intrarahidian, subcutanat etc.

Preparatele perfuzabile pot fi solutii sau emulsii ulei in apa, in timp ce preparatele injectabile pot fi solutii, suspensii sau emulsii U/A si A/U.

Perfuziile trebuie sa fie izotonice, cu o compozitie ionica cat mai apropiata de cea a lichidelor organismului, cu un pH cat mai apropiat de neutralitate, daca din ratiuni terapeutice nu se prevede altfel (cazul perfuziilor care se administreaza in acidoze, alcaloze). La preparatele injectabile izotonia nu este obligatorie daca acestea se administreaza in cantitati sub 5ml, iar pH-ul poate fi cuprins intre 2,5-9,5 deoarece se administreaza in cantitati mici.

Perfuziile nu trebuie sa contina conservanti antimicrobieni, spre deosebire de preparatele injectabile care pot contine conservanti antimicrobieni daca sunt administrate in volume mai mici de 10 ml.

Solutiile perfuzabile se prepara prin dizolvarea substantelor in apa proaspat distilata si apirogena. Solutiile administrate trebuie sa fie izoosmotice, daca nu se recomanda altfel. Continutul in substanta medicamentoasa se exprima in g/v, miliechivalenti (mEg)/l sau milimoli (mmol)/l. Continutul in substanta energetica se exprima si in calorii (cal).

Perfuziile se filtreaza pana la indepartarea impuritatilor si se conditioneaza in flacoane de sticla sau de material plastic de 100, 250, 500 si 1000 ml si se sterilizeaza.

Preparatele parenterale pot fi solutii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate.

Produse uscate in fiole

O serie de substante care se descompun in prezenta apei, printre care: antibiotice, hormoni hipofizari, derivati arsenicali, se conditioneaza sub forma uscata in flacoane speciale cu gat larg si dop de cauciuc. Dizolvarea se face in momentul administrarii.

Implante

Comprimatele constituite din substanta activa si aditivi biodegradabili, introduse sub piele, sunt preparate cu actiune prelungita, aplicate pentru administrarea unor hormoni.

Au fost elaborate implante care nu se degradeaza, folosind polimeri insolubili. Cu astfel de produse se obtine o difuziune controlata si o concentratie sanguina constanta, posibilitatea de a administra implantul acolo unde este necesar pentru a intensifica si a reduce efectele secundare si posibilitatea de a indeparta medicamentul daca este cazul. Inconvenientul cel mai important consta in necesitatea de a scoate capsula dupa epuizarea substantei active.

1.3 CAILE PARENTERALE

Principalele cai de administrare a preparatelor parenterale vor fi prezentate pe scurt in continuare.

a)      Calea intradermica sau intracutanata

Injectiile intradermice se fac in piele, intre epiderm si derm. Datorita slabei vascularizari de la acest nivel nu este posibila administrarea unor volume mari de lichid. De obicei se administreaza 0,1-0,2 ml. Aceasta cale este folosita in special pentru diagnosticarea alergiei si a imunitatii.

b)      Calea hipodermica sau subcutanata

Aceasta cale permite accesul medicamentelor in tesutul situat imediat sub derm. Se injecteaza volume mici, de obicei sub 1ml, dar aceasta cale poate fi folosita si pentru infuzare lenta (de exemplu, administrarea opioidelor pentru calmarea durerii cronice). Pe aceasta cale nu se administreaza solutii uleioase, suspensii sau fluide vascoase a caror administrare este urmata de aparitia iritatiilor si a durerii la nivelul locului de injectare. Viteza absorbtiei medicamentelor administrate pe aceasta cale este influentata de regiunea aleasa, difuzibilitatea substantei, calitatile solventului, actiunea vasculara a substantei etc. Absorbtia substantelor administrate subcutanat poate fi marita prin masaj local, care accelereaza circulatia si usureaza difuziunea, sau prin asociere cu vasodilatatoare si hialuronidaza.

c) Calea intramusculara

Administrarea se realizeaza la nivelul muschiului, dupa ce acul de seringa strabate pielea, tesutul subcutanat si membranele care inconjoara muschiul. Datorita unei mai bogate vascularizari ia acest nivel, se pot injecta volume mai mari comparativ cu caile parenterale prezentate anterior. Aceasta cale poate fi folosita atat pentru solutii, cat si pentru suspensii, fie apoase, fie uleioase.

Inervatia senzitiva redusa si posibilitatea restabilirii rapide a echilibrului osmotic tulburat prin injectarea intramusculara a unor solutii, fac ca aceasta administrare sa fie in general putin dureroasa.

Solutiile apoase trebuie sa fie pe cat posibil izotone, dar pot fi si hipertone, daca substantele nu sunt prea iritante pentru tesuturi. Se pot administra 5-10-20 ml.

Calea intramusculara se utilizeaza de obicei pentru administrarea medicatiei de depozit (procain- sau benzatin-penicilina, hormoni etc.).

d) Caile intravasculare

Aceste cai permit accesul direct al medicamentului in fluxul sanguin venos sau arterial.

Calea intraarteriala se foloseste atunci cand se urmareste obtinerea unui efect imediat la nivelul organelor periferice, ca de exemplu imbunatatirea circulatiei periferice in cazul in care circulatia arteriala este impiedicata fie de un spasm arterial, fie de un proces gangrenos. Tolazolina clorhidrica, un vasodilatator periferic, este uneori administrata pe aceasta cale.

Calea intravenoasa

Aceasta cale este folosita pentru medicatia de urgenta si pentru administrarea unor medicamente care au actiune iritanta pentru tesuturi. Volumele administrate variaza in limite largi, de obicei 1-20 ml pentru preparatele injectabile si 500-1000 ml, chiar mai mult, pentru preparatele perfuzabile. Volumele mari se administreaza cu ajutorul unor dispozitive de perfuzare in cazul operatiilor, accidentelor, starilor de soc, arsurilor pe suprafete intinse, starilor de diaree si varsaturilor severe pentru inlocuirea fluidelor pierdute, pentru alimentarea artificiala sau pentru realizarea unor concentratii in platou a unor substante medicamentoase.

Aceasta cale poate fi folosita numai pentru solutii apoase, rareori pentru emulsii U/A, caz in care diametrul picaturilor fazei interne trebuie sa fie cuprins intre anumite limite.

e) Calea intracardiaca

Este o cale de urgenta folosita pentru administrarea stimulantelor (adrenalina, izoprenalina) direct in muschiul cardiac.

f) Caile intraspinale

Aceste cai permit administrarea medicamentelor la nivelul maduvei spinarii. Este o cale folosita pentru anestezice locale si numai ocazional pentru antibiotice.

Calea intratecala sau subarahnoidiana este folosita pentru administrarea medicamentelor direct in lichidul cefalorahidian, aflat in spatiul subarahnoidian, intre arahnoida si piamater. Pe aceasta cale se administreaza anestezice locale (bupivacaina) si antibiotice (streptomicina) in tratamentul meningitei determinate de bacilul Koch.

Calea intracisternala se foloseste in principal pentru inlocuirea LCR si ocazional pentru tratamentul cu antibiotice.

Calea peridurala permite accesul medicamentului la nivel peridural, intre duramater si vertebre. Injectia se poate face in regiuni diferite situate de-a lungul coloanei vertebrale (in regiunea toracica, lombara sau sacrala). Aceasta cale se foloseste pentru anestezia spinala.

g) Caile intraariculara si intrabursala

Calea intraarticulara este folosita pentru administrarea directa a medicamentului in fluidul sinovial, iar calea intrabursala permite accesul direct al medicamentului la nivelul burselor.

Se pot injecta fie solutii fie suspensii ce contin mai ales substante antiinflamatoare sau medicamente cu actiune locala. Capacitatea slaba de aparare necesita sterilizarea medicamentelor si a instrumentarului folosit in acest scop.

h) Calea intraosoasa

Aceasta cale permite absorbtia rapida, echivalenta cu calea intravenoasa. Se folosesc: sternul, osul iliac, femurul, mai ales la copii, in situatii speciale. Se pot administra solutii fiziologice, plasma, sange, diferite medicamente in solutie apoasa.

1.4 VEHICULE PENTRU PREPARATE PARENTERALE

Solventii care se folosesc la prepararea medicamentelor injectabile trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

sa nu reactioneze cu substantele medicamentoase dizolvate;

sa nu aiba un efect terapeutic propriu, care ar putea influenta efectul

medicamentului prescris;

sa fie neutrii;

sa poata fi sterilizati;

sa se resoarba;

sa nu fie toxici si sa nu provoace reactii locale;

sa asigure stabilitatea medicamentului injectabil.

A.     APA DISTILATA PENTRU PREPARATE INJECTABILE

Farmacopeea Romana - editia X prevede ca apa distilata pentru preparate injectabile este 'apa destinata prepararii medicamentelor administrate pe cale parenterala, dizolvarii pulberilor pentru preparate injectabile sau diluarii preparatelor concentrate pentru administrare parenterala, in momentul folosirii'.

Apa distilata pentru preparate injectabile se obtine din apa potabila sau din apa distilata, intr-un aparat din sticla neutra, din cuart sau dintr-un metal potrivit. Aparatul de distilare trebuie sa fie corect folosit, iar colectarea si conservarea apei distilate pentru preparate injectabile trebuie astfel facute incat sa se previna orice fel de contaminare.

Aspect - apa distilata pentru preparate injectabile trebuie sa fie limpede, practic lipsita de particule in suspensie.

Impuritati pirogene - se administreaza intravenos 10 ml/kg corp apa distilata pentru preparate injectabile in care s-a dizolvat NaCI apirogena.

Conservare - se conserva in recipiente de sticla inchise etans.

Observatie - apa distilata proaspat preparata, obtinuta in laborator, este considerata apirogena aproximativ 4 h de la colectare. Daca se foloseste dupa un timp mai indelungat de la colectare se sterilizeaza imediat dupa preparare. Calitatea apei distilate depinde de o serie de factori:

calitatea apei potabile folosite;

modul de preparare dependent pe de o parte de distilare iar pe de alta parte de felul cum este condusa distilarea;

modul de colectare a apei distilate;

conservarea.

Sunt situatii cand substantele medicamentoase hidrolizeaza sau prezinta o solubilitate mica in apa si de aceea sunt folositi alti solventi decat apa dintre care unii miscibili cu apa iar altii nemiscibili.

B. SOLVENTI MISCIBILI CU APA

Alcoolul etilic - se foloseste ca solvent la prepararea solutiei injectabile pe baza de glicozizi din digitala administrata intramuscular. Se pot utiliza si concentratii de 4-10% alcool etilic in solutie de glucoza sau fructoza care se pot administra lent, cand rezulta efecte de sedare, analgezice, anestezice si calorigene.

Pentru suprimarea durerii mai multe luni, in nevralgia de trigemen, alcoolul etilic se poate injecta in nervul afectat.

Alcoolul de 95° se administreaza in cazuri speciale deoarece duce la denaturarea proteinelor.

Glicerina - se foloseste in amestec cu alcoolul si apa pentru a preveni hidroliza sarurilor barbituricelor, concentratia cea mai bine tolerata fiind de 5%. Administrarea intravenoasa este contraindicata deoarece poate produce hemoliza, hemoglobinurie, hipotensiune si tulburari ale SNC.

Propilenglicolul - se foloseste ca solvent pentru substantele medicamentoase usor hidrolizabile ca: rezerpina, derivati barbiturici, oxitetraciclina, destinate administrarii intramusculare ca atare sau in amestec cu apa distilata. Se prezinta sub forma unui lichid incolor, vascos, higroscopic, miscibil cu apa, fiind unul dintre cei mai folositi solventi neaposi. Mai bine tolerat este propilenglicolul in concentratie de pana la 25% in prezenta al NaCl 0,6%, aceasta avand rolul de a preveni hemoliza cand se administreaza solutii in concentratii hipoosmotice. Farmacopeea Romana - editia X prevede folosirea propilenglicolului ca solvent pentru solutia injectabila de fenobarbital.

Polietilenglicolii - se folosesc drept solventi datorita proprietatilor lor de a forma punti de hidrogen in amestec cu apa sau alti solventi anhidrii. Exemple de substante folosite: tetracicline, barbiturici, rezerpina, cloramfenicol. Se foloseste in concentratii de 10-50% singur sau asociat cu alcool etilic 10%. Prezinta incompatibilitati cu sulfamidele, tioderivati si substantele cu functii fenolice, care constau in reactii de colorare sau precipitare si tendinta de complexare.

Glicofurolul - eterul polietilenglicolilor cu alcoolul tetrahidrofurfurilic, se foloseste diluat cu apa 10-40%, fiind neiritant si netoxic. Confera o mare stabilitate urmatoarelor substante: cloramfenicol, clorhidrat de acetilcolina, procaina.

C. SOLVENTI NEMISCIBILI CU APA

Uleiuri vegetale

La prepararea solutiilor sau suspensiilor injectabile se folosesc uleiuri fixe, de origine vegetala, care se metabolizeaza. Uleiurile fixe sunt amestecuri de esteri ai acizilor grasi nesaturati fluizi la 20°C. La prepararea solutiilor uleioase nu se folosesc uleiuri sicative sau care se solidifica prin racire la -10°C. Farmacopeea Romana - editia X prevede folosirea uleiului de floarea soarelui neutralizat pentru prepararea solutiilor uleioase si a unor suspensii injectabile.

Uleiul de floarea soarelui contine acizi grasi liberi a caror neutralizare este necesara pentru evitarea durerii la administrare si pentru evitarea formarii sarurilor acizilor grasi cu ionii metalelor grele: Bi⁺³ sau Hg⁺² din substantele medicamentoase.

Farmacopeea Romana - editia X prevede neutralizarea acizilor grasi folosind carbonat de sodiu. Uleiul de floarea soarelui are indicele de aciditate 2 si cel neutralizat cel mult 0,2. Este in general bine tolerat, dar unii pacienti manifesta reactii alergice.

Uleiul de ricin prin continutul bogat in gliceride ale acidului ricinoleic are o capacitate de dizolvare superioara altor uleiuri fixe si o mai buna toleranta.

Pentru a inlatura pericolul rancezirii uleiurilor se pot folosi substante antioxidante (galat de propil, a-tocoferol, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, hidrochinona)

Esterii acizilor grasi

Dintre esterii acizilor grasi se folosesc oleatul de etil si izopropilmiristatul care prezinta o vascozitate mai scazuta, o putere de solubilizare crescuta si o stabilitate superioara uleiurilor prezentate anterior. Din aceasta cauza se folosesc la prepararea solutiilor injectabile cu hormoni.

1.5 IMPURITATI PIROGENE

Preparatele parenterale trebuie sa fie lipsite de impuritati pirogene, deoarece acestea duc la cresterea temperaturii corpului dupa administrare. Se pot intalni coci G(-) si endotoxine formate dintr-un complex lipopolizaharidic, proteine si lipide inerte. Partea pirogena a complexului este reprezentata de partea lipidica si activitatea pirogena creste prin asocierea cu polizaharide. Cateva dintre aceste lipopolizaharide se pot purifica avand o greutate moleculara de aproximativ un milion.

Impuritatile pirogene din preparatele parenterale pot proveni din substanta medicamentoasa, solvent, aparatura folosita la preparare precum si in urma unei conservari necorespunzatoare. Volumele mari de preparate parenterale pot contine implicit cantitati mai mari de impuritati pirogene.

Farmacopeea Britanica, Europeana si Farmacopeea Romana - editia X, pentru testarea impuritatilor pirogene din preparatele parenterale, propun urmarirea temperaturii rectale a iepurilor dupa administrarea intravenoasa a solutiei de analizat.

1.6 CLARITATEA PREPARATELOR PARENTERALE

Farmacopeea Romana - editia X prevede ca solutiile perfuzabile sa fie limpezi, practic lipsite de particule in suspensie.

Determinarea se efectueaza pe zece recipiente (flacoane din sticla sau din material plastic). In cazul flacoanelor sau al sacilor din material plastic, continutul acestora se transvazeaza, in prealabil, in flacoane din sticla corespunzatoare.

Solutiile se examineaza dupa cateva rasturnari ale recipientelor in conditii de vizibilitate corespunzatoare (in fata unui ecran de 50/50 cm jumatate alb, jumatate negru, intr-un unghi perpendicular pe raza de lumina a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.

Farmacopeea Romana - editia X prevede ca solutiile injectabile sa fie limpezi, practic lipsite de particule in suspensie.

Determinarea se face pe 25 de fiole sau pe 10 flacoane care contin pulbere pentru preparate injectabile dizolvata. Solutiile se examineaza ca si la solutiile perfuzabile.

Farmacopeele prevad ca solutiile injectabile si cele perfuzabile sa fie filtrate pentru a se realiza solutii limpezi. Ele trebuie sa fie lipsite de impuritati (fibre, particule de carbune, alte particule insolubile cum ar fi pulberea de sticla, cristale etc.).

Un pacient poate primi intre 100.000 si 2.000.000 particule peste un micron in cursul terapiei intensive. De asemenea, particulele invizibile cu ochiul liber pot produce granuloame tipice. Daca impuritatile sunt mai mari, intrand in domeniul vizibilului, pot surveni accidente grave (ocluzia partiala a arterei centrale retiniene) sau chiar moartea pacientului (granuloame la nivel cerebral si embolii ca urmare a tendintei globulelor rosii de a adera la pariculele straine).

Printre consecintele nedorite legate de prezenta impuritatilor in perfuzii se pot cita si reactiile antigenice cu consecinte alergenice. De asemenea, se poate constata si lezarea tesuturilor ca urmare a fixarii intr-un anumit punct, a unui cristal incomplet solubilizat.

Cele mai periculoase fibre sunt cele care provin din fibrele de azbest. Deoarece in mai multe cazuri de cancer pulmonar a fost implicat azbestul patruns in plamani odata cu inhalarea prafului, prezenta acestuia in solutiile injectabile trebuie evitata cu desavarsire.

Dintre sursele de contaminare a preparatelor parenterale mentionam:

spatiul de lucru - este sursa de contaminare cu praf si

microorganisme;

apa distilata - poate prezenta impuritati si microorganisme; farmacopeele interzic folosirea apei demineralizate deoarece contine particule invizibile de carbune, schimbatori de ioni si impuritati pirogene;

sacii de material plastic, perfuzoarele;

fiolele si flacoanele de sticla;

dopurile.

1.7 IZOTONIZAREA PREPARATELOR PARENTERALE

Majoritatea farmacopeelor arata necesitatea izotonizarii solutiilor injectabile apoase. Aceasta se poate realiza prin adaugarea unei substante convenabile: clorura de sodiu, glucoza etc.

Scopul izotonizarii este realizarea de solutii injectabile compatibile cu eritrocitele din sange, bine tolerate si usor resorbabile in urma administrarii intramusculare.

Farmacopeea Romana - editia X prevede obligatorie izotonizarea solutiilor injectabile care se administreaza in volume de 5ml sau mai mari. De asemenea, Farmacopeea Romana - editia X prevede ca solutiile coloidale sa nu se izotonizeze.

Determinarea presiunii osmotice se poate face prin masurarea uneia din cele patru proprietati coligative ale ale solutiilor care depind de numarul de particule din solutie. Dintre acestea, punctul de congelare este metoda cea mai folosita.

Serul sanguin are aceeasi presiune osmotica ca si solutia de clorura de sodiu 0,9%.

Presiunea osmotica depinde de numarul de particule din solutie.

La injectarea unei solutii hipotonice, deci cu o presiune osmotica mai mica decat a serului sanguin, apa traverseaza peretele celular pentru a determina egalizarea presiunii osmotice, ceea ce duce la umflarea celulei si la spargerea ei. Fenomenul se numeste endosmoza si poate produce edeme si convulsii.

Administrarea intravenoasa a unor solutii hipertonice, deci cu o presiune osmotica mai mare decat a serului sanguin, conduce la complicatii din cele mai grave. Astfel, solutiile de glucoza hipertone provoaca hiperglicemie, glicozurie, deshidratare celulara, diureza osmotica, pierderea apei si a electrolitilor, deshidratare generala si coma. Pot fi prezente si alte fenomene: tromboflebita, hemoragie cerebrala, stop cardiac.

1.8 PH-UL SOLUTIILOR INJECTABILE

Pentru a nu produce senzatie dureroasa la administrare trebuie sa se tina seama de:

presiunea osmotica a solutiei injectabile;

pH-ul solutiilor injectabile;

natura substantei medicamentoase;

natura solventului.

PH-ul prezinta o deosebita importanta pentru solutiile injectabile asigurand toleranta si stabilitatea preparatului.

Sangele, lichidul cefalorahidian, limfa si in general lichidele din organism au pH-ul cuprins intre 7,3-7,5 si de aceea, in principiu, solutiile injectabile ar trebui sa aiba pH-ul cat mai apropiat de aceste valori.

Injectarea unor cantitati mici de lichid, cu pH slab acid sau slab alcalin, subcutanat sau intramuscular, nu provoaca neplaceri, deoarece se produce o tamponare rapida datorita lichidului interstitial. Daca se injecteaza cantitati mari de lichid, cu pH diferit de cel al sangelui, apar dureri, inflamatii, coagularea albuminelor si alte fenomene locale, care pot sa influenteze absorbtia medicamentului. In general, organismul suporta mai greu solutiile alcaline.

Exista substante care nu pot fi aduse la neutralitate deoarece precipita alcaloidul baza. Solutia injectabila de sulfatiazol sodic 20% care produce dureri la injectare nu poate fi neutralizata deoarece precipita sulfatiazolul. De asemenea, solutia injectabila de adrenalina cu pH=3-4 nu se poate neutraliza deoarece se descompune in adenocrom si adrenoxima.

Aducerea la un pH convenabil se realizeaza cu diferite substante tampon (fosfati, citrati, acetati), alegerea facandu-se dependent de gradul de eficacitate si de compatibilitatea cu substantele medicamentoase din formula.

1.9 ANTIOXIDANTI

La prepararea solutiilor injectabile se adauga si substante antioxidante. Acestea sunt substante care protejeaza unele medicamente care se degradeaza datorita fenomenelor de oxidare. Mecanismul de actiune al antioxidantilor se poate datora actiunii reducatoare, blocarii unei reactii oxidative in lant, potentarii actiunii unui antioxidant cu care se asociaza, avand loc o actiune sinergica.

Ca antioxidanti pentru solutii apoase se folosesc: pirosulfitul, bisulfitul, sulfitul de sodiu sau potasiu, tioureea, acidul bb'-ditiopropionic, tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, dextroza.

Ca antioxidanti pentru solutii uleioase se folosesc: acidul nordihidroquajaretic, butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen, hidrochinona, esterii acidului galic, a-tocoferol, galat de propil.

1.10 RECIPIENTE PENTRU PREPARATE PARENTERALE

Preparatele parenterale se conditioneaza in fiole sau flacoane din sticla si in saci din material plastic. Inconvenientul major al sticlei este fragilitatea mecanica si termica. Principalele caracteristici ale sticlei de calitate superioara sunt: rezistenta hidrolitica si transparenta.

Intre apa distilata si materialul vitros au loc schimburi, sticla cedeaza din componente, mai ales dupa sterilizare, astfel incat pot aparea impuritati solubile care in timp, prin conservare devin insolubile. In primul caz se modifica pH-ul solutiei injectabile, iar in ultimul caz solutiile devin inutilizabile datorita impuritatilor insolubile.

a)      Fiole

Fiolele sunt recipiente din sticla cu peretii subtiri, de forma cilindrica, mai rar alta forma, terminate cu o prelungire la unul sau la ambele capete, care se inchid prin topire si sudare. Sunt confectionate din borosilicat de sodiu si sticla neutra.

Dupa forma exista trei tipuri de fiole:

fiolele de tip A - sunt gatuite si pot fi de doua feluri: inchise si deschise; au o larga utilizare datorita fundului plat care asigura posibilitatea de a fi asezate in pozitie verticala, usurand astfel manipularea la umplere, inchidere si administrare;

fiolele de tip B - au fundul rotund ceea ce asigura o aspirare superioara a solutiei injectabile si indeosebi a suspensiilor uleioase fata de primul tip de fiole; au capacitatea de 3 cm³;

fiolele de tip C - sunt efilate la ambele capete si sunt folosite in special la conditionarea solutiilor buvabile; au capacitatea de 3cm³.

Controlul etanseitatii fiolelor se efectueaza prin introducerea lor dupa sterilizare intr-o solutie de albastru de metilen 0,05% sau alt colorant. Vasul respectiv se supune actiunii unui vid de 30-40 mm Hg timp de cateva minute. Fiolele colorate sau la care au aparut striuri la locul sudarii se indeparteaza. Fiolele care contin substante care se oxideaza usor se supun aceluiasi test folosind o solutie de fluoresceina 0,001%.

b)      Flacoane din sticla

Solutiile injectabile multidoze se conditioneaza in flacoane. Ele sunt recipiente din sticla cu peretii mai mult sau mai putin grosi care se inchid cu ajutorul dopurilor de cauciuc si a capsulelor metalice ce asigura etanseitatea.

Flacoanele care sunt confectionate din sticla semineutra nu prezinta rezistenta hidrolitica. Pentru a ii se mari rezistenta chimica se siliconeaza prin tratare cu solutie cloroformica 1% de dimetilsilicona si incalzire la 300°C timp de 30 de minute sau la 180°C timp de 9 ore. Prin siliconare se impiedica trecerea alcaliilor din sticla in solutia injectabila, flacoanele devin mai rezistente la spargere si se prelungeste timpul de utilizare.

In functie de alcalinitatea sticlei se deosebesc doua tipuri.

Flacoanele din sticla mai pot contine si cantitati mai mari sau mai mici de oxid de calciu, care poate ceda ionii de calciu solutiilor apoase ceea ce duce la incompatibilitati in prezenta fosfatilor, sulfatilor sau carbonatilor, rezultand precipitate.

Flacoanele trebuie sa fie transparente pentru a se putea realiza controlul preparatului din flacon.

Flacoanele din sticla pentru sange si plasma sunt confectionate din sticla neutra, sunt gradate si au o capacitate de 300 cm³ si 500 cm³ fiind folosite pentru recoltarea, conservarea, transportul si administrarea sangelui uman.

Flaconul in care se elibereaza o substanta solida destinata administrarii parenterale trebuie sa permita adaugarea volumului prescris de solvent, precum si posibilitatea dizolvarii substantei medicamentoase prin agitare.

Flacoanele care contin solutii perfuzabile trebuie sa fie cu cea. 15% mai mari decat volumul nominal.

Flacoanele se spala si se supun sterilizarii pentru a nu constitui sursa de contaminare a preparatelor.

c) Recipiente din materiale plastice

Solutiile perfuzabile sunt conditionate in saci din material plastic, datorita avantajelor pe care le prezinta: sunt usoare, incasabile, pot fi usor transportate si stocate si se folosesc o singura data.

Materialele plastice sunt materiale sintetice, rigide, cu masa moleculara mare, carora li se adauga in scopul realizarii de materiale corespunzatoare: plastifianti care ii dau suplete, materiale de umplutura care le diminua fragilitatea, stabilizanti care le asigura stabilitatea fata de temperatura, lumina si le maresc transparenta, absorbanti de raze UV, antistatici, catalizatori, antioxidant! etc. Aceste substante nu sunt inerte si constituie surse de reactii sau interreactii cu medicamentele; din aceasta cauza materialele plastice ridica mai multe probleme decat celelalte tipuri de ambalaje.

Dintre materialele plastice folosite pentru confectionarea ambalajelor, mai importante sunt: polietilenele, polipropilenele, clorura de polivinil, poliamidele, poliuretanii, polistirenul.

Ca plastifianti se folosesc esterii acizilor citric, fosforic, adipic dar mai ales ftalic cu alcooli superiori: butilic, octilic etc. Cel mai adesea se foloseste ca material plastic clorura de polivinil alaturi de ftalatul de dioctil ca plastifiant si uleiul de soia epoxidat ca lubrefiant.

Unii plastifianti au tendinta de cedare in serul sanguin al sangelui conservat in saci din material plastic. Astfel, dupa 21 de zile de conservare la +4°C in saci din material plastic, s-a gasit in sangele uman 5-7 mg% dietil-hexil-2-ftalat, iar in lipidele abdominale si in splina cantitati insemnate, ceea ce interzice folosirea in cantitati mari a sangelui conservat in pungi din plastic.

De asemenea, s-a constatat efectul nociv a unor esteri de ftalati asupra embrionului sau fetusului.

Ca stabilizanti se asociaza compusi mineraloorganici ce contin Pb, Sn, Ca, Sr, Ba, Cd, Zn.

Ca antioxidanti se asociaza substante de tipul fenolilor, tiolilor, aminelor, iar ca lubrefianti uleiul de soia epoxidat.

Avantajele folosirii sacilor obtinuti din clorura de polivinil ca material plastic sunt:

transparenta si permiterea controlului vizual;

rezistenta mecanica la transport si stocare;

inertie din punct de vedere chimic;

posibilitatea sterilizarii la 110°C.

Dezavantaje:

conduc la variatii de pH datorita faptului ca au in structura lor plastifianti;

pierd 5-10% intr-un an din apa care serveste ca vehicul la prepararea solutiei perfuzabile;

prin imbatranire devin opaci.

Materialele plastice folosite la conditionarea solutiilor perfuzabile trebuie sa indeplineasca urmatoarele conditii:

sa fie transparente pentru a permite controlul vizual al continutului;

sa prezinte o permeabilitate scazuta fata de vaporii de apa, solventi, aer, de la exterior la interior sau invers;

sa prezinte rezistenta mecanica la transport si stocare pentru a nu se fisura, deci a se evita contaminarea;

sa aiba stabilitate la imbatranire;

sa fie compatibile cu solutiile perfuzabile continute;

sa se poata steriliza;

sa nu contina impuritati pirogene;

sa nu contina arsen;

metalele grele sa se gaseasca in anumite limite (1:1.000.000);

sa nu aiba efect citotoxic;

sa nu aiba actiune hemolitica.

Permeabilitatea este unul dintre parametrii foarte importanti pentru sacii din material plastic. Acesta este un fenomen complex de sorbtie si desorbtie, fiind influentat de urmatorii factori: adjuvantii adaugati (plastifianti), impuritatile din atmosfera ambianta (gaze, vapori de solventi, umiditate), pigmentii opacifianti si temperatura.

Standardele prevad teste care urmaresc prezenta zincului si a aditivilor tensioactivi prin capacitatea de spumificare. Controlul toxicitatii se face pe soareci folosind ca termen de comparatie solutia izotona autoclavata in recipiente de sticla.

1.11 STERILIZAREA PREPARATELOR PARENTERALE

Sterilizarea reprezinta operatia de indepartare a tuturor germenilor dintr-un material, medicament sau obiect. Aceasta eliminare a germenilor se refera la toate microorganismele: bacterii aerobe si anaerobe, sporii acestora, drojdii, mucegaiuri, virusuri etc.

Conform Farmacopeea Romana - editia X prin sterilizare se intelege distrugerea sau indepartarea microorganismelor vii in forma vegetativa sau sporulata.

Metoda de sterilizare se alege in functie de proprietatile fizico-chimice ale produselor, pentru evitarea eventualelor modificari in calitatea acestora.

Farmacopeea Romana - editia X prevede ca sterilizarea cu vapori de apa sub presiune si sterilizarea prin caldura uscata sunt metodele cele mai sigure si trebuie folosite ori de cate ori natura produsului o permite.

Procedeele de sterilizare se clasifica in:

1. Procedee de sterilizare prin mijloace fizice.

2. Procedee de sterilizare prin mijloace chimice (conservanti, gaze).

3. Procedeul aseptic. Se foloseste in cazul produselor care nu pot fi sterilizate in recipientul final.

In Farmacopeea Romana - editia X sunt mentionate urmatoarele metode:

sterilizarea cu vapori de apa sub presiune;

sterilizarea prin caldura uscata;

sterilizarea prin filtrare;

sterilizarea cu gaz.

a)      Sterilizarea prin flambare

Are ca principiu deshidratarea urmata de carbonizarea microorganismelor. Se realizeaza cu ajutorul becurilor de gaz si lampilor cu alcool. Metoda cu alcool nu da rezultate decat dupa arderea alcoolului timp de 4 minute, altfel se realizeaza o temperatura prea scazuta. Acest procedeu se foloseste pentru sterilizarea obiectelor din metal (spatule, lingurite, ace pentru seringa) si sticla (gatul flacoanelor cand se transvazeaza solutii sterile).

b)      Sterilizarea cu aer cald

Principiul consta in deshidratarea si coagularea proteinelor formelor vegetative si sporulate ale microorganismelor. In urma deshidratarii rezistenta microorganismelor creste, ceea ce explica necesitatea unor temperaturi mai ridicate si un timp mai indelungat pentru sterilizare.

Se realizeaza in etuve cu aer cald, incalzite electric, prevazute cu termoregulator si dispozitive de circulatie a aerului.

Timpul de sterilizare necesar acestui procedeu este dependent de materialul din care este fabricata etuva, marimea ei, natura materialului supus sterilizarii, volumul flacoanelor, grosimea stratului pulberii medicamentoase si incarcatura etuvei.

c)      Sterilizarea cu vapori de apa sub presiune

Metoda se foloseste ori de cate ori este posibil pentru preparatele apoase, pansamentele chirurgicale si produsele analoage ale acestora.

Se efectueaza in autoclave incalzite electric sau cu gaz, in care aerul a fost inlocuit cu vapori de apa sub presiune. Sterilizarea se efectueaza, de obicei, la 121°C cel putin 15 minute sau la 115°C cel putin 30 minute. Se pot folosi si alte conditii de temperatura si de timp a caror eficacitate este dovedita.

Principiul acestui procedeu consta in coagularea proteinelor celulelor germenilor datorita fortei de penetratie a umiditatii si temperaturii ca urmare a presiunii la care sunt supusi vaporii de apa. Prin acest procedeu se sterilizeaza majoritatea solutiilor injectabile apoase conditionate in flacoane sau fiole. De asemenea, se pot steriliza prin aceasta metoda dopurile de cauciuc, ustensilele de sticla, filtrele de material poros. Metoda prezinta si o serie de dezavantaje. Astfel, solutiile apoase ale unor medicamente nu suporta incalzirea peste 100°C. In timpul sterilizarii, sticla fiolelor sau flacoanelor poate ceda alcalinitate. Solutiile injectabile uleioase nu pot fi sterilizate cu ajutorul caldurii umede. La fel, nu se pot steriliza prin autoclavare pulberile inchise in fiole.

d) Sterilizarea prin filtrare

Metoda se foloseste in cazul solutiilor termolabile. In vederea indepartarii microorganismelor, filtrarea se efectueaza prin filtre bacteriologice sterile sau prin membrane filtrante sterile, respectand precautiile impuse de acest mod de lucru. Toate operatiile se efectueaza in conditii aseptice, cu ustensile, recipiente si solventi in prealabil sterilizati.

Solutiile sunt trecute prin filtre sterile confectionate din derivati de celuloza, materiale plastice sau din produse sintetizate sau din combinatii corespunzatoare ale acestora sau prin membrane filtrante sterile confectionate din polimeri sau esteri celulozici. Diametrul porilor membranelor filtrante trebuie sa fie de cel mult 0.22 mm.

Produsul filtrat se introduce, in conditii aseptice, in recipientele in prealabil sterilizate, care apoi se inchid etans.

Solutiilor injectabile filtrate bacterial trebuie sa li se adauge conservanti.

Principiul metodei se bazeaza pe indepartarea mecanica a germenilor datorita diametrului foarte scazut al porilor si fizica, prin absorbtie, adeziune moleculara si diferenta de sarcina electrica.

Aceasta metoda se poate folosi numai in cazul solutiilor injectabile apoase, nu si pentru cele uleioase, deoarece acestea maresc permeabilitatea filtrelor bacteriale.

Filtrele din sticla sinterizata sunt constituite din palnii de sticla de forme diferite, prevazute cu o placa poroasa. Aceste filtre prezinta urmatoarele avantaje:

substantele active nu sunt absorbite;

nu retin din solutie prin imbibare;

nu influenteaza pH-ul solutiei;

nu lasa scame.

e) Sterilizarea cu gaz

Metoda se foloseste pentru produsele care nu rezista la temperaturile ridicate necesare sterilizarii cu vapori de apa sub presiune sau sterilizarii prin caldura uscata si care sunt compatibile cu gazul sterilizant. Gazul sterilizant folosit de obicei este oxidul de etilen diluat cu un gaz inert (dioxid de carbon). Se mai pot folosi ozonul si b-propiolactona.

Mecanismul de actiune se bazeaza pe fixarea hidrogenului labil din gruparile -COOH, -NH₂, -SH, HO^- ale proteinelor microorganismelor pe oxigenul oxidului de etilen, cand rezulta hidroxietilenul care blocheaza gruparile reactive ale proteinelor din costitutia microorganismelor, cauzandu-le moartea.

Timpul de expunere este fixat in functie de material si de concentratia gazului. Astfel, la o concentratie de 850-900 mg/l sterilizarea are loc o perioada de 3 ore, pentru o concentratie de 450 mg/l sunt necesare 5 ore, iar pentru o concentratie de 200 mg/l sunt necesare 16 ore, de fiecare data pastrandu-se temperatura de 45°C.

Sterilizarea cu oxid de etilena se aplica unor perfuzii conditionate in pungi sau flacoane din material plastic.