STUDIUL CARACTERELOR EREDITARE

A. PARTICULARITATILE CARACTERELOR EREDITARE

Caraterele normale sau anormale (bolile) ereditare se deosebesc de cele nereditare, datorita unor particularitati distincte. De fapt aceste particularitati luate fiecare in parte, nu au o valoare absoluta deoarece unele dintre ele se pot intalni si la caracterele si bolile neereditare dar, atunci cand ele se asociaza cat mai multe deodata la un caracter sau o boala, aceasta semnifica de obicei natura ereditara.

1. Distributia familiala

Reprezinta frecventa crescuta a anomaliei/ caracterului la membrii inruditi ai aceleiasi familii, comparativ cu frecventa din populatia generala (testul concentrarii familiale). Majoritatea bolilor ereditare prezinta o neta distributie familiala, desi exista si boli ereditare cu aparitie sporadica (ex: anomaliile cromosomice care apar sporadic deoarece deobicei ele nu se reproduc). Exista si boli neereditare care pot prezenta distributie familiala atunci cand membrii familiei sufera influenta unor conditii similare de mediu (ex: gusa endemica, tuberculoza, intoxicatiile, infectii etc.).

2. Transmiterea genealogica

Reprezinta mostenirea unui caracter de la parinti si transmiterea lui la descendenti. Este un lucru indeobste cunoscut ca bolile si caracterele ereditare se transmit din generatie in generatie, dar exista si unele care nu se transmit fie datorilta decesului precoce a persoanelor afectate, fie pentru ca determina sterilitate (ex: sindromul Morris - testicul feminizant). Exista si boli neereditare care se pot transmite de la o generatie la alta (ex: transmiterea mama - fat a sifilisului, SIDA etc.).

Analiza transmiterii genealogice este un lucru esential in stabilirea naturii ereditare a unui caracter sau a unei boli deoarece transmiterea ereditara se face dupa niste reguli stricte, matematice (ex: legile lui Mendel), in timp ce transmiterea neereditara are un caracter aleator, in functie de conditiile momentane de mediu.

3. Manifestarea congenitala

Reprezinta prezenta caracterului sau bolii inca de la nastere. Majoritatea caracterelor si bolilor ereditare sunt prezente la nastere, dar exista si exceptii, cand ele se manifesta mai tarziu la o anumita varsta, mai precoce sau mai tardiv (ex: hipodontia, miopatia, coreea HUNTINGTON etc.). Exista si afectiuni neereditare cu manifestare congenitala (ex: fetopatia rubeolica, boala constrictiilor amniotice).

4. Aparitia spontana

Reprezinta aparitia bolii fara a putea fi incriminata o cauza de mediu bine precizata. Fiecare tip de boala ereditara apare prima data spontan datorita unei mutatii noi; cazurile spontane apar permanent in populatie, mai rar sau mai frecvent, fiecare boalaa ereditara are o anumita 'rata de mutatie'. In cazurile familiale boala s-a transmis din generatie in generatie pornind de la un prim caz aparut spontan cu mai multe generatii in urma.

Exista insa si unele anomalii ereditare care se manifesta numai prin interventia unor factori de mediu (ex: in deficienta de GCPD manifestarile clinice - hemoliza - sunt declansate de ingestia unor substante oxidante, unele medicamente sau unele alimente - bob).

5. Identitatea caracterului la gemenii monozigoti

Caracterele monogenice, pur (100%) ereditare sunt totdeauna identice la gemenii monozigoti (100 % concordanta). Cand concordanta este regula, iar discordanta exceptia, se vorbeste despre caractere determinate partial ereditar. In cazul caracterelor ecologice, concordanta este egala cu discordanta la gemenii monozigoti.

6. Frecventa diferita in populatii diferite

Anumite caractere ereditare prezinta frecvente diferite in populatii genetic diferite. Aceasta se explica prin concentrarea anumitor gene intr-o anumita regiune. Exemplu:

- deficienta in G6PD sau unele hemoglobinopatii (sicklemie) sunt mai frecvente in zonele cu malarie, deoarece heterozigotii pentru aceste afectiuni sunt rezistenti la agentul malariei;

- in izolatele umane (geografice, etnice sau religioase), prin casatorii consanguine se creaza un fond crescut de gene mutante.

Numai asocierea criteriilor prezentate permite stabilirea naturii ereditare a unui caracter. Criteriile luate separat, nu au valoare practica.

7. Prezenta anomaliilor cromosomice

Toate afectiunile care se insotesc de anomalii cromosomice de numar sau de structura (vizibile cu ajutorul cariotipului) sunt bineinteles anomalii genetice (ereditare) dar nu toate bolile ereditare se insotesc de anomalii cromosomice. Astfel, bolile ereditare produse prin mutatii genice sau poligenice se insotesc de un cariotip normal deoarece nu se poate vizualiza modificarea unei singure sau chiar a mai multor gene. Cariotipul normal nu exclude deci existenta unui caracter ereditar anormal la subiectul cercetat.

8. Asocierea cu markeri genetici

Se refera la asocierea unui caracter fenotipic ereditar, normal sau anormal, cu o anumita secventa ADN, reprezentand o gena normala, un microsatelit sau un situs de restrictie; asocierea este de obicei caracteristica pentru o familie.

Asocierea se poate explica astfel:

- genele se transmit inlantuit (ex. asocierea Rh - eliptocitoza);

- o gena favorizeaza aparitia unei anumite tulburari (ex. asocierea HLA-B27 - spondilita anchilozanta).

B. ANCHETA (ANAMNEZA) FAMILIALA

Ancheta familiala reprezinta o metoda de investigatie genetica pentru punerea in evidenta a: 1) transmiterii genealogice si 2) distributiei familiale a unui caracter normal/ anormal, precum si a altor particularitati.

In fisele obisnuite ancheta familiala se consemneaza la rubrica antecedente heredo-colaterale; in serviciile de genetica medicala se foloseste FISA DE CONSULT GENETIC.

Se examineaza membrii familiei pe cel putin 2-3 generatii.

Aceasta metoda este utila pentru:

- diferentierea unei anomalii congenitale neereditare de o boala ereditara propriu-zisa;

- stabilirea tipului de transmitere a afectiunii ereditare: monogenic (autosomal / gonosomal, dominant / recesiv) sau multifactorial;

- calcularea riscului de recurenta a afectiunii analizate la alti membri ai familiei si acordarea sfatului genetic.

In fisele de consult genetic anamneza familiala se desfasoara in trei etape:

1. Anamneza medico-biologica a familiei.

2. intocmirea arborelui genealogic al familiei.

3. Stabilirea tipului de transmitere a anomaliei.

1. Anamneza medico-biologica familiala

Consta in obtinerea de date generale privind structura familiei, urmata de inregistrarea acestora in fise individuale sau de cuplu.

a. Investigarea cazului primar

Cazul primar (princeps, propositus), probandul, reprezinta purtatorul unui caracter normal/ anormal pentru care urmeaza sa stabilim natura ereditara.

Descoperirea cazului primar se face prin:

- prezentarea spontana la medicul genetician;

- intamplator, cu ocazia unui examen medical de rutina / ancheta epidemiologica.

Aspecte de urmarit in cursul anamnezei:

* daca probandul este copil:

- evolutia sarcinii: metroragii, disgravidii, boli acute sau cronice ale mamei si medicamente administrate in timpul sarcinii, expuneri la agenti teratogeni/mutageni (radiatii);

- varsta parintilor;

- prezenta consanguinitatii;

- nasterea la termen/ prematura, durata travaliului, nastere naturala/ prin manevre obstetricale, prezentatia, reanimarea dupa nastere;

- date despre nou-nascut: culoarea tegumentelor, circulara de cordon, greutatea si talia la nastere, scor Apgar;

- evolutia postnatala - alimentatia, eventuale afectiuni, dezvoltare fizica si psihomotorie.

* daca probandul este adult:

- se va insista pe evolutia pubertatii, functia reproductiva (normala sau perturbata: sterilitate, avorturi spontane, n.n. morti sau n.n. vii malformati)

- locul de munca, expunere la noxe.

Se realizeaza examenul clinic, paraclinic si teste genetice: cariotip, cromatina sexuala, studiul inlantuirii cu markeri genetici.

b. Investigarea membrilor familiei

Cazurile secundare reprezinta cazuri similare cazului primar descoperite in cursul AF. Se analizeaza:

- filiatia directa (descendenti/ ascendenti)

- colateralii probantului (frati, nepoti, unchi, matusi etc.)

Se vor preciza atat anomaliile in forma completa, cat si manifestarile fruste, minore, incomplete.

2. Intocmirea arborelului genealogic

Arborele genealogic este reprezentarea grafica (cu ajutorul unor semne conventionale) a rezultatelor AF; serveste la stabilirea exacta a tipului de transmitere in cazul in care acesta este ereditar. Elemente necesare:

a. Semnele conventionale (vezi plansa)

b. Cunoasterea modului de intocmire al arborelui genealogic.

C. TESTUL GEMENILOR

Gemenii monozigoti (GMZ) sunt gemeni proveniti din acelasi zigot, ca urmare a divizarii masei de celule rezultate in urma mitozelor in mai multe mase celulare care evolueaza independent; sunt genetic identici.

Gemenii dizigoti (GDZ) sunt gemeni proveniti din fecundarea a doua ovule diferite de catre doi spermatozoizi; difera genetic ca oricare membru al unei fratrii fata de ceilalti.

Diferentierea intre GMZ si GDZ se face prin metoda compararii anexelor embrionare (vezi plansa) si prin metoda polisimptomatica (compararea caracterelor ereditare). Metoda polisimptomatica se bazeaza pe calculul probabilitatilor si urmareste calcularea gradului de probabilitate de a fi monozigoti a unei perechi de gemeni dupa compararea diferitelor caractere ereditare sau partial ereditare luate in studiu.

Gradul de probabilitate ca un cuplu de gemeni sa fie MZ se calculeaza dupa formula:

unde: pMZ si pDZ reprezinta produsul probabilitatilor ca o pereche de gemeni sa fie MZ sau DZ pentru fiecare caracter luat in parte. Cu cat numarul de semne folosite in identificarea tipului de gemeni este mai mare, cu atat probabilitatea identificarii lor este mai precisa si se apropie de 100 %.

Calcularea probabilitatii de a fi gemeni monozigoti

(dupa N. Zaharia, 1973)

Testul gemenilor este o metoda de studiu prin care se stabileste cota de participare a ereditatii la formarea unui caracter normal/ anormal, in functie de similitudinea (concordanta) caracterului la GMZ si GDZ.

De-a lungul timpului numeroase studii pe loturi mari de gemeni monozigoti si dizigoti au stabilit valoarea concordantei in diferite caractere si boli ereditare; aceste valori se gasesc in tabele si servesc la calcularea coeficientului ereditar (CE). Iata valorile concordantei procentuale in cateva afectiuni:

Stabilirea coeficientului ereditar in urmatoarele afectiuni

(dupa N. Zaharia, 1973)

Se calculeaza indicele (coeficientul) ereditar:

Cu cat raportul este mai apropiat valoric de 1, participarea factorilor genetici in determinismul caracterului este mai mare. Coeficientul are valoarea 1 pentru caracterele pur ereditare (concordanta la gemenii monozigoti este de 100%).

D. APLICATII PRACTICE

- Realizarea arborelui genealogic pornind de la datele unei anamneze familiale, folosind semnele conventionale.

- Calcularea coeficientului ereditar pentru diverse afectiuni.

- Analizarea foii de consult genetic.

E. VERIFICAREA CUNOSTINTELOR

1. Definiti:

- GMZ - PROBAND - ANCHETA FAMILIALA

- GDZ - CAZ SECUNDAR - ARBORE GENEALOGIC

- 'CE' - MANIFESTARE CONGENITALA